DE2706841C2

DE2706841C2 -

Info

Publication number: DE2706841C2
Application number: DE2706841A
Authority: DE
Inventors: Adrian Francis Hounslow Middlesex Gb Davis; Gordon James Albert Surbiton Surrey Gb Dixon
Original assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Current assignee: BEECHAM GROUP Ltd BRENTFORD MIDDLESEX GB
Priority date: 1976-02-20
Filing date: 1977-02-17
Publication date: 1987-12-10
Also published as: FR2341318A1; IE44419B1; BE851627A; CA1099643A; PT66196B; DE2706841A1; GR62467B; AT348994B; NO770550L; IL51472A; IN143185B; FI770537A; PT66196A; JPS61325B2; NL7701819A; AU514175B2; FR2341318B1; NO147383C; NO147383B; GB1518621A

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneipräparat mit schmerzstillenden, fiebersenkenden und entzündungshemmenden Eigenschaften bei Menschen und Säugetieren, welches als Wirkstoff die Verbindung 2-(Carbamoyl)-phenyl-2- acetoxybenzoat enthält.

Acetylsalicylsäure ist ein weitverbreitetes Arzneimittel mit schmerzstillenden, entzündungshemmenden und fiebersenkenden Eigenschaften, das jedoch nach oraler Verabreichung Blutungen im oberen gastro-intestinalen Trakt verursacht. In den meisten Fällen ist diese Blutung so schwach, daß sie harmlos ist, sie kann jedoch bei Patienten, die regelmäßig höhere Dosen einnehmen, z. B. bei Patienten mit rheumatoiden Erkrankungen, ein größeres Problem darstellen.

o-Hydroxybenzamid (Salicylamid) ist ebenfalls ein bekanntes Arzneipräparat mit schmerzstillenden, entzündungshemmenden und fiebersenkenden Eigenschaften. Salicylamid scheint keine gastro-intestinalen Blutungen zu verursachen, es hat jedoch andere Nachteile, wovon der wesentlichste die Inaktivierung durch verschiedene metabolische Prozesse in den gastro- intestinalen Schleimhautzellen und der Leber ist. Vermutlich beruht die Inaktivierung auf der Konjugation der phenolischen Hydroxylgruppe mit Sulfat und Glucuronsäure. Menschen müssen etwa 1,5 g Salicylamid einnehmen, bevor die für diese Konjugation verantwortlichen Enzyme gesättigt sind und beträchtliche Mengen an nicht metabolisiertem Salicylamid in den Blutstrom gelangen und dort wirksam sind.

Trotz dieser Nachteile werden Aspirin und Salicylamid viel verwendet, sowohl als solche wie auch in Gemischen.

Der Salicylamidester der Acetylsalicylsäure wurde nach zwei verschiedenen Verfahren durch Anschütz und Reipenkröger in "Ann.", Band 439, Seiten 5 bis 7 (1924), hergestellt. Diese Autoren befassen sich jedoch nur mit der Chemie der Verbindungen und ihrer Herstellung, auf die möglichen pharmakologischen Eigenschaften des Esters wurde nicht geachtet.

Es wurde nun festgestellt, daß der Salicylamidester der Acetylsalicylsäure bei einem pH-Wert, wie er im Magen vorkommt, längere Zeit stabil ist, jedoch im Blut schnell enzymatisch hydrolysiert wird. Obwohl der Ester selbst keine oder nur geringe schmerzstillende, fiebersenkende und entzündungshemmende Aktivität besitzt, wird er vom gastro-intestinalen Trakt absorbiert und in das Blut abgegeben, wo er zur aktiven Verbindung hydrolysiert wird. Die gastro-intestinalen Blutungen, die bei Aspirin auftreten, und die Inaktivierung von Salicylamid kommen bei dem kondensierten Produkt nicht vor. Der bekannte Synergismus von Aspirin und Salicylamid kann mit dem kondensierten Produkt viel besser ausgenützt werden als mit Gemischen, da die hohen Dosen von Salicylamid, die sonst notwenig sind, um die metabolische Inaktivierung zu überwinden, nicht notwendig sind.

Die Erfindung betrifft daher ein Arzneipräparat für die orale Verabreichung, das durch einen Gehalt an 2-(Carbamoyl)-phenyl- 2-acetoxybenzoat der Formel I

in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet ist.

Das erfindungsgemäße Arzneipräparat kann in Form von Kapseln, Pillen, Tabletten, einer wäßrigen Suspension oder in Form eines Trockenpräparats vorliegen, das mit Wasser verdünnt wird. Sprudelnde Tabletten oder Brausepulver können durch Einverleiben von herkömmlichen sprudelnden Verbindungen hergestellt werden.

Das erfindungsgemäße Arzneipräparat kann neben dem Wirkstoff Bindemittel, Zerfallhilfsmittel, Hilfsstoffe für die Verbesserung der Fließeigenschaften, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Anfeuchtmittel enthalten.

Die tägliche Dosis an erfindungsgemäßem Arzneipräparat hängt von der Schwere der zu behandelnden Krankheit ab. Für Kopfschmerzen, Zahnschmerzen und andere Erkrankungen, wie Erkältungen und Influenza, genügt eine einzige Dosis von 300 bis 1000 mg, vorzugsweise 500 bis 1000 mg, Wirkstoff bis zu dreimal täglich. Für schwerere Erkrankungen oder Entzündungen, wie rheumatische Erkrankungen (Arthritis), ist eine tägliche Dosis von 2 bis 8 g, vorzugsweise 4 bis 8 g, Wirkstoff angezeigt.

Als besonders geeignet zur Herstellung des in dem Arzneipräparat verwendeten Wirkstoffs der Formel I hat sich in der Praxis ein Verfahren bewährt, bei dem man ein Salicylamidsalz mit einem Acetylsalicylsäure-halogenid in einem inerten flüssigen Medium umsetzt.

Als Acetylsalicylsäure-halogenid geeignet ist das Chlorid. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien Medium, wie wasserfreiem Toluol, Benzol oder Chloroform.

Ist das Salicylamidsalz im Reaktionsmedium unlöslich, so wird die Lösung des Acetylsalicylsäure-halogenids zu einer Suspension des Salicylamid-salzes gegeben. Beispiele für geeignete Salicylamid-salze sind die Alkalimetallsalze, insbesondere das Natriumsalz. Gelegentlich kann man das Säurechlorid in situ herstellen. Da die milde alkalische Hydrolyse von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat die Bildung von Disalicylamid zur Folge hat, sollten diese Reaktionsbedingungen vermieden werden. Entsprechend erhält man durch Erhitzen der Verbindung in siedendem Wasser 2- (2′-Hydroxyphenyl)-4H-1,3-benzoxazin-4-on. Auch diese Reaktion sollte vermieden werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 Herstellung des Wirkstoffes a) Acetylsalicyloylchlorid

200 ml (2,75 Mol) Thionylchlorid in einem 2 Liter fassenden Dreihalskolben, der mit Rührer und Thermometer ausgerüstet ist und sich in einem Wasserbad befindet, werden mit etwa der Hälfte der 360 g (2 Mol) Acetylsalicylsäure versetzt. Die halbwegs bewegliche Suspension wird gerührt, auf 30°C erwärmt und mit 4 g Harnstoff versetzt. Der Beginn der Reaktion wird durch eine geringe Bewegung beschleunigt. Die Freisetzung von Chlorwasserstoffgas und ein schneller Temperaturabfall zeigen, daß die Reaktion begonnen hat. Das Gemisch wird langsam bis mittelschnell gerührt, die Temperatur wird auf 25°C gehalten. Bei zunehmender Beweglichkeit der Suspension wird die andere Hälfte der Acetylsalicylsäure über einen Trichter im dritten Hals des Kolbens eingefüllt. Der Hals ist mit einem Y-Stück versehen, von dem ein Arm zu einem, mit einem Wäscher für die Absorbtion von Chlorwasserstoffgas und Schwefeldioxid verbundenen Gasauslaßstutzen führt. Wichtig ist, daß keine Feuchtigkeit enthaltende Luft zu dem Reaktionsgemisch gelangt.

Das Ende der Reaktion wird dadurch angezeigt, daß das Reaktionsgemisch eine klare schwach gelbe Flüssigkeit wird, die weitere 30 Minuten bei 25 bis 30°C gerührt wird. Anschließend wird die Flüssigkeit mit etwa 500 ml Ligroin (Siedebereich 60 bis 80°C) bei etwa 30°C unter starkem Rühren versetzt. Nach dem Kühlen fällt das Säurechlorid als schwerer kristalliner weißlicher Feststoff aus der Lösung aus. Das Säurechlorid wird abfiltriert, mit Ligroin gewaschen und in einem Ofen mit künstlichem Zug (Unterwindofen) bei 35 bis 40°C rasch getrocknet. Die Verbindung sollte möglichst nicht mit Luft in Berührung kommen.

Die Verbindung hat einen Kp. von 47 bis 50°C. Ausbeute: etwa 90% bei einer Reinheit von etwa 93% (gemäß der Halogenbestimmung).

b) 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat

15 g sprühgetrocknetes Natriumsalicylamid werden in 100 ml Toluol aufgeschlämmt, in einem Eisbad gerührt und langsam mit einer Lösung von 20 g Acetylsalicyloylchlorid in 75 ml Toluol versetzt. Nach etwa 30 Minuten ist der weiße Niederschlag vollständig ausgefallen. Er wird abfiltriert und bei 35 bis 40°C getrocknet. Ausbeute: etwa 30 g. Die getrocknete Verbindung wird in 250 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeschlämmt, das Natriumchlorid und überschüssiges Salicylat werden dadurch entfernt. Der Feststoff wird abfiltriert, bei 35 bis 40°C getrocknet und aus Äthanol/Methanol umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle, Kp. 152 bis 170°C, je nach Bestimmungsart. Die Verbindung ist in Wasser bei Raumtemperatur bis zu etwa 30 mg/100 ml löslich. Die Dünnschichtchromatographie und eine negative Eisen(III)-chloridbestimmung für phenolische Hydroxylgruppen zeigen, daß das Produkt keine bedeutenden Mengen an Ausgangsverbindung enthält. Die IR-, UV-, NMR- und die Massenspektren stimmen mit der Formel I überein.

Beispiel 2

Aus folgenden Bestandteilen werden Tabletten hergestellt:

BestandteileMenge (Gewichtsteile)

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat50 Polyvinylpyrrolidin 1 Stearinsäure 1

Das 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat und die Hälfte der Stearinsäure werden vermischt und mit der Polyvinylpyrrolidonlösung naß granuliert. Das Granulat wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,991 mm gesiebt und mit dem Rest der Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird dann auf Patritzen in Form von Rhomben zu Tabletten mit einem Gewicht von etwa 780 g komprimiert.

Beispiel 3

Aus folgenden Bestandteilen werden Hartgelatine-Kapseln hergestellt:

In beiden Fällen wird die Stärke über Nacht bei 30°C getrocknet. Die Bestandteile werden vermischt, die Gemische werden in Hatgelatine-Kapseln in Mengen entsprechend 400 mg 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat je Kapsel eingefüllt.

Beispiel 4

Aus folgenden Bestandteilen werden weiche Gelatinekapseln hergestellt:

BestandteileMenge (Gewichtsteile)

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat (feinstverteilt)23,33 Soyabohnenöl31,10 Soya-Lecithin 1 Fette und Wachse 4,66

Aus Soya-Lecithin wird gut mit dem Soyabohnenöl vermischt. Das Gemisch wird auf 40°C erwärmt, mit den Fetten und Wachsen versetzt und gerührt, bis die Wachse geschmolzen sind und das Gemisch homogen ist. Das 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat wird dann langsam unter Rühren zugesetzt, bis sich eine einheitliche Aufschlämmung gebildet hat. Das Gemisch wird in weiche Gelatinekapseln in Mengen entsprechend 350 mg Wirkstoff je Kapsel eingefüllt.

Beispiel 5

Aus folgenden Bestandteilen werden wäßrige Suspensionen hergestellt:

BestandteileMenge (g)

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat 10,0 Hydroxyäthylcellulose 1,0 Sorbitlösung 70,0 Zitronensäure 0,1 Natriumlaurylsulfat 0,5 Wasser, ad100 ml

Die Zitronensäure, das Natriumlaurylsulfat und die Hydroxyäthylcellulose werden zusammen zu einem glatten Gel vermahlen, das dann langsam mit 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat zu einer glatten Suspension vermahlen wird. Die Suspension wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Aus den folgenden Bestandteilen wird ebenfalls eine Suspension hergestellt:

BestandteileMenge (g)

2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat (feinstverteilt) 20 Traganthgummi 2 Wasser, ad100 ml

Der Traganthgummi wird in Wasser zu einem glatten Gel vermahlen. Das 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat wird in kleinen Portionen zugesetzt und vermahlen.

Pharmakologische Versuche a) Kinetische Studien in Plasma und simuliertem Magensaft

0,2 ml einer methanolischen Lösung von 2-(Carbamoyl)-phenyl- 2-acetoxybenzoat in einer Konzentration von 5 mg/ml werden zu 20 ml frischem Plasma bei 37°C zugegeben (entspricht der Zugabe von 1 mg Verbindung, d. h. 50 µg/ml Plasma). 2-ml-Proben werden 0, 5, 15, 30, 60 und 120 Minuten danach entnommen und durch Extraktion, Silylierung und Gasflüssigchromatographie auf Salicylsäure und Salicylamid untersucht.

Die Ergebnisse zeigen, daß die Hydrolyse innerhalb der Zeit, in der die erste 5-Minuten-Probe analysiert wird, vollständig ist.

Der Versuch wird mit 0,1 n Salzsäure (das entspricht etwa der Säurekonzentration des Magens) bei 37°C wiederholt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindung nach 4 Stunden nur sehr wenig abgebaut ist.

b) Wirkung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat auf den Magen im Vergleich zu einem Gemisch von Aspirin und Salicylamid

Hungernde Ratten sind gegenüber den magenirritierenden Wirkungen von entzündungshemmenden Präparaten sehr empfindlich. Diese Empfindlichkeit wird dazu benützt, die Verträglichkeit von Arzneipräparaten und deren toxische Wirkung auf den Magen vorherzusagen.

Seit 18 Stunden vor der Dosierung hungernden weiblichen Olac- Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 130 bis 160 g werden die zu untersuchenden Substanzen, suspendiert in 0,7prozentiger Methylcelluloselösung, verabreicht. Eine Stunde später werden die Tiere getötet, der Magen entnommen, mit 0,9prozentiger Natriumchloridlösung aufgepumpt und strecken gelassen. Die Mägen werden entlang der großen Krümmung aufgeschnitten, festgesteckt und auf die Anwesenheit von Erosionen in der Magenschleimhaut untersucht.

Die Verbindungen werden auf der Basis von 1 mg-Mol/kg verabreicht, d. h. 1 mg-Mol/kg 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat entspricht 299 mg/kg und 1 mg-Mol/kg Aspirin, und Salicylamid- Gemisch entsprechen 317,3 mg/kg (180,2 mg + 137,1 mg). Je Gruppe von mindestens 8 Ratten werden mindestens 3 Dosen verabreicht.

In Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle I

Es ist ersichtlich, daß das physikalische Gemisch von Aspirin und Salicylamid eine deutliche, dosisabhängige Erosion der Magenschleimhaut verursacht, wogegen 2-(Carbamoyl)-phenyl-2- acetoxybenzoat keine gastrische Toxizität hat, außer bei der höchsten Dosis von 2 mg-Mol/kg.

c) Plasmaspiegel von Salicylsäure und Salicylamid in Hunden

16 Hunde (8 männliche und 8 weibliche) werden willkürlich in 4 Gruppen von je 4 Hunden (2 männliche und 2 weibliche je Gruppe) eingeteilt. Den Tieren werden oral durch Intubation die folgenden Verbindungen in den angegebenen Konzentrationen als Suspension in 1prozentiger Methylcellulose in einer Menge von 4 ml/kg einmal täglich während 15 Tagen verabreicht.

Am 15. Tag werden Blutproben nach 0, 2, 4, 6 und 24 Stunden entnommen und mittels eines spezifischen Gasflüssigchromatogramms für Salicylsäure und Salicylamid untersucht.

Tabelle II zeigt die mittleren Plasmawerte von 4 Hunden für Salicylsäure, die mit Aspirin und 2-(Carbamoyl)-phenol-2- acetoxybenzoat am 15. Verabreichungstag erhalten wurden.

Tabelle II

Tabelle III zeigt die mittleren Plasmawerte von 4 Hunden für Salicylamid, die mit 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat und Salicylamid am 15. Verabreichungstag erhalten wurden.

Tabelle III

Diese Versuche zeigen, daß man freies Salicylamid im Plasma nach der Verabreichung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat erhält. Diese Werte entsprechen beim Menschen den Werten, die pharmakologisch wirksam sind (als Beruhigungsmittel). Nach der Verabreichung von 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat erhält man außerdem freie Salicylsäure im Plasma. Die Werte mit dieser Dosis sind höher, als die, die notwendig sind, um beim Menschen eine schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung zu erreichen.

Claims

1. Arzneipräparat für die orale Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-(Carbamoyl)-phenyl-2-acetoxybenzoat der Formel I zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

2. Arzneipräparat nach Anspruch 1 in Einzeldosisform, dadurch gekennzeichnet, daß es 300 bis 1000 mg und vorzugsweise 500 bis 1000 mg des Wirkstoffes der Formel I enthält.