DE2523108A1 - Heilmittel gegen sichelzellenanaemie - Google Patents
Heilmittel gegen sichelzellenanaemieInfo
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Description
PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT1 DIPLOMCHEMIKER
5 KÖLN 51, OBERLÄNDER UFER 90
Köln, den 21. Mai 1975 Fü/pz/78
The University of Ife, Ile-Ife, Nigeria
Die Erfindung betrifft Heilmittel gegen Sichelzellenanämie.
Die genaue Kenntnis der Sichelzellenanämie, die jetzt auf molekularer
Ebene vorhanden ist, hat verschiedene Versuche zur Beherrschung dieser Krankheit entstehen lassen. Von den zahlreichen
theoretischen Möglichkeiten werden jetzt größere Anstrengungen in Richtung auf Präventivmaßnahmen gegenüber der
homozygoten Vererbung der Krankheit durch genetische Beratung, pränatale Erkennung und selektiven Abort sowie durch Einwirken
auf den Sichelprozess durch Mittel gegen die Sichelzellenanämie auf verschiedene Weise unternommen. Harnstoffe und Kaliumcyanat
sind vielleicht die besten Antisichelzellen-Mittel, die vor einiger Zeit gefunden wurden. Sie greifen jeweils in die hydrophoben
Bindungen ein, die zu dem Gelbildungsprozess durch Bindung an den N-terminalen Rest von Globinketten beitragen und
ändern so die Sauerstoffaffinität des Hämoglobins in dem Prozess. Ferner wurde nachgewiesen, daß bestimmte Steroide, insbesondere
Testosteron und Progesteron, in vitro und in vivo als Mittel gegen die Sichelzellen wirksam sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung,
die gegen Sichelzellenanämie angewendet wird und mindestens ein Antisichelzellen-Mittel der Formeln
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or1 ;
(OR1)
CH2)mOR
CH2(CHOR4) COOR2
oder
(OR1)
enthält,
wobei R
13 4
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Acetylgruppe,
2
R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, und m, η und ρ 0 oder 1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß m und η niemals gleichzeitig 0 sind.
R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, und m, η und ρ 0 oder 1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß m und η niemals gleichzeitig 0 sind.
Die erfindungsgemäßen Antisichelzellen-Mittel müssen von pharmazeutisch
annehmbarer Reinheit sein und liegen in einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel vor, das ein festes Verdünnungsmittel,
der Einnahmebehälter einer Kapsel oder Oblatenkapsel ist, ein nicht-lösliches flüssiges Medium, ein lösliches
flüssiges Medium unter Einschluss eines Süßstoffs, Geschmacksmittels, Farbstoffs, Konservierungsmittels oder oberflächenaktiven
Mittels, oder ein steriles flüssiges Medium ist.
Wenn gewünscht, können die freien Säureformen der oben genann-
2 ten Antisichelzellen-Mittel, d.h. in denen R Wasserstoff ist,
in Form von nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen verwendet werden. Geeignete Salze sind beispielsweise Alkalisalze
wie Natriumsalze.
Bevorzugte Antisichelzellen-Mittel in den erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen sind solche der Formel:
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OCH
CH0COOR
OR
OOR^
oder
CH-, (CHOR4) COOR2
Ίθ Α
in denen R , R und R die oben genannten Bedeutungen besitzen.
Beispiele für spezielle Antisichelzellen-Mittel für die erfindungsgemäßen
Zubereitungen sind p-Hydroxybenzoesäuref m-Hydroxybenzoesäure,
o-Hydroxymethy!benzoesäure, p-Hydroxyphenylessigsäure,
m-Hydroxypheny!essigsäure, 2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure.
Verbindungen der Formeln
COO2H5
CH2COOH
0 - CO - CH.
;οοη·
(VanxHinsäure)
Il
0OH
und
. OCH3 0-CO-CH.
und Mischungen hieraus,
COOC2H5
0-CO-CH-
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Die erfindungsgemäße Präperation kann fest oder flüssig sein und für orale oder parenterale Gaben in geeigneten Einheiten
formuliert sein. So kann der pharmazeutisch verträgliche Träger ein festes Verdünnungsmittel sein, das der verdauliche
Träger einer Komprimette, einer überzogenen Tablette, einer hypoglottischen Tablette, einer Pastille, Paste (typisch einer
Zahnpasta), Pille oder eines' Kaugummis oder der verdauliche feste pulverförmige Träger eines Pulvers ist.
Feste Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch in Form von Granulaten oder Presslingen sein, und letztere können
auf geeignete Weise dadurch hergestellt werden, daß man einen pelletisierten Träger mit einer verdünnten Lösung zumindest
eines der oben genannten Antisichelzellen-Mittel imprägniert und unter geeigneten Bedingungen trocknet.
Als festes Verdünnungsmittel können wasserlösliches Dextran, eine Stärke, Lactose oder eine hydrolysierte Gelatine verwendet
werden.
Ferner kann mindestens ein Antisichelzellen-Mittel in dem verdaulichen
Behälter einer Kapsel oder einer Oblaten-Kapsel entweder als solches oder mit einem geeigneten festen Streckmittel,
d.h. einem Pulver oder einem Granulat, vorliegen.
Bei jeder der oben genannten festen Formen können geeignete Süßstoffe, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel
wie gewünscht zugefügt werden. Beim Herstellen von tablettierten Formen können Schmiermittel, wie Magnesiumstearat,
zugesetzt werden.
Andererseits kann das pharmazeutisch annehmbare Vehikel auch ein verdauliches flüssiges Medium einer Lösung oder Suspension
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—.caSo kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung in flüssiger
Form wie folgt formuliert werden:
1. Lösungen mindestens eines der oben genannten Antisichelzellen-Mittel
in einem Lösungsmittel unter Einfluss von einem oder mehreren der oben genannten Mittel. Solche Lösungsformen sind beispielsweise Sirupe, Elixiere, Mundwasser und
Gele.
2. Suspensionen oder Emulsionen mindestens eines der oben genannten
Antisichelzellen-Mittel in einem flüssigen Suspensions-Mittel, das kein Lösungsmittel für den Wirkstoff ist.
Solche Suspensionen oder Emulsionen enthalten gewöhnlich ein oder mehrere übliche Suspensions- oder Emulgiermittel
und können Süßstoffe, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Konservierungsstoffe, wie gewünscht, enthalten.
3. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur Injektion oder Infusion, die ein geeignetes steriles flüssiges Medium enthalten
und die vorteilhaft isotonisch sind. Geeignete Medien sind z.B. Wasser, Kochsalzlösung, Erdnussöl und Gewebekulturlösungen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann insbesondere enthalten:
a) Mindestens ein oben genanntes Antisichelzellen-Mittel in inniger Ver lischung mit:
b) einem sterilen festen Verdünner; oder
c) einem sterilen wässrigen Medium, wobei das au3 a) und c) entstehende
Gemisch im wesentlichen isotonisch ist.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch, falls dies
förderlich ist, andere als die oben genannten Antisichelzellen-Mittel, die nach dem Stand der Technik bekannt sind, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Antisichelzellen-Mittel sind besonders wirksam, wenn sie in Verbindung mit einem öligen Mittel, insbesondere
.Stearinsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Glyzerin
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oder Mischungen hieraus eingesetzt werden. So ist ein Beispiel für eine spezifische Zusammensetzung gemäß der Erfindung eine
Zubereitung, die ungefähr gleiche Gewichtsteile von: p-Hydroxybenzoesäure, m-Hydroxybenzoesäure, o-Hydroxymethylbenzoesäure,
Vanilinsäure, p-Hydroxyphenylessigsäure, 2-Hydroxy-3-pheny!propionsäure,
Stearinsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, und Glyzerin enthält.
Die Antisichelzellen-Mittel gemäß der Erfindung werden nach bekannten Verfahren hergestellt. So können beispielsweise Verbindungen
der Formel
COOR2
auf die folgende Weise hergestellt werden: Zinkpuder (9 g) wird unter Rühren zu einer Lösung von Kupfersulfat-Pentahydrat
(o,o5 g) in 2,ο ml Wasser in einen konischen
Kolben gegeben. Zu der so gebildeten dicken Paste werden 16,5 ml einer 2o %igen Natriumhydroxid-Lösung zugefügt. Der Kolben
wird unter Kühlung auf 5°C mechanisch gerührt und ein geeignetes substituiertes oder unsubstituiertes Phthalimid wird in
kleinen Anteilen zugefügt (7,33 g des unsubstituierten Phthalimide) , wobei Sorge dafür getragen wird, daß die Temperatur
nicht über 8°C ansteigt. Nach der Zugabe wird noch 45 min lang weitergerührt, dann werden 2o ml Wasser zugesetzt und das Gemisch
bis zur Beendigung der Ammoniakentwicklung erhitzt. Das Produkt wird dann in einem Rotationsverdampfer auf etwa 2o ml
eingeengt, filtriert und mit etwa 7 ml verdünnter Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Produkte wird filtriert und das
Filtrat aus einem Gemisch von Chloroform und Wasser umkristallisiert.
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Die erfindungsgemäßen Heilmittel gestatten eine Behandlung bei Menschen, durch die die Symptome der Sichelzellenanämie
gemildert werden. Für diese Behandlung wird zumindest ein Antisichelzellen-Mittel
der oben gegebenen Formeln, insbesondere in einer geeigneten Formulierung, gegeben.
Die erfindungsgemäßen Heilmittel können oral, intravenös oder intramuskulär in einer Dosierung bis zu 1o mg/Tag, vorzugsweise
in verteilten Dosierungen, beispielsweise 5 χ täglich 2 mg, verabreicht werden. Wie der Fachmann weiß, hängt die
jeweilige Dosierung für die besondere Einzelperson von einer Anzahl von veränderlichen Faktoren wie Alter, Körpergewicht,
allgemeiner Gesundheitszustand und Grad der Symptome ab, und die obere Grenze wird nur als Leitmaß angegeben. Beispielsweise
kann bei Kindern die Dosis nur halb so groß oder auch niedriger sein. Ferner kann in Fällen, in denen die Symptome entweder
durch Behandlung mit einem erfindungsgemäßen Mittel oder mit einem anderen Mittel unter einen gewissen Grad von Kontrolle
gebracht worden sind, eine Aufrechterhaltungsdosis bis zu 5 mg täglich verabreicht werden, die vorzugsweise wieder
in mehrere Einzeldosen aufgeteilt wird.
Wenn eine Aufrechterhaltungsdosis über einen langen Zeitraum hin täglich gegeben werden muß, kann dies bequemerweise durch
Zusatz zu einem Kaugummi oder zu einer Zahnpastengrundlage oder durch Verwendung eines Mundwassers mit einem oder mehreren
der oben genannten Antisichelzellen-Mittel geschehen. Die Verwendung eines Verabreichungsschemas, bei dem solche Formen
wie Kaugummi, Zahnpasta oder Mundwasser eingesetzt werden, kann sicherstellen, daß die Aufrechterhaltungsdosis regelmäßig
genommen wird, selbst wenn Personen behandelt werden, die einer Einnahme von regelmäßigen Dosen anderer Formen von ph irmaζeuti'jchen
Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln oder Pillen nicht zugänglich sind.
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Wenn ein oder mehrere der erfindungsgemäßen Antisichelzellen-Mittel
anders als oral gegeben werden, werden vorzugsweise
12 3 4 Verbindungen verwendet, in denen R , R , R und R Wasserstoff
sind, oder ihre nicht toxischen pharmazeutisch einwandfreien Salze. Für verzögerte Injektion gilt aber genau das Gegenteil
und Zubereitungen für verzögerte Injektionen enthalten ge-
12 3
wohnlich eine oder mehrere Verbindungen, in denen R , R , R
4
und R nicht Wasserstoff sind.
und R nicht Wasserstoff sind.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Antisichelzellen-Mittel
wird durch den folgenden Test verdeutlicht.
Durch Venenpunktion wird eine Blutprobe von HbSS-Blut von einem
männlichen, 15 Jahre alten Patienten genommen. Der Patient kam wegen eines gebrochenen Oberschenkelknochens in das Hospital
und hatte offensichtlich Schmerzen und befand sich in der Krisis. Das Blut wurde zentrifugiert und das Serum entfernt.
Die gepackten Erythocyten wurden drei Mal mit steriler N Kochsalzlösung gewaschen und nach jeder Wäsche zur Entfernung
der überstehenden Flüssigkeit zentrifugiert. Die Erythocyten wurden in einem Reagenzglas ohne Bedeckung mit flüssigem Paraffin
mit einem gleichen Volumen einer Lösung der Testverbindung (gelöst in Gewebekulturlösung Nr. 199) gemischt. Die Mischung
wurde bei 37°C isoliert, gelegentlich geschüttelt und o,1 ml hiervon in Zeitabständen nach sorgfältigem Mischen in eine
3 vol%ige wässrige Glutaraldehydlösung gegeben, die unter flüssigem Paraffin in einem Khan-Röhrchen enthalten war. Ähnlich
mit Erythocyten gemischt diente TC 199 als Vergleichsprobe.
Das Gemisch aus Blut und Testverbindung blieb in der Glutaraldehydlösung mindestens 2 h lang, bevor es wieder mit N Kochsalzlösung,
wie oben beschrieben, gewaschen wurde. Vor dem Zählen wurde die Suspension der fixierten Zellen in N Salzlösung
(1 ml) sorgfältig unter Verwendung eines Quirlmischers gemischt. Tropfender Suspensiojien wurden dann auf Objektträger
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zum Zählen gegeben. Mindestens 5co Zellen wurden für jede Probe
in einem Khan-Röhrchen gezählt.
Die Ergebnisse dieses Tests werden in der Figur dargestellt, die eine Probe mit 2-Hydroxymethylbenzoesäure und eine Kontrollprobe
zeigt. Die Kurve zeigt ein Absinken (innerhalb 14o min) des Prozentsatzes an Sichelzellen von etwa 68 % auf 32 % in
der Probe mit 2-Hydroxymethylbenzoesäure. Die untere Ebene wurde vom Beginn der Untersuchungen 6 h lang recht gut eingehalten.
Der Vergleichsversuch dagegen zeigt ein Ansteigen der Sichelzellen von 65 auf 8o % innerhalb von 4 h (83 % nach 6 h)
obwohl er während der ersten 14o min auf etwa 24 % fiel. Bei diesem Versuch hatten die erneut gesichelten E rythocyten
(sowohl im Versuch als auch im Vergleichsversuch) Zugang zu Sauerstoff, den sie wahrscheinlich zusammen mit dem Nährstoff
in dem Medium zur Erzielung ihrer normalen Konfiguration während der ersten 14o min benutzten. Dieses Wiederherstellen der
normalen Konfiguration wurde jedoch im Fall der mit 2-Hydroxymethylbenzoesäure behandelten Ärythocyten aufrecht erhalten.
Im folgenden wird beispielhaft eine Zusammensetzung des erfindungsgemäßen
Heilmittels angegeben.
Ein flüssiges Mittel zur intravenösen Gabe wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
2-Hydroxy-3-phenylpropionsäure 1 mg
p-Hydroxybenzoesäure 1 mg
m-Hydro:<ybenzoesäure 1 mg
2-Hydroxymethylbenzoesäure 1 mg
p"-Hydroxyphenylessigsäure 1 mg
Vanillinsäure 1 mg
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- "Io -
Stearinsäure 1 mg
Oleinsäure 1 mg
Palmitinsäure 1 mg
Glyzerin 1 mg
steriles Wasser ad 2 ml
Alternativ kann die Zusammensetzung auch ad 1 ml konfektioniert
werden und/oder das sterile Wasser durch Gewebekulturlösung Nr. 199 (TC 199) ersetzt werden.
Die Zusammensetzung des Beispiels 1 wurde unter Verwendung der Natriumsalze der genannten Säuren hergestellt.
Eine Serie von Zusammensetzungen für verzögerte Injektion wurde
wie in Beispiel 1 hergestellt unter Verwendung von
(a) den Äthylestern,
(b) den Methylestern,
(c) den Methyläthern und
(d) den Äthyläthern
der genannten Säuren und Erdnussöl (B.P.) anstelle von sterilem
Wasser.
Die Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 3 wurden in Tablettenform
unter Verwendung der genannten Formulierungen hergestellt mit der Ausnahme, daß das flüssige Verdünnungsmittel durch Lactose
ersetzt wurde und das Gesamtgewicht 1oo mg war.
Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei eine übliche Pastillengrundlage
anstelle von Lactose verwendet wurle.
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Claims (1)
- PatentansprücheQy Heilmittel gegen Sichelzellenanämie, enthaltend als Wirksubstanz eine oder mehrere Verbindungen der FormelnCOORCOORCOOR(OR1)OR'H2(CHOR4) COOR2(CH2)mORoder in denen R(OR1)13 4R und R gleich oder verschieden sind undWasserstoff oder eine Methyl-, Äthyl- oder Acetylgruppe,2
R Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, und m, η und ρ 0 oder 1 bedeuten mit der Maßgabe, daß m und η niemals gleichzeitig 0 sind, in pharmazeutisch annehmbarer Reinheit neben üblichen Träger- und Konfektioniermitteln.Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein festes Verdünnungsmittel, der verdauliche Behälter einer Kapsel oder Oblatenkapsel, ein flüssiges nicht-lösliches Medium, ein flüssiges lösliches Medium aus einem Lösungsmittel und einem oder mehreren Süßstoffen, Geschmackstoffeα, Farbstoffen, Konservierungsstoffen und oberflächenaktiven Mitteln, oder ein steriles flüssiges Medium ist.509851/10713. Heilmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es p-Hydroxybenzoesäure, m-Hydroxybenzoesäure, 2-Hydroxy-3-pheny!propionsäure oder Mischungen hieraus enthält.4. Heilmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Antisichelzellen-Mittel der Formel :12 3in der R , R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, enthält.5. Heilmittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Antisichelzellen-Mittel eine Verbindung der Formeln:OOHOCH,OHCOOHOCH. ι ^O-CO-CH.,und/oderist.COOC2H5O-CO-CH3509851 /10716. Heilmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens ein Antisiehelzellen-Mittel der Formeln:CH0COUR2 CH0COOR22 ι 2COOR21 2
in denen R und R die oben gegebenen Bedeutungen besitzen,enthält.7. Heilmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß1 2in den genannten Formeln R und R Wasserstoff, einenMethyl- oder Äthylrest bedeuten.8. Heilmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es o-Hydroxymethy!benzoesäure, p-Hydroxyphenylessigsäure, m-Hydroxyphenylessigsäure oder Mischungen hieraus enthält.9. Heilmittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es p-Hydroxybenzoesäure, m-Hydroxybenzoesäure, o-Hydroxymethy !benzoesäure, Vanillin säure, p-Hydroxyphenylessigsäure, 2-Hydroxy-3-pheny!propionsäure oder Mischungen hieraus enthält.10. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Stearinsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure, Glyzerin oder Mischungen hieraus enthält.11. Heilmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa gleiche Gewichtsteile von p-Hydroxybenzoesäure, m-Hydroxybenzoesäure, o-Hydroxymethy!benzoesäure, VanilLinsäure, p-Hydroxyphenylessigsäure, 2-Hydroxy-3-phenylpropion-509851/1071säure, Stearinsäure, Oleinsäure, Palmitinsäure und Glyzerin enthält.12. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein festes Verdünnungsmittel ist, dasdie vertrauliche Trägersubstanz einer Pastille, eines Kaugummis oder einer Zahnpasta ist.13. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines Sirups oder Mundwassers vorliegt.14. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form der einzelnen Dosis vorliegt und daß jede
einzelne Dosis etwa 2 mg der Wirksubstanz enthält.509851 /1071
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