DE2808572C2

DE2808572C2 - Hämostatisches Mittel

Info

Publication number: DE2808572C2
Application number: DE2808572A
Authority: DE
Inventors: Yasuhito Moriyama Yamanishi
Original assignee: SHIRAIMATSU SHINYAKU CO Ltd SHIGA JP
Current assignee: SHIRAIMATSU SHINYAKU CO Ltd SHIGA JP
Priority date: 1977-03-04
Filing date: 1978-02-28
Publication date: 1982-11-11
Also published as: AU517518B2; NL7802359A; GB1563490A; DE2808572A1; JPS6029361B2; FR2382236A1; CH639558A5; JPS53109948A; AU3352978A; FR2382236B1

Description

im Verhältnis von 1 Gew.-Teil a: 1,7 bis 23 Gew.-Teile b : 17 bis 23 Gew.-Teile c enthält

Z Hämostatisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus (a) 5 mg Phytonadion, (b) 110 mg Adrenochrommonosemicarbazon und (c) 100 mg Ascorbinsäure zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger besteht

Phytonadion, Adrenochrommonosemicarbazon und Ascorbinsäure oder deren Salze sind bekannte Hämoitatika. Die einzelne Verabreichung eines dieser Hämostatika ergibt zwar eine fallweise ausreichende hämostatische Wirksamkeit, verfügt jedoch nicht über die an sich gewünschte Breitbandwirkung. Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung und Bereitstellung eines neuen hämostatischen Mittels, das bei von Blutungen begleiteten Syndromen bei Mensch und Tier in einem breite^ Spektrum wirksam ist Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das aus den Ansprüchen hervorgehende hämosta\ische .,iittel gelöst, das ein ausgewogenes Kombinathjnr.präparat aus den drei obengenannten bekannten einzeln· η Hämostatika darstellt.

Die im erfindungsgemäßen Mittel enthaltenen drei verschiedenen Wirkstoffe werden der Einfachheit halber im folgenden wie angegeben abgekürzt:

Ai = Phytonadion

ACS = Adrenochrommonosemicarbazon

AA = Ascorbinsäure

Der Wirkstoff K_t (Vitamin Ki) ist ein bekanntes Blutgerinnungsmittel und wird bei der sich in der Leber des Menschen abspielenden Synthese von Faktor V, Faktor IX, Faktor X und Prothrombin benötigt, die für die Blutgerinnung erforderlich sind. Die mittlere Tagesdosis hiervon beim erwachsenen Menschen li«-pt bei etwa 10 bis 50 mg.

Der Wirkstoff ACS ist ein bekannter Vasokonstriktor zur Erhöhung der Widerstandskraft von Kapillargefäßen sowie zur Hemmung der Erhöhung der Kapillarpermeabilität, und er soll seine hämostatische Wirkung ohfie irgendeine Beeinflussung der Gerinnungszeit oder Kontraktionskraft der Blutplättchen entfalten. Die mittlere Tagesdosis hiervon liegt beim erwachsenen Menschen bei etwa 6 bis 15 mg.

Der Wirkstoff AA verstärkt die Wände von Blutgefäßen, erhöht die Bildung von Blutplättchen und aktiviert die Funktion von Thrombin, und er soll bei der Verhinderung einer Blutung oder bei der Stillung einer Hämorrhägie eine Rolle spielen. Die mittlere orale Tagesdosis beim erwachsenen Menschen beträgt hiervon etwa 50 bis 500 mg. Dieser Wirkstoff kann statt der freien Säure auch in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Salzes eingesetzt werden, beispielsweise eines Alkalisalzes, wie des Natriumsalzes.

Die Wirkung des vorliegenden hämostatischen Mittels geht aus der Zeichnung hervor. Darin zeigt

F i g. 1 die Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels auf die Blutungszeit bei mit Tetrachlorkohlenstoff behandelten Mäusen,

F i g. 2 die Wirkung des erfindungsgemäßen Mittels auf die Blutungszeit bei mit Dicumarol behandelten Mäusen,

F i g. 3 die Wrkung des erfindungsgemäßen Mittels auf die Pulmonarhämorrhagie bei unter negativem Druck stehenden Mäusen.
Im Vergleich zur Wirkung bei einer alleinigen Verabreichung der angegebenen Wirkstoffe verfügt das erfindungsgemiiße kombinierte Mittel demnach bei Blutungssyndromen bei Mensch und Tier über eine wesentlich günstigere hämostatische Wirksamkeit Das erfindungsgemiäße Mittel ergibt somit bei oraler oder parenteraler Verabreichung bei der Behandlung von von Blutungen begleiteten Krankheiten überraschenderweise eine synergistische Wirkung, und diese Wirkung unterscheidet sich ganz wesentlich von der Wirkung, die jeder einzelne Wirkstoff für sich entfaltet Das erfindumgsgemäße Mittel kann in Einheitsdosierungsformen verabreicht werden, die 5 mg Ki, etwa 8,5 bis 11,5 mg, vorzugsweise 10 mg, ACS und etwa 85 bis 115 mg, vorzugsweise 100 mg, AA oder eine äquivalente Menge (berechnet auf Basis von AA) eines Salzes hiervon enthalten.

Das erfindumgsgemäße Mittel läßt sich für eine orale Verabreichung in Form von Pulvern, Tabletten, Dragees, Lösungen oder Sirupen formulieren, kann für eine rektale Verabfolgung in Form von Suppositorien formuliert werden und läßt sich für eine parenterale Verabfolgung beispielsweise in Form von Injektionen formulieren, wobei hierzu jeweils alle herkömmlichen und pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Träger verwendet werden können. Zur Formulierung fester Zubereitungen kann man die erfindungsgemäßen wirksamen Komponenten vorwiegend mit festen und/oder zur Tablettenherstellung üblichen Adjuvantien kombinieren, wie Lactose, Stärke, Calciumcarbonat oder Magnesiumstearat In ähnlicher Weise lassen sich auch Lösungen und Injektionen unter Verwendung irgendwelcher Solubilisierungsmittel formulieren.

Die unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels bei entsprechenden pharmakologischen Unter suchungen erhaltenen Ergebnisse werden im folgenden

so vergleichend mit entsprechenden Kontrollen näher beschrieben.

I. Untersuchungsverfahren

Der Wirkstoff Ki wird in einer solubilisierbaren Form zusammen mit einem nichttoxischen oberflächenaktiven Mittel verwendet. Der Wirkstoff ACS wird in Form einer zweiprozentigen Suspension von Gummiarabicum eingesetzt. Der Wirkstoff AA wird in wäßriger Form verwendet. Die einzelnen Wirkstoffe werden unmittelbar vor ihrer Verabreichung an Tiere miteinander vermischt.

Als Versuchstiere werden 1CR-Mäuse und SD-Ratten verwendet, Und diesen Tieren gibt man eine Woche lang vor Beginn der Untersuchungen Wasser und festes Futter ad libitum, wobei man sie bei einer Temperatur von 22 ±2° C und einer relativen Luftfeuchtigkeit Von 65% hält. Diejenigen Tiere, die sich bei einer entsprechenden Untersuchung als gesund erweisen,

werden für die einzelnen Untersuchungen ausgewählt.

II. Versuchsergebnisse

(1) Blutungszeit bei der Schwanzvene von mit
Tetrachlorkohleastoff gespritzten Mäusen

Man verabreicht einer Gruppe von 10 ICR-Mäusen mit einem Gewicht von jeweils 20 + 2 g getrennt oral (a) den Wirkstoff Ki in einer Menge von 5 mg pro kg Körpergewicht im folgenden als Gruppe Ki bezeichnet, (b)den Wirkstoff ACS in einer Menge von 10 mg pro kg Körpergewicht, im folgenden als Gruppe ACS bezeichnet, (Cj den Wirkstoff AA in einer Menge von 100 mg pro kg Körpergewicht, im folgenden als Gruppe AA bezeichnet, (d) eine Kombination aus 5 mg des Wirkstoffs Ki und 10 mg des Wirkstoffs ACS, im folgenden als Gruppe Ki-rACS bezeichnet, (e) eine Kombination aus 5 mg des Wirkstoffs Ki und 100 mg des Wirkstoffs AA, im folgenden als Gruppe Ki+ AA bezeichnet, (f) eine Kombination aus 10 mg des Wirkstoffs ACS und 100 mg des Wirkstoffs AA, im folgendin als Gruppe ACS+ AA bezeichnet, und (g) eine Kombination aus 5 mg des Wirkstoffs '<Ci, 10 mg des Wirkstoffs ACS und 100 mg des Wirkstoffs AA, im folgenden als Gruppe Ki + ACS + AA bezeichnet.

Jeder Maus spritzt man subkutan 2 Stunden nach Verabfolgung des jeweiligen Wirkstoffs 0,05 ml Tetrachlorkohlenstoff pro kg Körpergewicht Die auf diese Weise behandelten Mäuse legt man in entsprechenden Käfigen fest, wobei man 48 Stunden nach Injektion des Tetrachlorkohlenstoffs in die rechte Vene des Schwanzes an einer 3 cm vom Schwanzende entfernten Stelle in nicht anästesiertem Zustand mit einer 0,5 mm starken Injektionsnadel bis zu einer bestimmten Tiefe einsticht Zur Bestimmung der Blutungszeit legt man auf die so gebildete Wunde in Zeitabständen von 5 Sekunden der Reihe nach so lange Fiiterpapierstücke auf, bis auf dem Filterpapier kein Blutfleck mehr zu sehen ist

Die bei diesen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen rus F i g. 1 der Zeichnung hervor. Hierin

Tabelle I

bedeutet das Symbol A eine Tiergruppe (Kontrollgrappe), die weder mit Tetrachlorkohlenstoff noch mit Wirkstoff behandelt worden ist Das Symbol B steht für eine Tiergi uppe, der man subkutan lediglich Tetrachlos kohlenstoff in einer Menge von 0,05 ml pro kg Körpergewicht gespritzt hat Die Symbole C, D, E, F, G, H und / stellen die Wirkstoffgruppen Ki, ACS, AA, Ki+ACS, Ki+AA, ACS +AA und K,+ACS+ AA dar. Das Symbol P steht für den Differenzwert. Die beiden Sternchen (**) bedeuten, daß P weniger als 0,01 ausmacht Im einzelnen geht aus F i g. 1 hervor, daß die Wirkstoff gruppen Ki, ACS und AA im Vergleich mit der Wirkstoffgruppe B eine kürzere Blutungszeit ergeben. Es läßt sich jedoch kein wesentlicher Unterschied feststellen. Die Wirkstoffgruppen Ki+ ACS, Ki+AA, ACS +AA und Κι + ACS +AA führen im Vergleich zur Wirkstoffgruppe B zu einer wesentlichen Erniedrigung der Blutungszeit (P<0,01). Die Wirkstoffgruppe Ki+ACS+ AA gibt eine starke Erniedrigung der Blutungszeit (P<0.05) im Vergleich zur Blutungszeit einer jeden einzelnen Wirkstoffgruppe.

Männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 200±10g teilt man in die aus der folgenden Tabelle I hervorgehenden Gruppen ein, wobei man jeder Tiergruppe (mit Ausnahme der Kontrollgruppe) in der beim vorhergehenden Versuch (1) beschriebenen Weise getrennt den jeweiligen Wirkstoff verabreicht 2 Stunden nach der Wirkstoffverabreinhung injiziert man jeder Ratte der einzelnen Tiergruppen 5 ml 0,5prozentige Evans-S-blau-Lösung pro kg Körpergewicht und spritzt jeder Ratte dann unmittelbar darauf intracutan in das Abdomen 0,1 ml Kallikreinlösung (Konzentration 1 Einheit pro m!). 2 Stunden nach Injektion des Kallikreins veneseziert man die einzelnen Ratten und legt ihre blaugefärbte Haut dann auf eine entsprechende Glasplatte, worauf man die Fläche der Blaufärbung bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor.

Wirkstoff	Dosis	Anzahl	Blau gefärbte	Veränderung
	(mg/kg, per os)	d. Ratten	Fläche in mm²	der Kapillar permeabilität in%
Kontrolle	HCO-60, 3 mg/kg	6	146,0 ±27,9
K₁	5	6	119.0 ±26,1	18,3
ACS	10	6	107,5 ± 14,9*	26,4
AA	UDO ■	6	117,0 ±19.1	19,7
K₁+ACS	5+10	6	103,0 ± 9,9	29,5
K,+AA	5+100	6	61,5 ±13,4**	57.9
ACS+AA	10+100	6	82,0 ± 25,4**	43,8
K,ACS+AA	5 + 10+100	6	40,6 ± 9,5**	72,2
*: P < 0,05.
**: P <0,01.

(3) Blutungszeit bei mit Dicumaro!
behandeitert Mäusen

Man teilt weibliche ICR-Mäuse in entsprechende Gruppen ein und Verabreicht ihnen genauso wie beim vorhergehenden Versuch (1) beschrieben die jeweils zu untersuchenden Wirkstoffe. 2 Stunden nach der Wirkstoffverabfolgung verabreicht man jeder einzelnen Maus oral 50 mg Dicumarol pro kg Körpergewicht, und

24 Stunden nach Verabreichung des Dicumarols bestimmt man die Blutungszeiten der einzelnen Tiere wie dies beim Versuch (1) beschrieben ist

Die hierbei erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus F i g. 2 der Zeichnung hervor. Darin haben die Symbole A bis P die bereits bei der Beschreibung der Fig. 1 angegebenen Bedeutungen, wobei abweichend davon jedoch das Symbol ßeine Tiergruppe bedeutet, der man oral Dicumarol in einer Menge von 50 mg pro kg Körpergewicht gegeben hat, und das Sternchen (*) für P<0,05 steht Im einzelnen ergibt sich aus Fig.2, daß jede Tiergruppe, die man mit einem einzelnen Wirkstoff behandelt hat, eine kürzere Blutungszeit mit einem wesentlichen Unterschied aufweist als die Tiergruppe B. Ferner geht daraus hervor, daß jede Tiergruppe, der man eine Wirkstoffkombination gegeben hat, insbesondere die Wirkstoffgruppe Ki+ ACS+ AA (P<0.01) im Vergleich zu Tiergruppen, denen man jeweils einen einzigen Wirkstoff gegeben hat. über eine kürzere

LjiüiürigSZCit VCr,l*gi.

(4) Wirkung auf die Pulmonarhämorrhagie bei unter
negativen Druck stehenden Mäusen

ICR-Mäuse mit einem Gewicht von jeweils 20±2g werden in Gruppen aus jeweils 10 Tieren eingeteilt, worauf man jedem Tier in der beim Versuch (1) beschriebenen Weise den jeweiligen Wirkstoff verabreicht 2 Stunden nach der Wirkstoffverabreichung gibt man jede Maus nach dem Verfahren von G. J. Majuski et al in eine Weithalsflasche und erniedrigt den Druck rasch auf 65 bis 70 mm Hg. Nach 1 Minute entnimmt man die einzelnen Mäuse aus den einzelnen Flaschen, macht einen Cerebralschnitt und nimmt die Lunge heraus. Sodann bestimmt man den Blutungsgrad der Lunge auf folgender Basis. Einer in 99prozentigem Alkohol schwimmenden extrahierten Lunge wird der Wert 0 zugeordnet Einer in 70prozentigem Alkohol schwimmenden Lunge wird der Wert I zugeordnet. Einer in 50prozentigem Alkohol schwimmenden Lunge wird der Wert 2 zugeordnet Einer in 30prozentigem Alkohol schwimmenden Lunge vird der Wert 3 zugeordnet Einer in Wasser schwimmenden Lunge wird der Wert 4 zugeordnet Einer in Wasser sinkenden Lunge wird der Wert 5 zugeordnet Aus der Gesamtzahl der bei den Mäusen der einzelnen Gruppen erhaltenen Werte werden entsprechende Mittelwerte für jede Tiergruppe berechnet

Die Versuchsergebnisse gehen aus F i g. 3 der Zeichnung hervor. Die darin enthaltenen Symbole entsprechen den bereits bei den F i g. 1 und 2 beschriebenen Symbolen. Im einzelnen läßt sich aus Fig.3 entnehmen, daß die Kontrollgruppe einen Mittelwert von 4,4 ± OJ hat Die Blutung erstreckt sich hierbei über die gesamte Lungenoberfläche. Bei jeder einzelnen Wirkstoffgruppe (Symbole Q D und E) ergibt sich demgegenüber eine Hemmung der Blutung in jeweils ähnlichem Ausmaß, während jede kombinierte Wirkstoff gruppe (Symbole F, G, Hund I), insbesondere die Wirkstoffgruppe Ki+ACS+AA (P<0,01) einen ganz ausgeprägten Unterschied in der Hemmung der Blutung ergibt

Akute Toxizi tat

Zur Bestimmung des LDso-Werts (mg pro kg Körpergewicht) verabreicht man jeden Wirkstoff Mäusen und Ratten oral, wobei man zu den aus den folgenden Tabellen II und III hervorgehenden Werten gelangt

Tabelle H

LD₅₀ bei Mäusen

Wirkstoff

Tabelle III
LD₅₀ bei Ratten

Wirkstö.i

Männliche
Maus

κ,	> 83,333
ACS	> 35,832
AA	9,030
Κ,+ACS	>31,104
Κ,+ΑΑ	8,200
ACS+AA	9,600
Κ,+ACS+AA	9,300

Männliche
Ratten

K₁	> 33,487
ACS	> 17,280
35 AA	> 5,787
Κ,+ACS	> 18,000
Κ,+ΑΑ	> 6,076
ACS+AA	> 7,638
⁴⁰ Κ,+ACS+AA	> 7,985

Weibliche Maus

> 83,333

> 35,832

7,990

>31,104

7,480

> 8,500 9,350

Weibliche Ratten

> 33,487

> 17,280

> 5,787

> 18,000

8,000

> 7,638

> 6,654

(5) Vergleich der Blutungszeiten bei der
Mesenterarterie von Ratten

Man verabreicht männlichen SD-Ratten mit einem Gewicht von 200—250 g getrennt die jeweils zu untersuchenden Wirkstoffe, wie dies aus dem Versuch

(1) hervorgeht Zwei Stunden nach erfolgter Wirkstoffgabe anästhesiert man die Tiere durch abdominale Injektion von Pentobarbital in einer Menge von 40 mg/kg Körpergewicht des jeweiligen Tieres, worauf man I cm vom Xiphisternum entfernt an der Mittellinie eines jeden Tieres einen Einschnitt macht und durch die hierdurch entstandene Öffnung den entsprechenden Teil des Ileums heraus zieht und darauf Tyrode-Lösung tropfen läßt Hierauf wird eine der Arterien, die längs des Mesenteriums verläuft und von der anderen Arterie in der Nähe des Intestinums getrennt ist, durchschnitten und die entsprechende Blutungszeit ermittelt Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.

Tabelle IV

Wirkstoff

Dosis
(mg/kg, per os) Anzahl
der Ratten

Blulurigszeil
(see.)

Kontrolle	HCO60* 3 ml/kg	6	291,2+14,6
K₁	5	6	232,5+17,6*
ACS	10	6	216,8 ±21,4*
AA	100	6	238,4 ±12,6*
Κ,+ACS	5+10	6	186,6+16,1**
K,+AA	5+100	6	184,3+20,2**
ACS+AA	10+100	6	178,4 ±23,2**
K,ACS+AA	5+10+100	6	170,5 ±11,8**
Bemerkung: *: P < 0,05.
**: P < 0,01.

(6) Veränderung der Permeabilität des Abdomens

Einer Gruppe aus jeweils 10 männlichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von 20±2g verabreicht man getrennt den jeweils zu untersuchenden Wirkstoff, wie dies aus dem Versuch (1) hervorgeht. 2 Stunden nach entsprechender Wirkstoffgabe injiziert man in eine Vene des Schwanzes einer jeden Maus 0,1 ml einer 4%igen Lösung von Pontamin-Himmelblau. 5 Minuten nach dieser Injektion spritzt man jedes Tier abdominal mit 0,25%iger Essigsäure in einer Menge von 0,2 ml/10 g KöVpergewicht. 20 Minuten danach lötet man die einzelne!: Tiere und schneidet ihr Abdomen auf, das man dann mit 5 ml destilliertem Wasser wäscht. Das Waschwasser wird gesammelt und durch Glaswolle filtriert. Das hierbei erhaltene Filtrat ergänzt man mit 0,1 ml einer 0,1 normalen Natriumhydroxidlösung auf ein Gesamtvolumen von 10 ml und bestimmt dann dessen optische Absorption bei 590 Γημ. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle V hervor.

Tabelle V

Wirkstoff

Dosis

(mg/kg, per os)

Anzahl der Mäuse Optische Dichte
bei 590 Γημ

Veränderung der Permeabütät

Kontrolle	5	10	0,262 + 0,103	0
K₁	10	10	0..240 + 0,089	8,4
ACS	100	10	0,174 + 0,062	33,6
AA	5+10	10	0,176 + 0,065	32,8
K,+ACS	5+100	10	0,196 + 0,060	25,2
Κ,+ΑΑ	5+100	10	0,152 + 0,086*	42,0
ACS+AA	5+10+100	10	0,147 + 0,063**	43,9
K,ACS+AA	10	0,147 + 0,095*	43,9

Bemerkung: Die entsprechenden Prozentzahlen stellen Mittelwerte aus jeder Tiergruppe im Vergleich zur Kontrolle dar. *:P<0,05. **: P < 0,01.

Aus den obigen Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate im Vergleich zu den einzelnen Wirkstoffen bei der Verhinderung und Behandlung von Blutungssyndromen bei Mensch und Tier überraschenderweise wesentlich wirksamer sind. Sie eignen sich daher für innere Behandlungen, beispielsweise Lungenblutungen, Gastoenteralblutungen, Nierenblutungen, durch Hypertension hervorgerufene Blutungen oder Purpura, zur chirurgischen Behandlung wie Blutungen während einer Operation, zur gynäkologischen Behandlung, wie Blutungen des Uterus und Menorrhagie zur otorhinolaryngologischen Behandlung, wie Nasenbluten oder Halsbluten, zur opthalmologischen Behandlung, wie einer Blutung der Retina oder des Glaskörpers und einer durch Purpura hervorgerufenen Blutung oder einer Blutung des Harntrakts.

Die jeweils wirksame Dosis des erfindungsgemäßen Kombinationspräparats ist natürlich abhängig von der Art und Stärke der jeweiligen Erkrankung sowie dem Geschlecht und dem Alter des jeweiligen Patienten. Handelt es sich bei der zu verabreichenden Einheitsdo-

sierungsform beispielsweise um eine Tablette, die 5 mg des Wirkstoffs K,, 10 mg des Wirkstoffs ACS und 100 mg des Wirkstoffs AA enthält, dann behandelt man einen niederen Blutdruck beim erwachsenen Menschen vorzugsweise mit 1 bis 3 Tabletten 1- bis 3mal täglich, einen erwachsenen Menschen mit Purpura vorzugsweise mit 1 bis 2 Tabletten 1- bis 3mal täglich und einen erwachsenen Menschen, der afi einer Blutung des Glaskörpers leidet, vorzugsweise mit 1 bis 4 Tabletten 2-bis3mal täglich,

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter beschrieben.

10

Beispiel 1 Pulverformulierung

Lactose

Stärke

10 kg

17 kg

200 kg

inrv l._

170 kg

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt, worauf man das Gemisch durch ein entsprechendes Sieb schickt.

25

Beispiel 2	K₁	15 kg
	ACS	30 kg
Tablettenformulierung	AA	300 kg
Lactose	240 kg
Stärke	240 kg
Gummiarabicum Pulver	15 kg
Talkum	15 kg
Gelatine	9 kg
Weißer Zucker	270 kg
Gefälltes Calciumcarbonat	45 kg

Die obigen Bestandteile werden in üblicher Weise gründlich miteinander vermischt, granuliert, zu Tabletten verpreßt und mit Zucker überzogen.

Beispiel 3 Flüssigformulierung

K₁
ACS

2 kg 3.6 kg

AA 42 kg Polyoxyethyl<en(20)sorbitan-

monooleat 4 kg

Einfacher Sirup 240 kg

Steriles Wasser, ad. 800 ml

Beispiel 4 Drageeformulierung

ACS

AA Weißer Zucker

Stärke

Steriles Wasser

15 kg

35 kg

280 kg

1060 kg

13 kg

59 kg

Die obigen Bestandteile werden in herkömmlicher Weise miteinander vermischt, gesiebt, granuliert und zu Drassss %'srDreßt.

Beispiel 5 Injektionsformülierung

K₁ 5 kg

ACS 13 kg

AA 30 kg

Oberflächenaktives Mittel 25 kg

Natriumbenzoat 40 kg

Propylenglykol 30 kg

Phosphat-Pufferlösung, ad. 1000 Liter

Die auf diese Weise hergestellte Lösung wird in üblicher Weise zu einer injizierbaren Lösung formuliert

40 Beispiel 6 Kapselformulierung

ACS

AA

Lactose Stärke

Hydroxypropylencellulose

10 kg

20 kg

210kg

132 kg

334 kg

33 kg

Die obigen Bestandteile werden in herkömmlicher Weise zu Kapseln formuliert

Hierzu 3 Blatt Zeichnunaen

Claims

Patentansprüche:

1. Hämostatisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als alleinige Wirkstoffe

(a) Phytonadion,

(b) Adrenochrommonosemicarbazon und

(c) Ascorbinsäure