DE2540131C2

DE2540131C2 -

Info

Publication number: DE2540131C2
Application number: DE2540131A
Authority: DE
Inventors: Isamu Kyoto Jp Utsumi; Tomio Kobe Jp Endo; Tadaaki Ibaraki Osaka Jp Kamata; Masayasu Takatsuki Osaka Jp Ando
Original assignee: Kanebo Ltd
Current assignee: Kanebo Ltd
Priority date: 1975-07-17
Filing date: 1975-09-09
Publication date: 1988-11-03
Also published as: NL7607902A; JPS5527884B2; AU498673B2; US4005200A; BE833394A; JPS5212933A; IL49948A0; FR2317933B1; ZA755692B; IL49948A; DE2540131A1; FR2317933A1; AU8470375A

Description

Es ist bekannt, daß die Schwierigkeit beim Gebären von der Austreibungskraft und dem Zustand des Geburtskanals und des Fötus abhängt. Das am wenigsten entwickelte Gebiet bei der geburtshilflichen Behandlung zur Verbesserung des Zustandes beim Gebären besteht in einer Verbesserung der Entwicklung des Geburtskanals, insbesondere des Teils, der die Uterushöhle, die cervicalen und vaginalen Kanäle einschließt. Es wäre sehr vorteilhaft, könnte man den Zustand des Geburtskanals für die normale Geburt des Kindes durch eine einfache Medikamentation verbessern.

Es ist auch bekannt, daß während der Schwangerschaft äußerst große Mengen an Östrogenen durch das Placentagewebe gebildet werden. Die Spitzenproduktion erfolgt unmittelbar vor der Geburt des Kindes. Die Funktion der Östrogene während der Schwangerschaft wurde wie folgt erklärt: Sie bewirken die Vergrößerung der äußeren Geschlechtsteile und der Vaginaöffnung, wodurch ein entsprechend vergrößerter Geburtskanal geschaffen wird, und sie helfen auch, die Ligamente des Pelvis zu entspannen, so daß sich die Pelvisöffnung dehnen kann, während das Kind geboren wird.

Es wurde gefunden, daß die äußere Verabreichung einer großen Menge Östrogene im wesentlichen keinen Effekt hinsichtlich der Verbesserung der Entwicklung des Geburtskanals, ausgedrückt durch die Bishopsche Skala, besitzt. Darüber hinaus ist die Verabreichung von Östrogenen aufgrund ihrer verzögerten Reaktion, der Schwierigkeit hinsichtlich der Auswahl einer geeigneten Verabreichungszeit und aufgrund unerwünschter Nebeneffekte nicht durchführbar.

In dem Artikel "Erfahrungen mit einer neuen Hormonkombination bei klimakterischen Beschwerden" [Picha und Weghaupt in Med. Klin. 67 (1972), Nr. 11, Seiten 382 bis 386) wird berichtet, daß Ester des Dehydroepiandrosterons in Kombination mit Östrogenen bei der Behandlung verschiedener Snydrome, die mit dem Klimakterium verbunden sind, systemisch eingesetzt werden können. Es ist offensichtlich, daß bei dieser Behandlung die androgene Aktivität von Dehydroepiandrosteron ausgenutzt wird, welche aus dem Stand der Technik lange bekannt ist.

Dehydroepiandrosteronsulfat (im Rahmen der vorliegenden Unterlagen als "DHA-S" bezeichnet) besitzt die nachfolgende Strukturformel:

In den Chemical Abstracts 82, 106 822 c, ist referiert, daß intravenös an Kaninchen injiziertes DGA-S Uterus-Kontraktionen stimuliert. Bei den dort referierten Tests wurden allerdings nicht-trächtige Tiere eingesetzt.

A. J. Gallegos et al. berichten in "Basic Actions of Sex Steroids on Target Organs", Herausgeber Karger, Basel 1971, Seiten 267 bis 273, daß gewisse Organe in der Lage sind, aus dem Precursor Dehydroepiandrosteron die Hormone Testosteron und Δ⁴-Androstendion in vitro biosynthetisieren zu können. Als Organ diente bei diesen Untersuchungen unter anderem Cervix-Fragmente. Bei diesen Untersuchungen wurde jedoch nicht das Sulfat von Dehydroepiandrosteron eingesetzt.

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß bei Verabreichung einer wirksamen Dosis von Dehydroepiandrosteronsulfat oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an eine schwangere Frau in der 37. bis 39. Woche der Schwangerschaft die Entwicklung bzw. Maturierung des Geburtskanals, welcher auch den cerevikalen und vaginalen Abschnitt einschließt, und die Sensibilität der Uterus-Muskulatur gegenüber Oxytocin bemerkenswert verbessert werden kann, ohne dabei Uterus-Kontraktionen hervorzurufen.

Wenn man eine wirksame Dosis an "DHA-S" oder Salzen davon an eine schwangere Frau während einer geeigneten Zeit der Schwangrschaft erfindungsgemäß verabreicht, steigt der Spiegel an Östrogenen im Mutterblut schnell an und erreicht innrhalb weniger Stunden einen Spitzenwert. Es wird postuliert, daß der erhöhte Blutspiegel der Östrogene, der durch die Verabreichung von DHA-S bewirkt wird, der Tatsache zuzuschreiben ist, daß DHA-S durch das Placenta-Gewebe in Östrogene überführt wird. Somit führt die Verabreichung von DHA-S zu einer schnellen, bemerkenswerten Zunahme der Östrogenkonzentration selektiv im Uterusgewebe, wodurch die Entwicklung der Cervix und anderer Teile des Geburtskanals gefördert wird. Gleichzeitig nimmt die Konzentration an Progesteron, das von der Placenta sekretiertwird, ab, was üblicherweise einige Wochen vor der Geburt beginnen muß. Dies führt zu einer Zunahme der Sensibilität der Uterusmuskulatur gegenüber dem Oxytocinprinzip, und man erhält intensivere Uteruskontraktionen während der Zeit der Wehen.

DHA-S tritt üblicherweise als das Natriumsalz auf, jedoch können auch andere, wasserlösliche Salze, wie das Kaliumsalz, das Ammoniumsalz, zur parenteralen Verabreichung in Form einer Lösung verwendet werden. Das freie Sulfat und wasserunlösliche Salze, wie das Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalz und dergleichen können in Form von Tabletten, Kapseln u. dgl. zur oralen Verabreichung verwendet werden. Die parenterale Verabreichung, wie intravenöse oder intramuskuläre Injektionen, und die orale Verabreichung sind bevorzugt. Die Dosis variiert mit dem Zustand der jeweiligen Mutter (der Entwicklung der Cervix und der Sensibilität gegenüber Oxytocin) und liegt im allgemeinen innerhalb des Bereiches von 10 mg bis 1 g, vorzugsweise von 50 mg bis 500 mg/Person/Schwangerschaft. Die Dosis kann einmal oder auf mehrere Male aufgeteilt während einiger Tage oder Wochen während der 37. bis 39. Woche der Schwangerschaft verabreicht werden.

Die Wirkungen von DHA-S und Salzen auf das Gebären wurde klinisch untersucht unter Anwendung der Methode des doppelten Blindversuchs.

Methode 1.1. Versuchspersonen

168 Patientinnen, die sich in keiner früheren als der 37. Woche der Schwangerschaft befanden und ein Alter von 18 bis 42 Jahren besaßen, wurden ausgewählt. Eingeschlossen waren Versuchspersonen, die bereits geboren hatten und Versuchspersonen, die noch keine Geburt erlebt hatten. Bei der statistischen Untersuchung der Ergebnisse wurden sie gemäß dem Alter, den Wochen der Schwangerschaft, früherer Geburtserfahrung, Anwesenheit oder Abwesenheit einer kombinierten Erkrankung oder Periodizität der menstrualen Zyklen klassifiziert.

1.2 Arzneimittel

Man verwendete 100 mg DHA-S-Natriumsalz.

Als Kontrollpharmakon wurde ein Placebo verwendet, das vom aktiven Pharmakon im Aussehen nicht unterscheidbar ist. Die Verteilung der Arzneimittel an einzelne Patientinnen wurde willkürlich von einem Kontrolleur vorgenommen, der die Tabelle der Verteilung der Arzneimittel führte.

1.3 Dosis und Verabreichungsmethode

Man löste den Inhalt von 2 Ampullen, die jeweils 50 mg Kristalle von DHA-S-Natriumsalz enthielten, in 10 ml einer wäßrigen Lösung von Benzylalkohol und verabreichte intravenös eine einzelne Dosis der Lösung.

1.4 Beobachtung

Nach der Verabreichung wurde die Entwicklung der Uteruscervix der einzelnen Personen täglich eine Woche lang hinsichtlich der Bishopschen Skala beobachtet. Auf gleiche Weise wurde die Sensibilität der Uterusmuskulator gegenüber Oxytocin nach der Methode von Smyth bestimmt.

Bei der Geburt wurden die zwischen den Weheperioden I und II erforderliche Zeit, die allgemeine Beobachtung der Wehen und die Dauer der Schwangerschaft zwischen der Zeit der letzten menstrualen Periode bis zur Geburt des Kindes notiert. Es wurden auch physiologische Gelbsucht, Asphyxie und das Körpergewicht der Kinder aufgezeichnet.

1.5 Bewertung

Nach der Beendigung der Tests wurden alle erhaltenen Daten für den Kontrolleur gesammelt, und die Verteilungstabelle der Arzneimittel wurde eröffnet. Die Wirkung wurde durch die statistische Behandlung der Daten mit den behandelten und den Kontrollgruppen bewertet.

2. Ergebnisse

Die Patientinnen wurden in die Gruppe, die mit DHA-S-Natriumsalz behandelt wurden und die Kontrollgruppe aufgeteilt. In jeder Gruppe wurden signifikante Unterschiede bei den Verteilungen bezüglich des Alters, früherer Erfahrung bei der Geburt, Anwesenheit oder Abwesenheit kombinierter Erkrankungen und Periodizität der menstrualen Zyklen nicht gezeigt.

2.1 Wirkung von DHA-S auf die Entwicklung der Uteruscervix a) Die fördernden Wirkungen auf die Entwicklung der Uteruscervix

1 Tag nach Verabreichung von DHA-S stieg die Entwicklung um 47,9%, wogegen die entsprechende Rate bei der Kontrollgruppe 34,6% betrug. 2 Tage und 3 Tage nach der Verabreichung zeigte die Gruppe, der das DHA-S verabreicht wurde, auch eine zunehmende Rate, die höher als die der Kontrollgruppe war.

Während der 37. bis 39. Woche der Schwangerschaft vermehrte die Verabreichung von DHA-S die Entwicklung einen Tag nach der Verabreichung um 66,7% im Gegensatz zur Rate von 15,8% bei der Kontrollgruppe (p <0,05). 2 Tage nach der Verabreichung zeigte die Gruppe, an die DHA-S verabreicht wurde, auch eine zunehmende Rate, die signifikant höher war als die der Kontrollgruppe.

In der 40. Woche der Schwangerschaft oder später wurde zwischen den beiden Gruppen ein signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit nicht gesehen.

Bei den Gruppen aus erfahrenen Patientinnen zeigte die Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, eine zunehmende Rate von 50,0% einen Tag nach der Verabreichung, und die Kontrollgruppe zeigte eine Rate von 10,5%.

Die erstere Rate ist signifikant höher als die letztere mit Vertrauensgrenzen p <0,05.

b) Zunahme gemäß der Bishopschen Skala

Die Entwicklung der Uteruscervix wird nach der Bishopschen Skala ausgedrückt. Mit den jeweiligen Gruppen wurden die mittleren Werte der Zunahme nach der Skala berechnet. 1 Tag nach der Verabreichung zeigte die Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, einen Mittelwert von 1,22 ±0,24 im Gegensatz zum Wert von 0,51±0,18 bei der Kontrollgruppe. Somit stieg die Punktzahl der ersteren Gruppe ungefähr 0,7 Punkte höher als die der Kontrollgruppe (p <0,05). Am 2. Tag nach der Verabreichung betrugen die Mittelwerte der beiden Gruppen 1,35±0,35 bzw. 0,69±0,19.

Der Unterschied zwischen den Werten der beiden Gruppen betrug ungefähr 0,7, und die Punktzahl der Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, war höher als die der Kontrollgruppe (0,05<p <0,1).

Die Verabreichung von DHA-S bewirkte eine Zunahme von ungefähr 0,9 bis 1,5 Punkten bei der Bishopschen Skala innerhalb eines Tages, wogegen die Punktzahl bei der Kontrollgruppe nur ungefähr um 0,2 bis 0,6 Punkte innerhalb eines Tages zunahm.

2.2 Wirkung von DHA-S auf die Sensibilität gegenüber Oxytocin

Die Sensibilität gegenüber Oxytocin wurde nach der Methode von Smyth, die die übliche Methode darstellt, bestimmt. Nach dieser Methode wurden die Patientinnen hingelegt, und es wurde ein äußerer Tokometer angelegt. Nach 15 Minuten verabreichte man eine Lösung von 0,01 internationale Einheiten (I.U.) synthetisches Oxytocin intravenös, wiederholt in einem Intervall von 1 Minute. Nach der Tokometerablesung wurde sie als positiver oder negativer Effekt bestimmt. 1 Tag nach der Verabreichung des Arzneimittels wurden Zunahmen bei der Sensibilität gegenüber Oxytocin bei 27,9% der Gruppe der Patientinnen, denen DHA-S verabreicht wurde, erkannt. Der entsprechende Prozentsatz bei der Kontrollgruppe betrug 17%, was 10% weniger als den der Gruppe darstellt, an die das DHA-S verabreicht wurde.

Bei den Gruppen der geburtserfahrenen Patientinnen wurde ein Anstieg von 46,2% bzw. 10% bei der Gruppe, an die DHA-S verabreicht wurde; und der Kontrollgruppe am nächsten Tag festgestellt. Somit wurde die Zunahme der Sensibilität gegenüber Oxytocin mit den Vertrauensgrenzen von 0,05<p <0,1 bestätigt.

Bei den obigen Tests wurde die Dauer der Wehenperioden I und II bei der Gruppe, an die man DHA-S verabreicht hatte, etwas verkürzt. Die Verabreichung hatte keinen Einfluß auf die Dauer der Schwangerschaft bis zur Geburt und die allgemeinen Bedingungen bzw. den allgemeinen Zustand bei der Geburt und beim Kind.

Darüber hinaus zeigte das DHA-S keine abträgliche Wirkung bei der Mutter und beim Kind.

3. Orale Verabreichung

30 Patientinnen, die 37 Wochen oder länger schwanger waren, wurden in zwei Gruppen aufgeteilt. Man verabreichte zwei Tabletten, die jeweils 50 mg DHA-S-Natriumsalz enthielten, während drei aufeinanderfolgenden Tagen und beobachtete am vierten Tag die Ergebnisse.

Auf gleiche Weise wurden an die Kontrollgruppe gemäß der Methode des doppelten Blindversuches Placebo-Tabletten verabreicht.

Die Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, zeigte eine zunehmende Rate von 70% der Entwicklung der Uteruscervix, während die Rate bei der Kontrollgruppe 35,7% betrug. Die Zunahme der Bishopschen Bewertung betrug 1,60±0,54 bei der Gruppe, an die das DHA-S verabreicht wurde, bzw. 0,36± 0,20 bei der Kontrollgruppe (p <0,05). Die Zunahme an Empfindlichkeit gegenüber Oxytocin wurde bei 60% der Gruppe, an die das DGA-S verabreicht wurde, bzw. bei 23,1% der Kontrollgruppe mit einem signifikanten Unterschied bemerkt. Bei der Verabreichung von DHA-S wurde keinerlei unerwünschter Nebeneffekt beobachtet.

Pharmazeutische Präparationen, die DHA-S enthalten, können auf übliche Weise durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit bekannten Exzipienten hergestellt werden.

Für den parenteralen Gebrauch müssen die Formulierungen steril sein, und sie liegen in verschlossenen Behältern, wie Ampullen, Fläschchen und dergleichen, vor. Eine bevorzugte Form ist ein Fläschchen (vial), das eine zuvor bestimmte Menge an sterilem, kristallinem Pulver des DHA-S-Natriumsalzes enthält, das vor der Verwendung in einer 2%igen wäßrigen Lösung von Benzylalkohol, die in einem getrennten, geschlossenen Behälter unter sterilen Bedingungen geliefert werden kann, zu lösen ist.

Die nachfolgenden Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung.

Herstellung des Natriumsalzes von DHA-S

In einen Kolben mit einem Fassungsvermögen von 5 l mit einem Rührer, Thermometer und einem Rückflußkühler gibt man 2 l Pyridin und 233 g Sulfaminsäure. Die Mischung wird 1 Stunde bei 70 bis 75°C gerührt, und man gibt 230 g Dehydroepiandrosteron zu. Nachdem man bei derselben Temperatur 1 Stunde gerührt hat, wird die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt. Zur Mischung gibt man 170 g wasserfreies Natriumcarbonat in 2 l Wasser und dampft die Mischung im Vakuum bei 40 bis 45°C ein, bis das Volumen 1 l beträgt.

Nachdem man mit 1 l Wasser verdünnt hat, wird die Lösung über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle filtriert man ab und kristallisiert wiederholt um, wobei man 439 g DHA-S-Natriumsalz erhält.

Die LD₅₀-Werte des DHA-S-Natriumsalzes wurden gemäß der Methode von Litchfield-Wilcoxon auf der Basis von 3 Tagen Mortalität unter Verwendung von Mäusen bzw. Ratten bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

LD₅₀-Wert von DHA-SNa (mg/kg)

Pharmazeutische Präparationen

a) Verpreßte Tabletten
DHA-S Na · 2 H₂O 50,0 mg Lactose182,5 mg Talkum 2,5 mg trockene Kartoffelstärke 12,5 mg Magnesiumstearat 2,5 mg
250,0 mg Arbeitsweise
Eine Mischung des DHA-S-Natriumsalzes mit Lactose und Stärke wird mit Wasser granuliert und getrocknet. Man mischt das Granulat gründlich mit Talkum und Magensiumstearat und verpreßt in Tabletten, die jeweils 250 mg wiegen.
b) Überzogene Tabletten
Die bei der obigen Arbeitsweise erhaltenen verpreßten Tabletten werden mit einer wäßrigen Suspension von Zucker, Gelatine, Gummi arabicum, Calciumcarbonat und Talkum auf übliche Weise überzogen.
c) Tabletten mit enteralem Überzug
Die bei der obigen Arbeitsweise erhaltenen verpreßten Tabletten werden mit einer Lösung von Celluloseacetatphthalat, Titandioxyd, Aceton und Methylenchlorid auf übliche Weise überzogen.
d) Injizierbare Präparationen für parenterale Verwendung
Aktiver Bestandteil:
100 mg DHA-S Na · 2 H₂O, das unter sterilen Bedingungen hergestellt wurde, wird unter sterilen Bedingungen in ein Gläschen gefüllt. Das Gläschen wird mit einem sterilen Gummistopfen verschlossen und dann mit einer Aluminiumkappe bedeckt. Lösungsmittel:
Benzylalkohol0,1 g steriles destilliertes Wasser4,9 g
5,0 gMan mischt die beiden Bestandteile und füllt dann in eine verschlossene Glasampulle. Die Ampullen werden wiederum auf übliche Weise sterilisiert. Man vewendet zwei Ampullen, um vor dem Gebrauch ein Gläschen DHA-S zu lösen.

Claims

1. Verwendung von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHA-S) der Formel oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Verbesserung der Maturierung des Geburtskanals und der Empfindlichkeit der Uterusmuskulatur gegenüber Oxytocin bei schwangeren Frauen in der 37. bis 39. Woche der Schwangerschaft.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei man das Natriumsalz von DHA-S einsetzt.