CH639558A5 - Haemostatic preparation - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist daher das im Patentanspruch 1 definierte hämostatische Präparat.
Die Bezeichnung Phytonadion wird von der US Phar-macopoeia angegeben und ist ein anderer Name für Vitamin Kj, das im folgenden als Kx bezeichnet wird. Adrenochrom-monosemicarbazon wird durch die folgende Formel wiedergegeben
^nhnconh2
CH.
und wird im folgenden als ACS bezeichnet. Aserorbinsäure ist Vitamin C, oder ein Salz derselben und wird im folgenden als AA bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Präparat hat eine bedeutend hö-s here hämostatische Wirkung in einem erweiterten Bereich der menschlichen und tierischen Syndrome, die beim Bluten auftreten, im Vergleich zu der Wirksamkeit bei der Anwendung jeder der einzelnen aktiven Komponenten.
Unter der Bezeichnung «ein Salz derselben» wird im folio genden jedes pharmazeutisch annehmbare (nichttoxische) Salz von AA verstanden, Salze, die den Fachleuten bekannt sind und die beispielsweise Alkalimetallsalze, z.B. Natrium-Salze, umfassen.
Die Komponente Kj des Präparates ist als Blutkoagu-15 lans bekannt und spielt eine wichtige Rolle bei der Synthetisierung vom Faktor V, Faktor IX, Faktor X und Prothrombin in den menschlichen Leberzellen und ist unentbehrlich für die Koagulation von Blut. Die durchschnittliche tägliche Dosis für Erwachsene liegt bei etwa 10 bis 50 mg. 20 ACS, eine andere aktive Komponente des Präparates, ist bekannt wegen seiner Wirksamkeit bei Vasokonstriktionen zur Verbesserung der Widerstandsfähigkeit der Kapillaren und zur Verhinderung der Erhöhung der kapillaren Permeabilität. Es soll seine hämostatische Funktion ausüben 25 ohne irgendeinen Einfluss auf die Gerinnungszeit oder die Kontraktionskraft des Kurors der Blutplättchen auszuüben. Die tägliche Dosis für Erwachsene beträgt etwa 6 bis 15 mg.
Von AA, der weiteren aktiven Komponente des Präparates ist bekannt, dass sie die Wände der Blutgefässe verstärkt, 30 die Produktion der Blutplättchen begünstigt und die Funktion des Thrombins aktiviert und sie soll eine Rolle spielen bei der Vermeidung von Blutungen oder der Hemmung von Hämoragien. Die durchschnittliche tägliche orale Dosis für Erwachsene beträgt etwa 50 bis 500 mg.
35 Es sind jedoch keine pharmakologischen Untersuchungen bekannt hinsichtlich der kombinierten Verabreichung von zwei oder drei Komponenten aus der Gruppe Kj, ACS und AA.
Wie nun gefunden wurde, besitzt das Präparat der vor-40 liegenden Erfindung, wenn es oral oder parenteral verabreicht wird, eine unerwartete synergistische Wirksamkeit bei der Behandlung von Krankheiten, die bei Blutungen auftreten, wobei sie einen deutlichen Unterschied in der Wirksamkeit gegenüber jeder der Einzelkomponenten haben. 45 Das Präparat gemäss der Erfindung enthält als aktive Bestandteile zwei oder drei Komponenten aus der Gruppe Kl5 ACS und AA und/oder ein Salz derselben, und kann etwa ein Gewichtsteil Kl5 von 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile ACS und eine Gesamtmenge von 17 bis 23 Gewichtsteilen AA so und/oder ein Salz desselben, berechnet auf die Basis AA enthalten. Das Präparat kann Ki und ACS, Ki und AA oder ein Salz desselben, ACS und AA oder ein Salz derselben enthalten. Wenn nur zwei der aktiven Bestandteile anwesend sind, kann die Menge der Komponenten aus den eben für 55 alle drei Aktivkomponenten angegebenen Mengen berechnet werden, d.h. das Präparat kann einen Gewichtsteil Kt und von 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile ACS enthalten.
Das Präparat gemäss der Erfindung kann in Einheitsdosierung, die 5 mgKi5 8,5bis 11,5mg, vorzugsweise 10mg 6o ACSund85bis 115 mg, vorzugsweise 100 mg, A A oder eine äquivalente Menge (berechnet von AA) eines Salzes desselben verabreicht werden.
Das erfindungsgemässe Präparat kann für orale Verabreichung in Form von Pulvern, Tabletten, Pastillen, Lösun-65 genr Sirup und dergleichen, für rektale Verabreichung als Suppositorien und für parenterale Verabreichung, wie Injektionen, mit beliebigen üblichen und pharmazeutisch annehmbaren (nichttoxischen) Trägern formuliert werden. So
kann bei der Formulierung von festen Zubereitungen die Aktivsubstanz gemäss der Erfindung kombiniert werden, vorwiegend mit festen und/oder Tablettierungshilfsmitteln, wie Lactose, Stärke, Kalziumcarbonat, Magnesiumstearat und dergleichen. In ähnlicher Weise können Lösungen und Injektionen formuliert werden mit einer beliebigen Kombination von Mitteln zur Herstellung von Lösungen.
Die oben angegebenen Mengen sind so zu verstehen, dass für jede Komponente der zulässige abweichende Bereich, der üblicherweise von medizinischen Gesichtspunkten aus erkennbar ist, berücksichtig wurde.
Im folgenden werden die Ergebnisse der pharmakologischen Tests, die mit erfindungsgemässen Präparaten im Vergleich mit Kontrollen durchgeführt wurden, angegeben.
I. Experimentelles Verfahren Ki wurde verwendet in einer löslichen Form mit einem nichttoxischen oberflächenaktiven Mittel wie HCO-60 (Warenzeichen), ACS wurde verwendet in Suspension mit 2 Gew.-% Gummi arabicum und AA wurde verwendet in einer wässrigen Form. Sie wurden kurz vor der Verabreichung an die Tiere vermischt.
Die Testtiere waren Mäuse der ICR-Linie und Ratten der SD-Linie, denen eine Woche lang vor Beginn der Versuche Wasser und feste Nahrung nach Belieben gegeben wurde bei einer Temperatur von 22 bis —2 °C und 65 Prozent Feuchtigkeit. Tiere, die systemisch gesund erschienen, wurden für die Experimente ausgewählt.
II. Kurze Beschreibung der Zeichnungen Fig. 1 ist ein Diagramm, das die Einwirkung des erfindungsgemässen Präparats auf die Blutungszeit bei der mit CC14 behandelten Maus zeigt.
Fig. 2 ist ein Diagramm, das die Wirkung der erfindungsgemässen Präparate auf die Blutungszeit bei der Dicumarol behandelten Maus zeigt.
Fig. 3 ist ein Diagramm, das die Wirkung der erfindungsgemässen Präparate bei der pulmonaren Blutung der Maus unter negativem Druck angibt.
III. Experimentelle Ergebnisse 1. Blutungszeit aus der Schwanzvene von CCl4-injizierten Mäusen
Jeder Gruppe, bestehend aus Mäusen der 10 ICR-Linie (Gewicht 20 + 2 g) wurde getrennt oral verabreicht: a) Kj in einer Menge von 5 mg/kg des Gewichtes (im folgenden bezeichnet als Gruppe K^, b) ACS in einer Menge von 10 mg/ kg Körpergewicht (im folgenden bezeichnet als Gruppe ACS), c) A A in einer Menge von 100 mg/kg Körpergewicht (im folgenden bezeichnet als Gruppe AA), d) eine Kombination von 5 mg Kj und 10 mg ACS (bezeichnet als Gruppe Kj + ACS), e) eine Kombination von 5 mg Kj und 100 mg
3 639 558
A A (im folgenden bezeichnet als Gruppe Ki + AA), f) eine Kombination von 10 mg ACS und 100 mg A A (im folgenden bezeichnet als Gruppe ACS +AA), oder g) eine Kombination von 5 mg Kl5 10 mg ACS und 100 mg AA (im fol-5 genden bezeichnet als Gruppe Kt +ACS+AA).
Jede Testmaus wurde zwei Stunden nach der Verabreichung des Testmedikamentes subkutan injiziert mit CC14 in einer Menge von 0,05 ml pro kg Körpergewicht. Die behandelten Mäuse wurden in Boxen fixiert und 48 Stunden nach 10 der CCl4-Injektion, wurde die rechtsseitige Vene in einem Punkt 3 cm in der Länge von dem Ende des Schwanzes unter nichtanestetischen Bedingungen in einer gewissen Tiefe mit Hilfe einer 'A mm Injektionsnadel aufgeschnitten. Die Blutungszeit wurde bestimmt durch aufeinanderfolgendes Auf-15 bringen von Filterpapierstückchen auf die Wunde in Intervallen von 5 Sekunden bis kein Blutfleck mehr auf dem Filterpapier auftrat.
Die Ergebnisse dieses Blutungstestes sind in graphischer Form in Fig. 1 wiedergegeben, worin A eine Kontrollgruppe 20 angibt, an die weder CC14 noch ein Medikament verabreicht wurde, B eine Gruppe, der subkutan nur CC14 in einer Menge von 0,05 ml pro kg Körpergewicht injiziert war, und C, D, E, F, G, H und I sind die Gruppen Kl5 ACS, AA, Kx+ACS, Ki + AA, ACS+AA, und die Gruppe 25 Kj + ACS+AA. P gibt die Differenz an und ** geben an, wenn P weniger als 0,01 ist. Aus Fig. 1 ist ersichtlich, dass die Gruppen K1; ACS und A A eine reduzierte Blutungszeit aufweisen im Vergleich mit Gruppe B, jedoch wurde keine bedeutende Differenz gefunden.
30 Anderseits zeigen die Gruppen Kj + ACS, Ki+AA, ACS H-A A und Kj +ACS+AA eine bedeutende Reduktion der Blutungszeit (P < 0,01) im Vergleich zur Gruppe B und ferner zeigt die Gruppe Kx + ACS+AA eine bedeutende Reduktion der Blutungszeit (P < 0,05) im Vergleich zu den ein-35 zelnen Medikationsgruppen.
2. Wirkung gegenüber Kallikrein
Männliche Ratten der SD-Linie im Gewicht von 200 ± 10 g wurden in die in Tabelle 1 angegebenen Gruppen 40 eingeteilt und jeder Ratte mit Ausnahme denen der Kontrollgruppe wurde in derselben Weise wie in dem vorstehenden Versuch 1) mit dem Testmedikament behandelt. Zwei Stunden nach der Verabreichung des Medikamentes wurde jede Gruppe intravenös mit 0,5% «Evan's blaue Lösung» in 45 einer Menge von 5 ml/kg Körpergewicht injiziert und unmittelbar darauf wurde den Ratten intrakutan in den Abdomen 0,1 ml Kallikreinlösung (Konzentration: 1 Einheit/ml) injiziert. Zwei Stunden nach der Kallikrein-Injektion wurden die Ratten getötet (Aderlass) und die blau gefärbte Haut so wurde abgezogen, auf einer Glasplatte ausgebreitet und der Bereich der blau gefärbten Haut bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben
Tabelle 1
Gruppe
Dosis
(mg/kg, per os)
Anzahl der Blau gefärbter Bereich Änderung der Kapillar-
Ratten mm'
Permeabilität
Control
HCQ-60, 3 mg/kg
6
146,0+27,9
-
Kj
5
6
119,0+26,1
18,3
ACS
10
6
107,5 + 14,9*
26,4
AA
100
6
117,0+19,1
19,7
Kj+ACS
5+10
6
103,0 + 9,9
29,5
KX+AA
5+100
6
61,5+13,4**
57,9
ACS+AA
10+100
6
82,0 + 25,4**
43,8
K!+ACS+AA
5 + 10+100
6
40,6+ 9,5**
72,2
*: P<0,05, **: P<0,01
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4
3. Blutungszeit bei dicumarolbehandelten Mäusen Männliche Mäuse der ICR-Linie wurden in Gruppen eingeteilt und die Testmedikamente in derselben Weise wie in Versuch 1) verabreicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung wurde den Ratten in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht Dicumarol oral verabreicht und 24 Stunden danach die Blutungszeit in derselben Weise wie in Versuch 1) bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Fig. 2 der Zeichnungen wiedergegeben, worin A-P dieselben Bedeutungen haben wie in Fig. 1 angegeben, mit der Ausnahme, dass B diejenige Gruppe bedeutet, der in einer Menge von 50 mg/kg Körpergewicht Dicumarol verabreicht wurde und das * bedeutet, dass P < 0,05 ist. Aus Fig. 2 geht hervor, dass jede Gruppe, die mit einem einzigen Testmedikament behandelt wurde, eine geringere Blutungszeit aufweist als die B Gruppe, mit einer signifikanten Differenz. Ferner zeigen die kombinierten Ver abreichungsgruppen im wesentlichen die Gruppe Ki + ACS+ AA (P < 0,01) eine noch weiter reduzierte Blutungszeit im Vergleich zu denen mit einer einzigen Verabreichung.
4. Wirkung gegenüber pulmonares Bluten bei Mäusen unter negativem Druck
Männliche Mäuse der ICR-Linie im Gewicht von 20 bis —2g wurden in Gruppen von 10 Mäusen eingeteilt und mit den Testmedikamenten, wie in Versuch 1) beschrieben, behandelt. Zwei Stunden nach der Verabreichung gemäss dem Verfahren von G. J. Majuski et al. wurden die Mäuse in Weithalsflaschen eingebracht und der atmosphärische Druck schnell auf86-93 mbar reduziert. Nach einer Minute wurde die Maus aus dem Gefäss entnommen, das Cerebrum seziert und die Lungen herausgenommen. Dann wurde der Blutungsgrad der Lunge bestimmt im Vergleich zu einem Standard, wobei eine extrahierte Lunge, die in 99%igem Alkohol schwimmt, den Wert Null, eine solche, die in 70%igem Alkohol schwimmt, den Wert 1, in 50%igem Alkohol den Wert 2, in 30%igem Alkohol den Wert 3, in Wasser den Wert 4 und eine solche, die in Wasser untersinkt, den Wert 5 erhält. Aus der Gesamtzahl der Werte für die einzelnen Mäuse jeder Gruppe wurde der Mittelwert für die einzelne Gruppe berechnet.
Die Ergebnisse des Tests sind in Fig. 3 angegeben, worin die Symbole dieselben sind wie in den Fig. 1 und 2. Aus Fig. 3 geht hervor, dass die Kontrollgruppe einen Mittelwert von 4,4 + 0,3 aufweist. Es wurde beobachtet, dass die Blutung sich über die gesamte Lungenfläche ausdehnte. Anderseits zeigte jede der Medikations-Gruppen (C, D und E) eine gehemmte Blutung in untereinander ähnlichem Ausmass und die kombinierten Medikations-Gruppen (F, G, H und I) insbesondere Gruppe Kj + ACS+AA (P 0,01) zeigten eine Hemmung der Blutung mit bedeutender Differenz.
Akute Toxizität
Die LD50 (mg/kg Körpergewicht), erhalten durch Verabreichung des Medikamentes per os an die Mäuse und Ratten ist in den Tabellen 2 und 3 angegeben.
Tabelle 2 LDS0 Maus
Medikament Männlich Weiblich
K, >83,333 >83,333
ACS >35,832 >35,832
AA 9,030 7,990
Kj +ACS >31,104 >31,104
Ki+AA 8,200 7,480
ACS+AA 9,600 > 8,500
Kj+ACS+AA 9,300 9,350
Tabelle 3
LD5j0 Ratte
Medikament
Männlich
Weibliche
Ki
>33,487
>33,487
ACS
>17,280
>17,280
AA
> 5,787
> 5,787
K!+ACS
>18,000
>18,000
Kj+AA
> 6,076
8,000
ACS+AA
> 7,638
> 7,638
Ki +ACS+AA
> 7,985
> 6,654
i5 Aus den vorstehend angegebenen experimentellen Ergebnissen geht hervor, dass das erfindungsgemässe Präparat unerwarteterweise einen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit aufweist im Vergleich zu den einzelnen drei aktiven Komponenten, und zwar bei der Verhinderung und Behand-20 lung von menschlichen und tierischen Syndromen, die bei Blutungen auftreten, z.B. beider inneren Behandlung, Blutung der Lunge, des gastroenterischen Traktes oder der Niere, Blutungen verursacht durch Hypertension und Purpura, bei chirurgischen Behandlungen, Bluten während einer Ope-25 ration, gynäkologischen Behandlungen, Blutungen des Uterus und Menorrhagia, bei der otorhinolaryngologischen Behandlung, Nasenbluten und Bluten aus dem Rachen, bei opthalmologischen Behandlungen, Bluten aus der Retina und dem Glaskörper, Bluten verursacht durch Purpura und 30 Bluten aus dem urinalen Trakt
Die wirksame Dosis der Präparate gemäss der Erfindung variiert selbstverständlich in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankung, sexualen Unterschieden und Alter des Patienten. Bei der Verwendung von Tabletten, die 35 5 mg Kl310 mg ACS und 100 mg AA als Dosierungseinheit enthalten, ist es bevorzugt, ein bis drei Tabletten ein- bis dreimal täglich an Erwachsene bei Nierenblutungen zu verabreichen, ein bis zwei Tabletten ein- bis dreimal täglich an Erwachsene, die unter Purpura leiden und ein bis vier Tab-40 letten zwei- bis dreimal täglich an Erwachsene, die unter Blutungen des Glaskörpers leiden.
Die Erfindung wird im einzelnen durch die folgenden Beispiele beschrieben.
45 Beispiel 1: Pulverformulierung
Ki 10 kg
ACS 17 kg
AA 200 kg
Lactose 100 kg so Stärke 170 kg
Diese Komponenten werden innig gemischt und die Mischung wird durch ein geeignetes Sieb gegeben.
Beispiel 2: Tablettenformulierung
55
Ki
15 kg
ACS
30 kg
AA
300 kg
Lactose
240 kg
Stärke
240 kg
60
Gummi arabicum Pulver
15kg
Talcum
15 kg
Gelatine
9 kg
Weisser Zucker
270 kg
Gefälltes
65
Kalziumcarbonat
45 kg
Diese Komponenten werden gemischt, granuliert und das Granulat wird zu Tabletten yerpresst, die dann in üblicher Weise mit Zucker überzogen werden.
Beispiel 3: Flüssige Formulierung
Kt 2 kg
ACS 3,6 kg
AA 42 kg
Polysolvat-80 (Warenzeichen) 4 kg
Einfacher Sirup 240 kg
Sterilisiertes Wasser ad. 800 ml
Beispiel 4; Pastillenformulierung
Kx 15 kg
ACS 35 kg
AA 280 kg
Weisser Zucker 1060 kg
Stärke 13 kg
Sterilisiertes Wasser 59 kg
Diese Komponenten werden gemischt und die Mischung wird durch ein Sieb gegeben, granuliert und zu Pastillen ver-presst.
639 558
Beispiel 5: Injektionsformulierung
Kj 5 kg
ACS 13 kg
AA 30 kg s HCO-60 (Warenzeichen) 25 kg
Natriumbenzoat 40 kg
Propylenglycol 30 kg
Phosphat-Pufferlösung ad. 1000 Liter
Die erhaltene Lösung wurde in eine für Injektion geeig-10 nete Form gebracht nach üblichen Verfahren.
Beispiel 6: Kapselformulierung
K, 10 kg
ACS 20 kg m AA 210 kg
Lactose 132 kg
Stärke 334 kg
Hydroxypropylen Cellulose 3,5 kg
Diese Komponenten wurden in Kapseln verpackt nach 20 üblichen Verfahren.
s
2 Blatt Zeichnungen
Claims (9)
- 639 5582PATENTANSPRÜCHE1. Hämostatisches Präparat, enthaltend (A) mindestens zwei der folgenden Komponenten in kombinierter Form: (1) einen Gewichtsteil Phytonadion, (2) von 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile Adrenochrom-monosemicarbazon und (3) von 17 bis 23 Gewichtsteile Ascorbinsäure oder eine entsprechende Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, und (B) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
- 2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (A) eine Kombination von einem Gewichtsteil Phytonadion, von 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile Adrenochrom-monosemicarbazon und 17 bis 23 Gewichtsteile Ascorbinsäure enthält.
- 3. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (A) einen Gewichtsteil Phytonadion und von 1,7 bis 2,3 Gewichtsteile Adrenochrom-monosemicarbazon enthält.
- 4. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (A) eine Kombination von 1,7 bis 2,3 Gewichtsteilen Adrenochrom-monosemicarbazon und von 17 bis 23 Gewichtsteilen Ascorbinsäure enthält.
- 5. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (A) eine Kombination von einem Gewichtsteil Phytonadion und von 17 bis 23 Gewichtsteilen Ascorbinsäure enthält.
- 6. Präparat nach Anspruch 1 in Form einer Einheitsdosierung, enthaltend etwa 5 mg Phytonadion, etwa 10 mg Adrenochrom-monosemicarbazon und etwa 100 mg Ascorbinsäure, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.
- 7. Präparat nach Anspruch 6, in Form von Pulver, Tabletten, Flüssigkeit oder Pastillen.
- 8. Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheitsdosierung in einer pharmazeutisch annehmbaren Kapsel verpackt ist, enthaltend das Präparat gemäss Anspruch 6.
- 9. Präparat nach Anspruch 6 in flüssiger Form für therapeutische Injektion.Phytonadion, Adrenochrom-monosemicarbazon und Ascorbinsäure sowie deren Salze sind bekannte Hämostati-ka. Es liegen jedoch keine Untersuchungen oder Beschreibungen über deren Anwendung in Kombination von zwei oder drei dieser Hämostatika für hämostatische Zwecke vor.Daher ist es von besonderem Interesse zwei oder drei dieser Hämostatika zu kombinieren, die in einem grösseren Bereich der menschlichen und tierischen Syndrome, die beim Bluten auftreten, wirksam sein können.
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