CH647534A5 - Cyclodextrin-kamillen-inklusionskomplexe, verfahren zur herstellung der komplexe und die komplexe enthaltenden praeparate. - Google Patents

Cyclodextrin-kamillen-inklusionskomplexe, verfahren zur herstellung der komplexe und die komplexe enthaltenden praeparate. Download PDF

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CH647534A5 CH10311/79A CH1031179A CH647534A5 CH 647534 A5 CH647534 A5 CH 647534A5 CH 10311/79 A CH10311/79 A CH 10311/79A CH 1031179 A CH1031179 A CH 1031179A CH 647534 A5 CH647534 A5 CH 647534A5
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Lajos Szente
Gyoergy Dr Koermoeczy
Peter Dr Tetenyi
Agoston Dr David
Tibor Zilahy
Andras Dr Kelemen
Janos Harshegyi
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclodextrin-Kamillen-Inklusionskomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und die Komplexe enthaltenden Präparate.
Die Kamille (Flores chamomillae) und die in der Therapie in breitem Kreise verwendete Schafgarbe (Achillea collina) und die römische Kamille (Anthemis nobilis) sind wegen ihres Wirkstoffes schon seit langem bekannt und in der Therapie verwendet.
Die Blüte der Pflanzen wird verwendet, deren Dekokt im Falle von Darmentzündung, Magenentzündung und Blasenkatarrh innerlich und im Falle von Conjunktivitis, Kieferhöhlenentzündung und Gehörgangentzündung als äusserlicher Umschlag wirksam ist. Das in dem ätherischen Öl der Kamille enthaltenen Kamazulen setzt nämlich Histamin frei, aktiviert das reticulo-endotheliale System und eilt den Heilungsprozess der torpid-5 artigen hartnäckigen Entzündungsprozesse.
Die Verwertung der Kamillendroge kann zweierlei geschehen:
1) man bereitet aus der Kamille entweder ein wässriges Dekokt ( = Kamillentee) die Flavonoide, Kumarine und für die Kamille charakteristische Duft- und Aromastoffe enthält, die aber nur io einen kleinen Teil der pharmakologisch wirksamen ätherischen Öl-Terpen-Komponenten enthält,
2) man stellt Kamillenöl her. Das Öl wird unmittelbar nicht verwendet, es wird zu Salben, Crèmen, Pudern, also im allgemeinen zu antiphlogistischen Präparaten gegeben. Das Öl ist nur
15 wenig stabil, die das Öl enthaltenden Präparate verlieren schnell ihre Stabilität. Das Öl zeigt auch das wohlbekannte Kamillenaroma nicht.
Die wichtigen Wirkstoffe des Kamillenöls:
1- Bizabolol 20 Kamazulen Dicycloäther Bizabolol-oxyd I Bizabolol-oxyd II Pharnezen 25 Herniarin
Ein weiterer Nachteil der Verwednung der Blüte besteht darin, dass sich der Wirkstoffgehalt während der Lagerung ständig verkleinert und die Droge ist mit einer wesentlichen mikrobiologischen und auch parasitischen Infektion begleitet. 30 D as aus der Blüte extrahierte Blauöl ist zwar frei von Infiziertheit bzw. Kontamination, ihre Stabilität ist aber noch kleiner. Der Wirkstoffgehalt in den Blauöl enthaltenden Präparaten kann nur auf eine kurze Zeit garantiert werden. Also die Stabilisierung des Wirkstoffes ist mit keinem handelsüblichen Präparat gelöst. 35 Die handeslüblichen Kamillenpräparate (in flüssiger oder tablettierter Form) heben eine ganz andere Zusammensetzung als die natürliche Kamille, die nur einen kleinen Teil der ursprünglichen Wirkstoffe und überwiegend Zersetzprodukte enthalten. Nur eine kurze Zeit nach dem Vertrieb erinnern die 40 Produkte an die Kamille, aber durch eine chemische Analyse können schon gleich wesentliche Unterschiede festgestellt werden.
Eine handelsübliches flüssiges Produkt wurde durch Chromatographie analysiert und sechs Monate nach dem Vertrieb konn-45 ten aus dem Präparat insgesamt zwei unzersetzte Kamillenöl-Komponenten nachgewiesen werden. Eine Komponente war Kamazulen, das nur 15-20 % des Kamazulengehaltes des Kamillenöls beträgt. Es ist aber auch wahrscheinlich, dass der für Kamazulen gehaltene Stoff nur Azulen ist (künstlich hergestell-50 tes Azulen). Aus den Kamillentropfen gelang noch Spuren von 1-Bizabolol und weitere zwei - vermutlich - Zersetzungsprodukte nachzuweisen. Das Produkt riecht schwach angebrannt und ist eine braune alkoholische Flüssigkeit.
Eine einzige Flavon-Verbindung konnte nachgewiesen wer-55 den, die aber mit keinem Flavon der Kamille identifiziert werden konnte.
Aus vaporisiert-getrocknetem Kamillentee hergestellter «Instant Tee» wurde auch analysiert. Nach chromatographischer Analyse enthält der Tee keine der oben aufgezählten flüchtigen 60 Ölkomponenten. Mit dem spezifischen Reagent der Terpene konnte ein unidentifizierbares Zersetzungsprodukt nachgewiesen werden. Das Produkt enthält eine grosse Anzahl von Flavo-nen, die vermutlich verschiedene Glycoside des Apigenin Fla-vons sind.
65 Mit Hilfe der gegenwärtigen Erfindung können der Wirkstoff, die Aromen und Duftstoffe der Kamille stabilisiert werden. Gemäss der Erfindung werden Inklusionskomplexe hergestellt, die flüssige Wirkstoffe und Aromen bzw. Duftstoffe in einem
festen Trägerstoff: Cyclodextrin eingeschlossen enthalten. Die Inklusionskomplexe ermöglichen eine einfachere Behandlung und die Dosierung kann wesentlich präzisiert werden.
Die Cyclodextrine sind aus Glycopiranosen bestehende geschlossene Ringe, deren sterische Konfiguration durch eine hydrophile Oberfläche und einen hydrophoben beschlossenen inneren Raum charakterisiert werden kann. Wenn also diese Cyclodextrine in eine wässerige Lösung mit hydrophoben Molekülen umgesetzt werden, werden sogenannte Inklusionskomplexe gebildet. Die Moleküle des Arzneimittels oder Aromastoffes, die in dem Inklusionskomplex eingeschlossen sind, sind vor äusserlichen Effekten, (wie z. B Sauerstoff, Wärme, Licht usw.) in einem grossen Masse geschützt. Die Wirkstoffe sind also durch Komplexbildung stabilisierbar und können durch pharmazeutisch-technologische Methoden unmittelbar formuliert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclodextrin-Kamillen-Inklusionskomplexe, die aus Cyclodextrin als Gastmoleküle und aus einem Kamillenextrakt als eingeschlossene Moleküle bestehen.
Der Inklusionskomplex enthält einen aus Flores chamomillae und/oder Anthemis nobilis und/oder Achillea collina Pflanzen hergestellten Extrakt, und erwünschtenfalls aus Kamillendroge extrahierte Aromen und Duftstoffe.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen Inklusionskomplexe gemäss der Erfindung hergestellt werden können, indem man a) cc, ß oder y-Cyclodextrin-Komplexe oder eine beliebige Mischung derselben mit einem Extrakt aus Kamillendroge in Form einer Lösung umsetzt, oder b) eine rohe Fermentbrühe, die bei der Herstellung von Cyclodextrin gewonnen wird, mit einem Extrakt aus Kamillendroge umsetzt, oder c) eine partiell vorhydrolysierte Stärkelösung mit einem Kamillendroge-Extrakt umsetzt und den gebildeten Inklusionskomplex aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfährens wird ein aus Flores chamomillae, Achillea collina und Anthemis nobilis Pflanzen hergestellter Extrakt verwendet. Der Extrakt-das sogenannte Blauöl- und/oder Aromen und Duftstoffe werden aus Pflanzendrogen bekannterweise hergestellt. Die Komplexbildung wird bei 15 - 80° C, vorzugsweise bei 50° C durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch unter intensivem Rühren abgekühlt wird.
Die erfindungsgemässen Cyclodextrin-Kamillen-Inklusions-komplexe sind stabile, pul verförmige Produkte, die im Wasser dissoziieren und so eine Kamillenaktivität aufweisen.
Die Inklusionskomplexe können ohne Gefahr der Zersetzung des Wirkstoffes in pharmazeutische Präparate oder kosmetische Mittel eingearbeitet werden. Bei der Herstellung der Präparate können die üblichen Trägerstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, geschmackverbessernde Stoffe, und gegebenenfalls auch andere pharmazeutisch wirksame Mittel verwendet werden.
Auch kombinierte Präparate können hergestellt werden, die den Komplex des Cyclodextrins mit dem Kamillen-Blauöl und den Komplex des Cyclodextrins mit den Aromen und/oder Duftstoffen in einem beliebigen Verhältnis enthalten.
Die Verwendung von dem Blauöl-Inklusionskomplex als pharmazeutisches Präparat und pharmazeutisches Zwischenprodukt z. B. in Pudern und Salben ist besonders vorteilhaft, da bisher nur die pharmakologisch nur wenig wirksamen Duftstoffe und Aromen in wässrigen Extrakten für diesen Zweck dienten.
Die Verwendung der Inklusionskomplexe gemäss der Erfindung zeigt die folgenden Vorteile:
1. Die Komplexe werden aus natürlichen Wirkstoffen hergestellt.
2. Alle pharmakologisch wichtigen Komponenten des Wirkstoffes sind beibehalten.
3. Das Produkt zeigt Stabilität gegenüber Wärme, Licht, Sauerstoff und Metallionen.
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4. Das Produkt ist ein kristallines tabletierbares Pulver.
5. Leicht dosierbare, pharmazeutische Präparate mit ständigem Wirkstoffgehalt können hergestellt werden.
Die Einzelheiten der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele illustriert, ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
10,0 g ß-Cyclodextrin (Feuchtigkeitsgehalt: 14,46 %) werden in 180 ml 30 Vol. % äthanolischem Wasser bei 50° C unter ständigem Rühren gelöst. Man tropft eine Lösung von 1 g Kamillenöl in zehnfach verdünntem Äthanol zur ß-Cyclodextrin-Lösung. 3-4 Minuten nach der Zugabe wird das System trüb und das kristalline Addukt fängt an sich auszuscheiden. Das System wird dann nach 4,5-5 Stunden langsam auf Raumtemperatur gekühlt. Mit dem Rühren hört man auf und der Komplex wird 16 Stunden lang im Kühlschrank gehalten. Das Gemisch wird durch Glasfilter filtriert und über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 10,06 g eines kristallinen Kamillen-öl-ß-Cyclodextrin Komplexes.
Wirkstoffgehalt der Komplexe beträgt: 8,12 % und die Ausbeute auf Kamillenöl bezogen ist 70,04 %. Die Effektivität der Komplexbildung kann durch die Verwendung eines Rührers mit einer grösseren Drehzahl erhöht werden.
Empirische Formel und Molekülgewicht können nur auf ß-Cyclodextrin bezogen angegeben werden (C6Hi0O5)7, MBCD: 1135,0. Durchschnittliches Molekülgewicht der Sesquiterpen-Derivate des Kamillenöles ist cca. 230, das Durchschnittmolgewicht des Komplexes ist mit dem etwa 7 % Wassergehalt ungefähr 1460.
Eine Strukturformel des Produktes kann nur auf das Cyclodextrin angegeben werden, die anderen Wirkstoffkomponenten des Kamillenwirkstoffes sind noch nicht alle bekannt.
Das nach Beispiel 1 hergestellte Produkt ist ein hellblaues, mikrokristallines Pulver, das wenig nach Kamille riecht. Das Produkt hat keinen Schmelzpunkt, es fängt bei ungefähr 200° C an sich zu zersetzen, diese Temperatur ist für die Zersetzung des ß-Cyclodextrins charakteristisch.
Löslichkeit:
in destilliertem Wasser: 0,030 - 0,035 g/100 ml in 96 %igem Äthanol: 0,030 g/100 ml im Benzol und im Cloroform löst sich nur das Öl, ß-Cyclodex-trin ist in diesen Lösungsmitteln praktisch unlöslich. (Die aufgezählten Angaben beziehen sich auf 25° C.)
Die wässrigen Lösungen der Komplexe sind immer ein bisschen opal.
Der Komplex ist bei Raumtemperatur stabil und kann wenigstens fünf Jahre ohne Zersetzung gelagert werden.
Die Stabilität des Produktes nach Beispiel 1 gegenüber Oxydation zeigt die Tabelle I.
Tabelle I
Sauerstoffverbrauch ul/mg
Zeit
(Stunden)
Kamillenöl
ß-CD-Kamillenkomlex
70
6
2
80
14
4
120
18
5
160
23
7
200
30
7
240
58
7
280
80
7
320
100
7
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Der Sauerstoffverbrauch des Komplexes kann, verglichen mit dem Sauerstoffverbrauch des reinen Kamillenöls, vernachlässigt werden.
Per os verabreicht sind entweder Kamillenöl noch Cyclodextrin toxisch. Die zwei Komponenten bilden keine kovalente Bindung und der Komplex dissoziiert unter physiologischen Umständen.
Nachweisung der Aktivität durch Untersuchung der Wirkung des reticulo-endothelialen Systems
Die Phagocyten-Funktionierung des reticulo-endothelialen Systems wird durch Histamin als chemischen Aktivator hervorgerufen. Histamin ergibt, dass die endothelen Zellen der peripherischen kapillaren Adern binnen kurzer Zeit in Phagocyten übergehen, die in ihrem Körper ähnlich wie die RES Zellen der Leber, der Milz oder des Knochenmarks die injektierte Tusche akkumulieren.
Da auch die Kamille Histamin freisetzt und RES aktiviert, kann die Effektivität des reinen Kamillenöls und Inklusionskomplexes durch die Folgung der Elimination der in die Blutbahn injektierten Tusche verglichen werden.
Als Versuchstiere wurden CFLP männliche Mäuse von einem Körpergewicht von 25 (±2) g verwendet (CFLP bedeutet einen internationalen, angegebene genetische Information besitzenden Stamm). Die Methodik entspricht praktisch der Methodik von Jancsó (Jancsó, M.: OrvosokLapja, 1947, III, 28,1025). In die Schwanzvene wurde 0,5 ml 10 %-ige Tusche (25 g Körpergewicht) in einer physiologischen Salzlösung injektiert. Zu dieser Lösung wurde zur Stabilisierung des kolloidalen Systems 1 % Gelatin gegeben. Es wurde eine Suspension verwendet, die Kohlenstoffteilchen mit einem Durchmesser von nur 0,2-1 |x enthält, da eine Lösung mit grösseren Teilchen die Lungenadern verstopft und die Tiere sterben an Embolie. Vor der Injektion der Tusche wurde unter die Haut der Mäuse zweimal 0,5 ml physiologische Salzlösung injektiert. Die Tiere wurden mit 5 mg Kamillenöl und mit 5 ml kamillenölhaltigem Produkt des Beispiels 1 eine Stunde vor der Injektion der Tusche per os behandelt. Die Eliminierung der Tusche wurde photometrisch verfolgt.
Nach dem intravenösen Verabreichen der Tusche wurden alle 5 Minuten 10 ml Blut in die Messpipette aufgesogen, das Blut wurde in schwach alkalisiertem Wasser homogenisiert, wonach die Lichtabsorption der Lösung photometrisch bestimmt wurde.
Die Eliminierung der Tusche aus dem Blut bei den Kontrolltieren und bei den behandelten Tieren wurde in Tabelle II zusam-mengefasst.
Die Toxizitäts-Untersuchungen des Kamillen-ß-Cyclodextrin-Inklusionskomplexes zeigen, dass der Komplex nicht toxisch ist.
10 weibliche Mäuse (Körpergewicht 20-25 g) erhielten in Form einer Suspension Kamillenkomplex per os bis zu 3000 mg/ Körpergewicht kg (= entspricht 234 g Wirkstoff/Körpergewicht kg), bzw. 10 männliche Mäuse (Körpergewicht 20 - 25 g) erhielten unter ähnlichen Umständen den Komplex bis 3000 mg/ Körpergewicht kg (= entspricht264 mg/Körpergewicht kg) und keine Toxizität konnte beobachtet werden. 10 weibliche und 10 männliche Ratten (Körpergewicht: 150 -200 g) erhielten 5000 mg/Körpergewicht kg Kamillenkomplex ( = 430 mg Wirkstoff Körpergewicht kg) auch in diesem Fall konnte keine Toxizität beobachtet werden.
Tabelle II
Eliminierung der Tusche aus dem Blut. (Das Verabreichen der Tusche erhöhte die Extinktion des Blutes durchschnittlich um 25 %, die Angaben der Tabelle zeigen die Verkleinerung derselben in Gruppen von 8 Tieren (durchschnittlich)
Zeitdauer nach dem Verab
Eti - E,2
reichen der Tusche
• 100
E„
Kontrolle
Kamillenöl
Produkt nach
Beispiel 1
zwischen
10 - 20 Minuten"
2,63
7,78
6,75
zwischen
20 - 30 Minuten
3,43
3,30
5,60
zwischen
30 - 40 Minuten
1,69
5,47
4,67
zwischen
10 - 40 Minuten
8,15
16,55
17,12
insgesamt
x = Der exakte Wert der Extinktion betreffend Zeitpunkt 0 kann nicht bestimmt werden
Et = Dienach der InjektierungderTuscheZeitpunktt gemessene Extinktion
E0 = Die vor der Injektierung der Tusche gemessene Extinktion.
Beispiel 2
Herstellung des Kamillenaroma-ß-Cyclodextrin Inklusionskomplexes:
10 g ß-Cyclodextrin wurden bei 50° C in 30 Vol. %-igem äthanolischem Wasser gelöst, wonach 2,5 g Kamillenaroma, das aus 30 g Kamillenblüte erhalten wurde, in 10 ml Äthanol gelöst zugegeben wird. In der 10.-12. Minute nach der Zugabe wird das System trüb, wonach die Heizung abgestellt wird und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wird 16 Stunden im Kühlschrank gehalten, durch Glasfilter filtriert und über Phos-phorpentoxyd getrocknet. Man erhält 10,8 g gelb-weisses kristallines Produkt, welches etwa 12% Wirkstoff enthält (Gew.-%).
Zur Herstellung des Aroma- und Duftstoffe der Kamillenblüte enthaltenden Komplexes verwendet man bevorzugt den Extrakt der römischen Kamille (Anthemis nobilis) da diese Droge die für das Blauöl charakteristische Komponenten nur in kleinem Masse enthält, und überwiegend die Quelle von Aroma- und Duftstoffen ist.
Beispiel 3
Sensorische Qualifizierung des «Komplett» Kamillentees.
Das Produkt nach Beispiel 1 enthält alle die pharmakologisch wichtigen Komponenten der Kamille, aber nicht die den charakteristischen Duft der Kamille gebenden Komponenten. In den meisten Fällen ist es auch nicht nötig, aber in einigen Fällen kann auch der Duft erwünscht sein. Das Produkt nach Beispiel 2 enthält diese Duftstoffe, also der «Komplett» Kamillentee kann durch die Kombinierung der beiden Produkte hergestellt werden.
Entsprechend werden die folgenden Muster miteinander verglichen: 4,5 g des Produktes nach Beispiel 2 (Kamillenaroma-Komplex) + 0,5 g des Produktes nach Beispiel 1 (Kamillenöl-Komplex) in einem Liter Wasser und 2,2 g Kamillenblüte aufgekocht in einem Liter Wasser.
Die Untersuchung wurde durch eine Vergleichsprobe durchgeführt. Unter den Mustern fanden sich Paare von Kamillentee und Tee aus Cyclodextrin Inklusionskomplexen. Die Muster wurden auf 20° C bzw. auf 40° C temperiert, und wegen der Eliminierung des subjektiven Effekts der verschiedenen Farbe der Muster wurden die Muster in Papier bedeckten Gefässen vorgelegt.
Die sensorische Untersuchung wurde durch 11 Beobachter bei 20 und 40° C durchgeführt.
Die Identität wurde durch 10 Personen richtig festgestellt, daraus haben den Tee der Kamillenblüte 3 Personen als besser
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
647 534
beurteilt und das Cyclodextrin-Inklusionskomplex-Gemisch wurde durch 7 Personen als besser gefunden.
Dementsprechend ist die Signifikanz der Differenzprobe 99,9 %
die Signifikanz der Qualitätsprobe 99,0%
Die richtige Antwort gegebenen Beobachter beurteilten den aus Cyclodextrin-Inklusionskomplex durch Lösung erhaltenen Tee mit einer Signifikanz von 99,9% für besser.
Beispiel 4
1 g des Produktes nach Beispiel 1 entspricht 8,40 g lufttrockener Droge. Das Produkt kann auf dem Gebiet der Tiermedizin -in verschiedenen Fällen der Darmentzündungen bei Schwein, Rindvieh, Pferd, Hund und Katze-folgenderweise verwendet werden.
a) In jedem Fall, in welchem die Entzündung des Magens oder des Darmes diäthetische Fehler verursachen. Nach vorherigem Verhungern gibt man dem Tier 50-150 mg Komplex/Körpergewicht kg oder eine Tablette entsprechender Dosis 3-5 mal im Tag 2 - 3 Tage lang, bis zum Aufhören des Durchmarsches. Das Produkt kann vorzugsweise mit in der Theraphie gewöhnlicher Menge von Aktivkohle kombiniert werden. Bis zur vollkommenen Genesung gibt man dem Tier statt Trinkwasser eine wässerige Lösung von Körpertemperatur, die aus dem Kamillenkomplex nach Beispiel 1 hergestellt wird.
b) In solchen Fällen, in welchen die verschiedenen ernsten Magen- und Darmentzündungen von Pathogenen hervorgerufen sind (coli usw.) kann der Kamillenkomplex nach einer Behandlung mit einer Laxative mit anderen antibakteriellen Pharmako-nenz.B. Oxolinsäure kombiniert werden. Diese Kombination kann entweder im Trinkwasser oder im Futter vermischt bis zur Genesung des Tieres verabreicht werden. Statt Trinkwasser gibt man auch in diesen Fällen eine aus Kamillen-Cyclodextrin-Komplex hergestellte wässrige Lösung den Tieren bis zur Genesung derselben.
c) Bei äusserlichen Entzündungen der verschiedenen Haustiere gibt man einen Kamille-Cyclodextrin enthaltenden Puder bzw. Granulat zwischen Mullbanden auf die entzündete Haut, die Mullbande wird vor der Applizierung für kurze Zeit in Wasser getaucht.
d) Eine aus dem Produkt nach Beipiel 1 hergestellte Lösung bzw. Suspension wird im Falle von Bindehautentzündung oder Mundhöhlenentzündung, Afteröffnungentzündung oder für die Irrigation der Gebärmutter verwendet.
e) In einigen Tagen nach dem Absatz tritt bei den Ferkeln ein un-spezifisches also nicht infektiözes Enteritis mit einer Wahrscheinlichkeit von 30- 90 % auf. Die Häufigkeit und Intensität des Enteritis kann reduziert werden, beziehungsweise die Zahl der zur Heilung des Enteritis nötigen Tage kann auch vermindert werden, wenn im Futter ein nach Beispiel 1 hergestellter Kamil-lenöl-ß-Cyclodextrin verwendet wird. Gleichzeitig kann eine erhöhte Futteraufnahme bzw. eine bessere Futterverwertung beobachtet werden.
3,42 kg nach Beispiel 1 hergestellter Kamillenöl-ß-cyclodex-trin-Komplex wurden mit Mehl auf 50 kg ergänzt und bis zum homogenen Zustand vermischt. Der Permix wurde mit Futter auf das 200-fache Volumen verdünnt, also 10 000 kg Absatzferkelfutter wurden hergestellt, dessen 0,5 kg (eine durchschnittliche tägliche Futteraufnahme eines Absatzferkels von Absatzalter) 15 mg Kamillenöl enthielt. Die Versuche wurden in 2 verschiedenen Schweinfarmen durchgeführt. In Farm I wurden tetrahybrid Schweine in einem Alter von 28 Tagen abgespänt und die Tiere wurden nach der Rezeptur der ungarischen Fabrik Phylaxia mit Selbst-fütterer-Methode mit Trockenfutter gefuttert. In Farm II wurden ähnliche Schweine in dem selben Alter aus Trog nach Central-Soya-Rezeptur mit Tockenfutter gefuttert. Die Zahl der Tiere und die Versuchsergebnisse sind aus den folgenden Tabellen zu entnehmen.
Aus den Tabellen geht es hervor, dass die durchschnittliche Gewichtszunahme pro Tag in der mit Kamillenkomplex behandelten Gruppe wesentlich besser war als die in der Kontrollgruppe, die zu 1 kg Gewichtszunahme nötige Futtermenge ist 5 gleichzeitig kleiner.
Die Tiere zeigten eine um 25 - 30 g grössere tägliche Gewichts-zunahmme, und zu 1 kg Gewichtszunahme war gleichzeitig um 100 -125 g weniger Futter nötig.
10
Farm I
Verwendung, Gewichtszunahme und Futterverwertungs-Parameter
mit Kamille
Kontrollgruppe
behandelte
Gruppen
Lebensalter (Tage)
am Anfang des Versuches
29,56 ± 4,60
25,50 ± 2,14
am Ende des Versuches
49,56 ± 4,60
45,50 ± 2,14
Zahl der Tiere (Stück)
am Anfang des Versuches
309
306
am Ende des Versuches
299
293
Verendung (Stück)
10(3,24%)
13 (4,25%)
Enteritis
8(2,59%)
12 (3,92%)
Anderes
2(0,65%)
1(0,33%)
Durchschnittsgewicht (kg)
am Anfang des Versuches
6,29 ± 1,12
5,58 ± 0,71
am Ende des Versuches
12,88 ± 2,12
11,47 ± 1,17
Durchschnittliche
Gewichtszunahme (kg)
6,59
5,89
Durchschnittliche
Gewichtszunahme pro Tag (g) 330
295
Insgesamt verbrauchtes Futter
(kg)
4350
4050
Durchschnittlicher Futter
verbrauch pro Tag (g)
715
676
zu 1 kg Gewichtszunahme
nötige Futtermenge (kg)
2,171
2,296
Farm II
Verwendung, Gewichtszunahme und Futterverwertungs-
Parameter
mit Kamille
Kontrollgruppe
behandelte
Gruppen
Lebensalter (Tage)
am Anfang des Versuches
33,17 ± 3,54
29,68 ± 2,84
am Ende des Versuches
60,17 ± 3,54
56,68 ± 2,84
Zahl der Tiere (Stück)
am Anfang des Versuches
234
211
am Ende des Versuches
225
206
Verendung (Stück)
9(3,85%)
5 (2,37%)
Enteritis
6(2,56%)
3 (1,42%)
Anderes
3(1,28%)
2(0,95%)
Durchschnittsgewicht (kg)
am Anfang des Versuches
8,93 ± 1,35
7,95 ± 1,14
am Ende des Versuches
17,20 ± 2,23
15,54 ± 2,10
Durchschnittliche
Gewichtszunahme (kg)
8,27
7,59
Durchschnittliche
Gewichtszunahme pro Tag (g) 306
281
Insgesamt verbrauchtes Futter
(kg)
4850
4206
Durchschnittlicher Futter
verbrauch pro Tag (g)
783
747
zu 1 kg Gewichtszunahme
nötige Futtermenge (kg)
2,556
2,658
647 534
6
Kinder Puder Zusammeset-zung:
Beispiel 5
Kamillenextrakt ß-CD Azulenol 100 %-iges ß-CD Basisches Magnesiumcarbonat Talcum
5,0 g 5,0 g 70,0 g 920,0 g
1000,0 g zung:
Kamillenextrakt-ß-CD
5,0 g
Azulenol-100 %-iges ß-CD
5,0 g
Kaolin
130,0 g
Magnesiumcarbonat
130,0 g
Stärke (ANM)
116,0 g
Cetylalkohol
20,0 g
Magnesiumstearat
30,0 g
Zinkoxyd
50,0 g
Talcum
514,0 g
1000,0 g
Maschenweite von 0,16 mm ohne Rückstand gesiebt werden kann. Der so vorbereitete Wirkstoff wird mit der Stärke vermischt (ANM-Amylum non mucilaginosum spezielle Puderstärke) und auch die übrigen Puderstoffe werden in je grössere Menge zugemischt. Das Gemisch wird nach erneutem Absieben in Streubüchsen gefüllt und eventuell in Zylinder-Form gepresst.
Kamillen und Azulenol-ß-CD Inklusionskomplexe werden gründlich zerstäubt, so dass das Gemisch durch ein Sieb von 0,16 mm Maschenweite ohne Rückstand gesiebt werden kann (Ph. Hg. VI. Siebklassifikation). Das Gemisch wird dann mit dem basischenMagnesiumcarbonatundTalcum vermischt. Der fertige Puder wird noch einmal gesiebt und in geeignete Streubüchsen gefüllt.
Beipiel 6
Tockener Rasierpuder
10
Die Kamillen- und Azulenol-ß-CD Inklusionskomplexe werden gründlich zerstäubt, so dass das Gemisch durch ein Sieb einer
Teetablette Zusammensetzung:
15
Beispiel 7
Kamillenextrakt-ß-CD 20,0 g
Azulenon 100 %-iges ß-CD 20,0 g
Ascorbinsäure 44,0 g
Natriumcarbonat 15,0 g
Glycerinmonostearat 1,0 g
20
25
Aus Ascorbinsäure und Natriumbicarbonat werden mit Glycerinmonostearat nach den allgemeinen Regeln der Arzneimitteltechnologie Granülen hergestellt. Die Kamillen und Azulenol-ß-CD-Inklusionskomplexe werden gründlich zerstäubt, so dass man das Gemisch durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,16 mm ohne Rückstand sieben kann (Ph. Hg. VI Siebklassifikation) . Die Kamillen und Azulenol-ß-CD-Inklusionskomplexe werden mit den Ascorbinsäure- und Natriumbicarbonat-Granü-len vermischt, wonach man 0,5 g Tabletten presst.
Beispiel 8
Tee
30
Komponenten-Verhältnis bei Teeherstellung: 1,8 g Kamillendroge-Extrakt-ß-CD-Komplex und 0,2 g Kamil-lenöl-ß-CD-Komplex werden in 100 ml heissem Wasser gelöst.
M

Claims (13)

647 534 PATENTANSPRÜCHE
1. Cyclodextrin-Kamillen-Inklusionskomplex, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplex als Gastmoleküle Cyclodex-trin-Moleküle und als ein geschlossene Moleküle einen Extrakt aus Kamillendroge enthält.
2.Cyclodextrin-Inklusionskomplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplex als eingeschlossene Verbindung einen Extrakt aus Flores chamomillae und/oder Anthemis nobilis und/oder Achillea collina Pflanzen enthält.
3. Cyclodextrin-Inklusionskomplexnach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Komplex als eingeschlossene Moleküle aus Kamillendroge extrahierte «Blauöl»-Moleküle enthält.
4. Cyclodextrin-Inklusionskomplex nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Komplex aus Kamillendroge extrahierte Duft- und/oder Aromastoffe enthält.
5. Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrin-Kamille-Inklu-sionskomplexen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) einen der a, ß- oder y-Cyclodextrin-Komplexe oder eine beliebige Mischung derselben in Form einer Lösung mit einem Extrakt aus Kamillendroge umsetzt oder b) eine bei der Herstellung von Cyclodextrin erhaltene rohe Fermentbrühe mit einem Extrakt aus Kamillendroge umsetzt oder c) eine partiell vorhydrolisierte Stärke-Lösung mit einem Kamillendroge-Extrakt umsetzt und den gebildeten Inklusionskomplex aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Extrakt aus Flores chamomillae und/oder Anthemis nobilis und/oder Achillea collina Pflanzen verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Kamillendroge hergestelltes Blauöl einsetzt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Kamillendroge extrahierte Duft- und/ oder Aromastoffe verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komplexbildung bei 15 - 80° C, vorzugsweise 50° C durchführt und das Reaktionsgemisch unter intensivem Rühren langsam abkühlt.
10. Cyclodextrin-Inklusionskomplex-Präparat gekennzeichnet durch den Gehalt an einer beliebigen Mischung der Cyclodex-trin-Kamillen-Inklusionskomplexe nach Ansprüchen 1 bis 4.
11. Cyclodextrin-Inklusionskomplex-Präparat nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln und/ oder geschmacksverbessernden Stoffen.
12. Cyclodextrin-Inklusionskomplex-Präparat nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen, geschmacksverbessernden Stoffen, Bindemitteln, Gleitmitteln und/oder anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen.
13. Cyclodextrin-Inklusionskomplex-Präparat nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an kosmetischen Bestandteilen.
CH10311/79A 1978-11-20 1979-11-19 Cyclodextrin-kamillen-inklusionskomplexe, verfahren zur herstellung der komplexe und die komplexe enthaltenden praeparate. CH647534A5 (de)

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