DE19746284A1

DE19746284A1 - Kosmetische und pharmazeutische Mittel auf Basis eines Kamillenextraktes

Info

Publication number: DE19746284A1
Application number: DE19746284A
Authority: DE
Inventors: Peter C Prof Dr Schmidt; Sophie Stamm; Bernd Dr Hempel; Dieter Berndt
Original assignee: Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH
Priority date: 1997-10-20
Filing date: 1997-10-20
Publication date: 1999-04-22

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische und pharmazeutische Mittel auf Basis eines Kamillenextraktes, welche durch einen Gehalt an Cyclodextrin gekennzeichnet sind; ein Verfahren zu deren Herstellung; und die Verwendung eines oder mehrerer Cyclodextrine zur Verbesserung des Geruchs eines solchen Mittels.

Wertvolle Inhaltsstoffe verleihen der Kamille als drogenliefernde Pflanzengattung große Bedeutung. Bereits im Altertum verbreitete volkstümliche Anwendungen, beispielsweise als Kamillentee oder Kamillendampfbad, wurden immer wieder aufgegriffen und überliefert, so daß auch heute noch die Kamille oder ihre Inhaltsstoffe in verschiedenster Form in pharmazeutischen und kosmetischen Produkten verwendet werden.

Als drogenliefernde Art findet in der Regel die Deutsche Kamille, die auch als Echte Kamille bezeichnet wird, Anwendung (Chamomilla recutita (L.) Rauschert, auch Matricaria recutita L.). Innerhalb dieser Art gibt es verschiedene Rassen unterschiedlicher Herkunft, deren Wirkstoffprofile, d. h. die qualitative und quantitative Zusammensetzung der Inhaltsstoffe, erheblich voneinander abweichen können. Das Auftreten derartiger Chemodeme und auch die gezielte Züchtung besonderer Kamillenrassen und -sorten hat dazu geführt, daß heutzutage eine Vielzahl spezialisierter Zuchtsorten für die Erzeugung hochwertiger Drogen zur Verfügung steht.

Als Droge werden in der Regel die Kamillenblüten (Matricariae flos) und Kamillenöl (Matricariae aetheroleum) genannt. Bei den Kamillenblüten handelt es sich nach DAB 10 um getrocknete Blütenköpfchen, die sich durch einen Gehalt an ätherischem Öl auszeichnen, welches im wesentlichen Chamazulen und dessen Vorstufe Matricin, Sesquiterpene, wie (-)-α-Bisabolol, Bisabololoxid A, B, C und Bisabolonoxid A, Polyine, wie En-in dicycloether (Spiroether), Cumarine, Flavonoide, wie Apigenin-7- glucosid, acetyliertes Apigenin-7-glucosid und auch freies Apigenin, aromatische Carbonsäuren sowie verschiedene Mono- und Polysaccharide enthält.

Kamillenöl ist ein durch Wasserdampfdestillation aus frischen oder getrockneten Kamillenblüten mit Stengeln gewonnenes Präparat, das im wesentlich die wasserdampfflüchtigen lipophilen Inhaltsstoffe der Kamillenblüten enthält.

Zur Anreicherung der Kamilleninhaltsstoffe werden häufig auch Extrakte hergestellt.

Ein bei der Zubereitung von pflanzlichen Drogen immer wieder angetroffenes Problem ist die geringe Stabilität der Inhaltsstoffe. So können nicht nur die nach der Ernte in den Pflanzenteilen verstärkt auftretenden Abbauprozesse eine erhebliche Änderung des Wirkstoffprofils bewirken, sondern häufig erfahren auch die aus der Pflanze isolierten und somit aus ihrer natürlichen Umgebung herausgelösten Inhaltsstoffe chemische Veränderungen, beispielsweise durch den Kontakt mit Sauerstoff oder Licht.

So wurde bereits in der DE 21 23 928 vorgeschlagen, Kamillenextraktlösung mit Aluminiumoxid zu behandeln, wonach sich die anschließend abgetrennte Lösung durch verbesserte Stabilität auszeichnen soll.

Es ist auch bekannt, ätherische Öle, z. B. Kamillenöl mit Cyclodextrinen umzusetzen (THOSS M., Schwabe L. und Frömming K.- H. in "Pharm. Ztg. WISS. (1993) 6./138., 144-148" und in "Pharmazie (1994) 49, 252-257").

Unter Cyclodextrinen versteht man in der Regel aus 6, 7, 8 oder 9 Glucoseeinheiten bestehende, als α-, β-, γ- oder δ-Cyclo-dextrin bezeichnete, ringförmige Oligosaccharide, die in großtechnischem Maßstab aus Stärke gewonnen und heutzutage im Handel bezogen werden können. Sie bilden Einschlußverbindungen mit kleineren Molekülen, die in ihren 5-8 Å weiten Hohlraum hineinpassen. Es ist bekannt, Cyclodextrine bei der Herstellung von Pharmaka, Schädlingsbekämpfungsmitteln, Nahrungsmitteln oder Toilettenartikeln zu verwenden, um die in ihnen eingeschlossenen (mikroverkapselten) Wirk- und Aromastoffe vor Licht und atmosphärischen Einflüssen zu schützen. In Wasser schlecht lösliche Substanzen werden in Gegenwart von Cyclodextrinen besser löslich und flüssige Substanzen können in Pulver überführt werden.

In der oben zitierten Arbeit werden Langzeitstabilität und Photostabilität verschiedener ätherischer Öle und entsprechender Einschlußverbindungen mit β- oder γ-Cyclodextrin miteinander verglichen. Bezüglich eines Kamillenöls wurde festgestellt, daß das Produkt aus Kamillenöl und γ-Cyclodextrin einer wesentlich geringeren Zersetzung des Chamazulens unterlag als Kamillenöl allein. Der Untersuchungszeitraum betrug 2 Jahre und der Effekt trat dann besonders hervor, wenn die Lagerung in verschlossenem Zustand erfolgte. Die Photostabilität des Chamazulens konnte unter Verwendung von γ-Cyclodextrin allerdings nur geringfügig verbessert werden.

Ferner wurden verschiedene Verfahren zur Gewinnung haltbarer wirkstoffreicher Kamillenextrakte beschrieben. Beispielsweise wird in der EP 0 175 185 vorgeschlagen, frische oder gefrorene Kamillenblüten mit wäßrigen C₁-C₄-Alkanolen, deren Alkanolgehalt zwischen 40 und 100% liegt, zu extrahieren. Die DE 27 09 033 beschreibt ein schonendes Extraktionsverfahren, wonach Kamille mit gesundheitlich unbedenklichen Gasen im überkritischen Zustand behandelt wird. Schließlich wird in der DE 23 40 914 festgestellt, daß Kamillenextrakte mit verbesserter Haltbarkeit erhältlich sind, wenn man bei Extraktion mit einem Gemisch aus 2,2-Dimethyl-4-oxymethyl-1,3-dioxalan und Wasser ein Gemisch hochmolekularer Dimethylbenzylammoniumchloride, beispielsweise Benzalkoniumchlorid, zusetzt.

Darüber hinaus sind auch dem mit der Konfektionierung pharmazeutischer und kosmetischer Mittel vertrauten Fachmann weitere Möglichkeiten bekannt, durch entsprechende Formulierung Wirkstoffe zu stabilisieren. So können beispielsweise die hauptsächlich zur Beeinflussung des Lösungs- und Resorptionsverhaltens bestimmten Maßnahmen, wie der Einschluß des Wirkstoffes in Mizellen oder Liposomen oder dessen Absorption an Polymere, zu einer Stabilisierung desselben führen.

Kamillenzubereitungen wirken antiphlogistisch, spasmolytisch, wundheilungsfördernd, karminativ, bakteriostatisch, fungistatisch und regen den Harnstoffwechsel an. Sie werden daher in Form verschiedener kosmetischer und pharmazeutischer Präparate zur inneren oder äußeren Anwendung angeboten. Derartige Produkte besitzen allerdings einen oft starken, vom Benutzer häufig als unangenehm empfundenen Geruch. So werden schon in der DE 22 49 443 geruchsverbesserte isopropanolhaltige Kamillenextrakte beschrieben, die bestimmte Riechstoffzusätze enthalten. Wenn auch verbessert, wird der Geruch solcher Zubereitungen nicht vermindert, sondern eher verstärkt. Dies ist aber insbesondere dann von Nachteil, wenn konzentrierte Extrakte verwendet werden, die dann den pharmazeutischen oder kosmetischen Präparaten einen sehr starken Geruch verleihen. Besonders kritisch wird es, wenn hohe Dosen verabreicht werden müssen, um eine optimale Wirkung der Kamillenzubereitung zu erzielen. So war es bisher nicht möglich, Mittel mit hohem, aus pharmakologisch-klinischer Sicht häufig erwünschtem Gehalt an Kamilleninhaltsstoffen zur Verfügung zu stellen, ohne daß diese vom Patienten abgelehnt worden wären.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, verbesserte kosmetische und pharmazeutische Mittel auf Basis von Kamillenextrakten bereitzustellen. Diese Mittel sollen u. a. zuverlässig standardisierbar, hoch dosierbar und nicht geruchsbelästigend sein.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß kosmetische und pharmazeutische Mittel auf Basis von Kamillenextrakten durch einen Zusatz von Cyclodextrin erheblich verbessert werden. Diese Mittel sind vergleichbaren Mitteln ohne Cyclodextrin pharmakologisch überlegen und nicht geruchsbelästigend.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel auf Basis eines Kamillenextraktes, das durch einen Gehalt an Cyclodextrin gekennzeichnet ist.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind β- und/oder γ-Cyclodextrin. Unter Umständen kann es von Vorteil sein, durch Derivatbildung beispielsweise die Löslichkeits- oder Komplexierungseigen schaften dieser Cyclodextrine zu verändern. Insbesondere die primären Hydroxygruppen können in einfacher Weise modifiziert werden. Auch polymere Cyclodextrine sind prinzipiell geeignet. Über Veretherungen oder Veresterungen können Seitengruppen eingeführt werden, die auf die Polarität und/oder das Säure/Base- Verhalten des Cyclodextrins entscheidend Einfluß nehmen können. In der Regel greift man auf mono-, di- oder trisubstiuierte Cyclodextrine zurück, wobei die di- und trisubstituierten Derivate eine Reihe von Isomeren umfassen, die als Gemisch oder einzeln verwendet werden können. Beispiele für Cyclodextrin- Derivate sind alkylierte (methylierte), hydroxyalkylierte oder sulfonatoalkylierte Cyclodextrine, wie Dimethyl-β/γ-Cyclodextrin, Hydroxypropyl-β/γ-Cyclodextrin oder Sulfonatopropyl-β/γ- Cyclodextrin. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind γ- Cyclodextrin bzw. dessen Derivate.

Geeignete Kamillenextrakte sind aus allen bekannten Kamillensorten erhältlich. Hierzu zählen di- und tetraploide Kamillen, spezielle Zuchtsorten, beispielsweise mit besonders hohem Chamazulen-, Bisabolol- oder Flavongehalt, z. B. die in der EP 0 330 240 beschriebene Kamille, die zusätzlich einen hohen Anteil an freiem Apigenin aufweist.

Wie eingangs geschildert, stehen dem Fachmann zur Herstellung des Kamillenextraktes verschiedene Verfahren zur Verfügung, die bei gleichen Ausgangsstoffen zu Extrakten unterschiedlicher Zusammensetzungen führen können.

Von Bedeutung ist zunächst der Erntezeitpunkt. So nimmt der prozentuale Anteil an Inhaltsstoffen, wie Chamazulen oder Bisabolol, während der Blütenentwicklung im allgemeinen zunächst zu, jedoch kurz vor dem vollen Aufblühen wieder ab. Mit dem Abblühen geht der Gehalt an Inhaltsstoffen dann deutlich zurück. Bevorzugt werden daher Kamillenblüten, die kurz vor der Vollblüte stehen. Der Erntezeitpunkt ist beispielsweise anhand der Ontogonese der Röhrenblüten eines Blütenköpfchens definierbar. In diesem Sinn sind Kamillenblüten bevorzugt, deren Röhrenblüten teilweise bis fast vollständig geöffnet sind.

Auch die zur Verarbeitung ausgewählten Pflanzenteile können die Wirkstoffzusammensetzung des Extraktes beeinflussen. In der Regel wird die gesamte Kamillenblüte verwendet, in Einzelfällen auch mit den Stengeln. Werden bestimmte Inhaltsstoffe bevorzugt, können die Teile der Kamillenblüte gewählt werden, die diese Inhaltsstoffe in besonders hoher Konzentration führen. Beispielsweise sind die Zungenblüten besonders flavonreich.

Es können frische, tiefgefrorene oder getrocknete Pflanzenteile extrahiert werden. Bei der getrockneten Droge kann die Wirkstoffzusammensetzung durch den Trocknungsprozeß verändert sein. Lichteinstrahlung und insbesondere die Trocknungstemperatur sind von Bedeutung. Direkte Sonneneinstrahlung sollte vermieden werden. Vorteilhaft wird bei Temperaturen von 20-50°C bei möglichst effektivem Luftaustausch getrocknet. In jedem Fall sollte die Trocknung schonend erfolgen.

Es kann auch von Vorteil sein, eine Keimreduzierung und/oder Ent wesung vorzunehmen.

Aus dem so gewonnenen Feststoffgemisch, der Droge, werden dann verschiedene Komponenten des Gemisches, vorzugsweise die für die angestrebte Wirkung verantwortlichen Inhaltsstoffe, herausgelöst, d. h. extrahiert. Das zur Extraktion eingesetzte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, auch Menstruum genannt, richtet sich in erster Linie nach den Löslichkeitseigenschaften der zu extrahierenden Inhaltsstoffe. Sollen im wesentlichen hydrophile Inhaltsstoffe extrahiert werden, verwendet man vorzugsweise ein hydrophileres Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, während zur Extraktion von im wesentlichen hydrophober Inhaltsstoffe ein vergleichsweise hydrophoberes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bevorzugt ist.

Geeignet sind flüssige Extraktionsmittel, beispielsweise Wasser, C_1-4-Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, Polyole, wie Propylenglykol oder Glycerin, Ketone, wie Aceton, Ester, wie Ethylacetat, Ether, wie Diethylether, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Chloroform, sowie Gemische davon, und bei Raumtemperatur gasförmige Extraktionsmittel, wie CO₂, NH₃, Distickstoffoxid oder Edelgase.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind einerseits wäßrig-alkoholische Gemische, wobei sich beispielsweise Methanol und ganz besonders Ethanol eignen. Bevorzugte Alkoholkonzentrationen liegen im Bereich von 10-50 Vol-%. Natürlich läßt sich durch die Wahl der Alkoholkonzentration die Zusammensetzung der extrahierten In haltsstoffe beeinflussen. Beispielsweise erhält man bei Verwendung eines 10-20 Vol-%igen Ethanols einen Extrakt, der reich an Flavonoiden, wie Apigenin-7-glukosid oder freiem Apigenin ist.

Andererseits wird erfindungsgemäß die Hochdruckextraktion mit überkritischen Gasen, inbesondere mit CO₂, bevorzugt, um die im wesentlichen lipophilen Inhaltstoffe zu gewinnen. Die technischen Grundlagen hierzu sind aus dem Stand der Technik bekannt, vgl. z. B. Hager's Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 5. Aufl. (1991), Bd. 2, S. 1030.

Vor der eigentlichen Extraktion werden die getrockneten Pflanzenteile gegebenenfalls gereinigt, zerkleinert, gesichtet, gesiebt und/oder verschnitten. Insbesondere das Zerkleinern ist für die nachfolgende Extraktion von Bedeutung, da es die Oberfläche und somit die Angriffsfläche für die Ex traktionsflüssigkeit vergrößert. Allerdings sollte die Droge auch nicht zu fein gemahlen sein, da dies das Abtrennen der Extraktionsflüssigkeit vom Drogenrückstand erschweren kann. Zur Extraktion mit überkritischen Gasen werden die Pflanzenteile vorzugsweise auf ein Drittel bis ein Fünftel ihres Volumens, beispielsweise mittels einer Pelltierpresse, komprimiert. So lassen sich besonders vorteilhafte Anreicherungen der lipophilen Inhaltsstoffe erzielen. Auch kann der nach der Hochdruckextraktion verbleibende Tresteranteil als Ausgangsprodukt einer weiteren Extraktion, beispielsweise einer wäßrig-alkoholischen Extraktion, dienen.

Bei den bekannten, erfindungsgemäß geeigneten Extraktionsverfahren kann man grundsätzlich zwei verschiedene Typen unterscheiden. Zum einen handelt es sich um Verfahren, die zur Einstellung eines Konzentrationsgleichgewichtes zwischen Extrakt und Drogenrückstand führen. Hierzu zählen beispielsweise verschiedene Mazerationsarten, die Digestion und die Wirbel- oder Ultraschallextraktion. Zum anderen handelt es sich um Verfahren, die bis zur vollständigen Erschöpfung der Droge führen können. Hierzu zählen beispielsweise die Perkolation, Reperkolation, Soxhletverfahren, Gegenstromextraktion, Evakolation und Diakolation und auch die Extraktion mit überkritischen Gasen. Mit Abschluß dieser Verfahren werden Drogenrückstand und Extrakt von einander getrennt, wobei man den Rückstand gegebenenfalls noch auspressen kann, um weiteren Extrakt zu gewinnen.

Der so gewonnene Extrakt kann dann weiteren herkömmlichen Rei nigungsschritten unterzogen werden, um eventuell vorhandene Verunreinigungen zu entfernen.

Die im Extrakt vorhandenen Anteile an Drogeninhaltsstoffen sowie an Lösungsmittel hängen einerseits von der Ausgestaltung des oben beschriebenen Extraktionsverfahrens ab, können andererseits aber auch durch eine anschließende Behandlung des Extraktes beeinflußt werden. So wird die Konzentration der Extraktivstoffe im Extrakt in der Regel durch Verdunsten oder Verdampfen von Lösungsmitteln auf eine gewünschte, höhere Konzentration eingestellt. Dies kann zur Herstellung zähflüssigerer Extrakte oder Konzentrate als Zwischenstufe zur Weiterverarbeitung zu diversen Dareichungsformen, zur Herstellung von Trockenextrakten oder zur Konzentrierung auf einen erwünschten Trockensubstanzgehalt dienen. So lassen sich beispielsweise Trockenextrakte herstellen, indem das Menstruum vollständig verdampft und der verbleibende Rückstand anschließend getrocknet wird, so daß ein Feuchtigkeitsgehalt von vorzugsweise weniger als 5% verbleibt. Fluidextrakte werden erhalten, indem man das oben beschriebene Verfahren so führt, daß letztlich ein Teil Droge höchstens zwei Teilen Fluidextrakt entspricht. Das Hochdruckextraktionsverfahren dagegen führt direkt zu einem extraktionsmittelfreiem Extrakt, der entsprechend weiterverarbeitet werden kann.

Erfindungsgemäß besonders geeignet sind CO₂-Extrakte sowie wäßrig-alkoholische Extrakte und insbesondere Gemische aus beiden, die wertvolle Vollextrakte darstellen. Ein bevorzugter CO₂-Extrakt weist ein Droge-Extrakt-Verhältnis von 50-55 : 1 auf. Einen bevorzugten wäßrig-alkoholischen Extrakt erhält man durch Extraktion mit 10-20 Vol-%igem Ethanol und anschließender Sprühtrocknung.

Der erfindungsgemäße Extrakt wird dann mit einem oder mehreren Cyclodextrinen umgesetzt. Hierzu kann der Fachmann im wesentlichen auf drei bekannte Methoden zurückgreifen, die im folgenden kurz erläutert werden.

Ist die mit Cyclodextrin umzusetzende Substanz im wesentlichen wasserlöslich, d. h. hydrophil, bietet sich die sogenannte Lösungsmethode an. Man geht von einer erwärmten oder kalten, wäßrigen Cyclodextrinlösung aus, zu der man äquimolare Mengen oder einen Überschuß der umzusetzenden Substanz gibt. Das sofort oder nach Abkühlen und/oder Einengen auskristallisierende Reaktionsprodukt kann abfiltriert und gegebenenfalls getrocknet werden.

Substanzen, die im wesentlichen nicht wasserlöslich, d. h. lipophil, sind, lassen sich vorteilhaft nach der sogenannten Kopräzipitationsmethode verarbeiten. Derartige Substanzen werden zunächst in einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel, wie Ether, Chloroform, Benzol und dergleichen, gelöst und einer wäßrigen Cyclodextrinlösung über- oder unterschichtet. Nach guter Durchmischung der beiden Phasen kristallisiert oder präzipitiert das Produkt an der Phasengrenze. Dieses kann dann abfiltriert werden und sollte in der Regel mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen werden, um anhaftende Substanz zu entfernen. Schließlich kann das Produkt getrocknet werden.

Die dritte Methode eignet sich insbesondere zur industriellen Umsetzung. Bei dieser sogenannten Knetmethode wird ein Brei aus Cyclodextrin, Lösungsmittel und der flüssigen oder gelösten, umzusetzenden Substanz in einer geeigneten Mischvorrichtung geknetet. In der Regel nimmt die Viskosität des Gemisches mit der Zeit zu, wobei ein Teig entsteht, der sich trocknen und gegebenenfalls auch waschen läßt.

Die im Rahmen der vorstehend geschilderten Methoden gegebenenfalls durchzuführende Trocknung kann auf herkömmliche Weise vorgenommen werden, beispielsweise als Luft- und Wärmetrocknung, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme von Trockenmitteln und/oder unter vermindertem Druck, als Gefriertrocknung, Sprühtrocknung oder Wirbelschichttrocknung. Auch hier sollte die Trocknung möglichst schonend verlaufen.

Bezogen auf die Menge an Kamillenextrakt wird in der Regel ein Überschuß an Cyclodextrin verwendet. Bei der Wahl des Mengenverhältnisses von Cyclodextrin : Extrakt ist sowohl auf die verwendete Methode als auch auf die qualitative und quantitative Zusammensetzung des Extraktes abzustellen. Je konzentrierter der erfindungsgemäße Extrakt und je höher der Anteil der mit dem Cyclodextrin reagierenden Komponente(n) im Extrakt ist, desto größer sollte der Überschuß an Cyclodextrin sein. Erfindungsgemäß beträgt das Verhältnis von Cyclodextrin : Kamillenextrakt in der Regel 1 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise 2 : 1 bis 5 : 1 und insbesondere 3 : 1. Dabei kann es sich um ein Cyclodextrin oder auch eine Mischung verschiedener Cyclodextrine, wie β- und γ- Cyclodextrin, handeln. Von Vorteil sind diese Verhältnisse insbesondere dann, wenn man β- und/oder γ-Cyclodextrin mit dem oben beschriebenen, bevorzugten CO₂-Extrakt umsetzt.

Ein erfindungsgemäß bevorzugtes Verfahren zur Umsetzung von Kamillenextrakt und Cyclodextrin basiert auf der oben erläuterten Knetmethode. Dabei werden Cyclodextrin und Extrakt mit Lösungsmittel angefeuchtet, so daß sich ein Brei ergibt. Beispielsweise werden etwa gleiche Mengen des Cyclodextrin/Extrakt-Gemisches und eines Gemisches aus Ethanol und Wasser (50/50) zusammengegeben. Der Brei wird gründlich geknetet und dann unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Ein solches Verfahrensprodukt wird im folgenden allgemein als Extrakt/Cyclodextrin-Produkt bezeichnet.

Der erfindungsgemäß verwendete Kamillenextrakt kann auch ein Gemisch mehrerer unterschiedlicher Extrakte sein.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung setzt man einen CO₂-Extrakt mit Cyclodextrin um und vereinigt das resultierende Produkt mit einem wäßrig alkoholischen Extrakt, beispielsweise in sprühgetrockneter Form, zu einem Gemisch, das ebenfalls unter die erfindungsgemäße Bezeichnung Extrakt/Cyclodextrin-Produkt fallen soll.

Die Extrakt/Cyclodextrin-Produkte sind per se oder verarbeitet mit üblichen Hilfsstoffen vorteilhafte kosmetische oder pharmazeutische Mittel.

Man stellt sie her, indem man den Kamillenextrakt mit dem (oder den) Cyclodextrin(en) umsetzt, vorzugsweise verknetet, gegebenenfalls geeignete Hilfsstoffe zusetzt und in die gewünschte Darreichungsform bringt.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Mittel in oraler oder topischer Darreichungsform.

Beispielsweise sind diskrete Einheiten, wie Tabletten, Dragees, Kapseln oder Pastillen, Pulver, Granula, Lösungen, Suspensionen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen zur oralen Verabreichung geeignet. Beispiele für geeignete topische Darreichungsform sind flüssige oder halbflüssige Zubereitungen, wie Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, beispielsweise Cremes, Salben oder Pasten, Linimente, Lotionen, Gele, Lösungen oder Suspensionen. Derartige flüssige oder halbflüssige Zubereitungen können als Einreibemittel oder Tropfen verwendet, zur Bereitung von Pflastern oder Umschlägen eingesetzt, oder auch als Spray formuliert werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Tabletten und Kapseln, beispielsweise Weich- und Hartgelantinekapseln, sowie Salben und Cremes.

Die Herstellung obiger Darreichungsformen ist dem Fachmann bekannt. In der Regel werden die Extrakt/Cyclodextrin-Produkte zusammen mit einem oder mehreren, kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen formuliert. Je nach Verwendungszweck kann man diese Hilfsstoffe in verschiedene Gruppen einteilen, wie Antioxidantien, Dispergiermittel, Dragierhilfsmittel, Emulgatoren und Co-Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Feuchthaltemittel, Filmbildner, Gelbildner, Geruchsüberdeckungs- und -maskierungsmittel, Geschmackkorrigentien und -verstärker, Hautöle, Hautpflegemittel, Hautschutzstoffe, Konservierungsmittel, Lösemittel, Lösungsvermittler, Netzmittel, Neutralisationsmittel, hautverträgliche Parfumölkompositionen, Permeationsbeschleuniger, Pigmente, Treibstoffe, Puderrohstoffe und/oder Pudergrundlagen, Rückfettungsmittel, Salben-, Creme- oder Öl-Grundstoffe, Salbengrundlagen, Stabilisatoren, Stiftmassen, Suspendiermittel, Tabletten-Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleit- und Schmiermittel, Sprengmittel oder Überzüge, Trocknungsmittel, Trübungsmittel oder Verdickungsmittel. Hilfsstoffe dieser und weiterer Gruppen sind beispielsweise in "Fiedler, H.P. : Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; (1996), 4. Auflage, Aulendorf: ECV-Editio-Kanter-Verlag" beschrieben.

Der Wirkstoffanteil eines erfindungsgemäßen Mittels kann auf die darin enthaltende Menge an Extrakt oder Cyclodextrin/Extrakt- Produkt bezogen werden, wobei diese Angaben durch die Art des Extraktes, beispielsweise über das Herstellungsverfahren und/oder das Droge-Extrakt-Verhältnis, und wenn möglich durch den Gehalt an bestimmten Standard-Inhaltsstoffen, wie Chamazulen, Apigenin- 7-glucosid, (-)-α-Bisabolol, oder En-in-Dicycloether, ergänzt werden können. Die zur Standardisierung und Gehaltsbestimmung benötigten Verfahren, beispielsweise die Gaschromatographie oder HPLC, sind dem Fachmann bekannt.

Je nach Anwendung kann der Wirkstoffgehalt eines erfindungsgemäßen Mittels stark variieren. Oral verabreichbare Mittel zur pharmazeutischen Behandlung werden in der Regel so formuliert, daß eine empfohlene Tagesdosis an Cyclodextrin/Extrakt-Produkt problemlos verabreicht werden kann. Verwendet man (-)-α-Bisabolol als Standard, so liegen erfindungsgemäß bevorzugte Tagesdosen im Bereich von 5 bis 50 mg (-)-α-Bisabolol, entsprechend 15 mg bis 150 mg En-in- Dicycloether. Derartige Tagesdosen können beispielsweise mit etwa 200 mg bis 2000 mg des oben beschriebenen CO₂-Extraktes mit einem Droge-Extrakt-Verhältnis von 50-55 : 1 erhalten werden. Erfindungsgemäß bevorzugte Tagesdosen liegen im Bereich von 10 mg bis 30 mg (-)-α-Bisabolol und insbesondere bevorzugt ist eine Verabreichung von etwa 20 mg (-)-α-Bisabolol.

Mittel zum Auftragen auf Haut oder Schleimhaut enthalten in der Regel Kamillenextrakt in einer Menge, die dem Mittel einen Gehalt von etwa 0,03 bis 0,3% (-)-α-Bisabolol verleiht. Derartige Konzentrationen können bereitgestellt werden, indem man Mittel formuliert, die beispielsweise 1 bis 10% des oben beschriebenen CO₂-Extraktes mit einem Droge-Extrakt-Verhältnis von 50-55 : 1 enthalten. Bevorzugt sind Mittel mit einem (-)-α-Bisabololgehalt von 0,1 bis 0,2%.

Im pharmazeutischen Bereich ist die orale Anwendung dieser Mittel beispielsweise bei Magen-Darm-Krämpfen und entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes einschließlich der Gallengänge angezeigt. Die topische Anwendung ist u. a. bei Haut- und Schleimhautentzündungen, bakteriellen Hauterkrankungen einschließlich der Mundhöhle und des Zahnfleiches, entzündlichen Erkrankungen und Reizzuständen der Luftwege (Inhalation), und bei Entzündungen im Anal- und Genitalbereich angezeigt.

Die erfindungsgemäßen Mittel wirken im Gegensatz zu herkömmlichen Kamilleprodukten nicht geruchsbelästigend und werden daher auch dann als angenehm empfunden, wenn hoch konzentrierte Extrakte verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch die Verwendung eines oder mehrerer Cyclodextrine zur Reduzierung des Geruchs von Kamillenextrakten und Kamillenöl.

Überraschenderweise zeichnen sich die erfindungsgemäßen Mittel auch durch eine ausgezeichnete Wirksamkeit aus. Gegenüber vergleichbaren, herkömmlichen, auf Kamillenextrakt basierenden Mitteln wird für die erfindungsgemäßen Mittel beispielsweise eine Steigerung der antiphlogistischen Wirkung festgestellt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 Herstellung eines CO₂-Extraktes mit einem Droge-Extrakt- Verhältnis von 50-55:1

10 kg getrocknete, geschnittene, gesiebte und gemahlene Kamillenblüten einer bisabolol-, chamazulen- und apigeninreichen Kamille, z. B. nach EP 0 330 240 wurden mit einer Pelletierpresse auf etwa ein Fünftel ihres ursprünglichen Volumens komprimiert. Dann wurde eine CO₂-Hochdruckextraktion bei etwa 90 bis 95 bar vorgenommen, die 180 bis 200 g eines lipophilen Kamillenextraktes mit einem Droge-Extrakt-Verhältnis von 50-55 : 1 lieferte.

Beispiel 2 Herstellung eines wäßrig-alkoholischen Extraktes

[hier bitte die Herstellung eines wäßrig-alkoholischen Extraktes einfügen wie in einer unserer Robugen-Anmeldungen beschrieben!]

Beispiel 3 Umsetzung eines CO₂-Extraktes mit β-Cyclodextrin

a) 5 g CO₂-Extrakt aus Beispiel 1, 15 g β-Cyclodextrin und 11,65 g wäßriges Ethanol (50 Vol. -%) wurden in einen Mörser gegeben und 15 min durchgeknetet. Das resultierende Produkt wurde direkt zur Formulierung einer Creme (hier als "Creme 2" bezeichnet) weiterverarbeitet.
b) 5 g CO₂-Extrakt aus Beispiel 1, 15 g β-Cyclodextrin und 5 ml wäßriges Ethanol (50 Vol.-%) wurden in einen Mörser gegeben und 15 min durchgeknetet. Vakuumtrocknung bei Raumtemperatur ergab 5 g leichtgelbliches Extrakt/β-Cyclodextrin-Pulver. Dieses wurde zu zwei Cremes verarbeitet (hier als "Creme 8" bzw. "11" bezeichnet)

Beispiel 4 Umsetzung eines CO₂-Extraktes mit γ-Cyclodextrin

a) 5 g CO₂-Extrakt aus Beispiel 1, 15 g γ-Cyclodextrin und 14,78 g wäßriges Ethanol (50 Vol.-%) wurden in einen Mörser gegeben und 15 min durchgeknetet. Das resultierende Produkt wurde direkt zur Formulierung der "Creme 3" weiterverarbeitet.
b) 5 g CO₂-Extrakt aus Beispiel 1, 15 g γ-Cyclodextrin und 5 ml wäßriges Ethanol (50 Vol.-%) wurden in einen Mörser gegeben und 15 min durchgeknetet. Vakuumtrocknung bei Raumtemperatur ergab 5 g leichtgelbliches Extrakt/γ-Cyclodextrin-Pulver. Dieses wurde in die "Cremes 5, 7 und 10" eingearbeitet.

Beispiel 5 Einschluß des CO₂-Extraktes in Mizellen

1,5 g Sternpur® E (Lecithin mit Fettsäuren in Position 1 und 3) wurde im Wasserbad auf 50°C erwärmt und 0,5 g des in Beispiel 1 beschriebenen CO₂-Kamillenextraktes bei dieser Temperatur im Tensid gelöst. Anschließend wurde mit 1,5 g zuvor auf 50°C temperiertem Wasser langsam verdünnt. Weiteres Wasser wurde hinzugefügt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Es trat eine leichte Trübung ein. Das Herstellungsverfahren wurde auch mit 1,5 g Tensid durchgeführt, was ebenfalls zu einem leicht getrübten Produkt führte.

Obige Vorgehensweise wurde mit weiteren Tensiden wiederholt. Leicht bis stark getrübte Produkte ergaben Cremophor® EL (Polyoxyethylenglyceroltririzinoleat-35), Cremophor® RH60 (Polyoxyethylenglyceroltririzinoleat-60), Solotol HS15 (Polyoxyethylen- (660)-12-hydroxystearat), Vitamin E-TTGS (d,1-α- Tocopherylpolyoxyethylen-1000-subcinat), Tegin (Glycerolstearat SE) und Sternpur TM (Lecithin, Standardqualität). Nur bei Verwendung von Cremophor® RH40 (Polyoxyethylenglyceroltririzinoleat-40) ergab sich eine klare Lösung.

Verglichen mit dem reinen Extrakt konnte keine Geruchsreduzierung des in Mizellen eingeschlossenen Extraktes festgestellt werden.

Beispiel 6 Absorption des CO₂-Extraktes an Polymer

1.5 g Kollidon® 90 (hochmolekulares Polyvinylpyrrolidon) wurden im Wasserbad auf 50°C erwärmt und 0,5 g des in Beispiel 1 beschriebenen CO₂-Kamillenextraktes bei dieser Temperatur im Polymer gelöst. Anschließend wurde mit 1,5 g zuvor auf 30°C temperiertem Wasser langsam verdünnt. Weiteres Wasser wurde hinzugefügt, bis eine klare Lösung entstand. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.

Obige Vorgehensweise wurde mit 0,5 und 1,0 g Kollidon® 90 sowie mit entsprechenden Mengen Veegum® (Magnesiumaluminiumsilicat) wiederholt.

Im Vergleich zum reinen Extrakt konnte bei keinem dieser Gemische eine Geruchsreduzierung festgestellt werden.

Beispiel 7 Einschluß eines Kamillenextraktes in Liposomen

1,5 g Proliposomen-Zubereitung Prolipo® S wurden mit 0,5 g des in Beispiel 1 beschriebenen CO₂-Extraktes in einer Reibschale verrieben. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wurde in 5 g zuvor auf 50°C erwärmtem Wasser eingearbeitet.

Obige Vorgehensweise wurde mit den Proliposomen-Zubereitungen Prolipo® T und Prolipo® H wiederholt.

Im Vergleich zum reinen Extrakt konnte bei keinem der in Liposomen einschlossen Extrakte eine Geruchsreduzierung festgestellt werden.

Beispiel 8 Vergleich das Geruchs von Mitteln mit und ohne Cyclodextrin

Zur Beurteilung des Einflusses von Cyclodextrin auf den Geruch von Mitteln, die auf Kamillenextrakten basieren, wurde ein sensorischer Vergleich von vier Testformulierungen vorgenommen, deren Zusammensetzung in der folgenden Tabelle 1 angegeben ist.

Tabelle 1

Zusammensetzung der für einen Rangsummentest verwendeten Cremes

Zur Herstellung der in Tabelle 1 beschriebenen Cremes wurden die Bestandteile der Fettphase einerseits und die wäßrige Phase andererseits auf dem Wasserbad auf 50°C erwärmt. Der in Creme 1 verwendete Extrakt sowie die in Creme 2 und 3 verwendeten Extrakt/Cyclodextrin-Produkte wurden dann in die Wasserphase gegeben, die Wasserphase mit der Fettphase vereinigt und kaltgerührt. Zur Herstellung von Creme 4 wurde zunächst gemäß Beispiel 5 der Extrakt unter Verwendung von Sternpur® E in eine auf 50°C erwärmte, mizellenhaltige wäßrige Lösung eingearbeitet, die ohne abzukühlen mit der Fettphase vereinigt und kaltgerührt wurde.

Die Prüfung auf Geruchsunterschiede zwischen den vier Formulierungen wurde nach DIN 10963 "Sensorische Prüfverfahren, Rangordnungsprüfung" mit 50 Probanden (Tester) durchgeführt. Die Probanden wurden aufgefordert, die vier Cremes nach steigender Geruchsintensität in einer Rangordnung anzuordnen, wobei die Creme mit dem geringsten Geruch Rang 1 und die Creme mit dem intensivsten Geruch Rang 4 erhielt.

Die von den Testern vergebenen Rangziffern (1 bis 4) werden zur sog. "Rangsumme" addiert. Auf diese Weise wurde folgendes Ergebnis erhalten:
Creme 1 = Rangsumme 147,5
Creme 2 = Rangsumme 107,0
Creme 3 = Rangsumme 98,5
Creme 4 = Rangsumme 147,0

Nach DIN 10963 besteht ein Unterschied auf dem 1%-Niveau, wenn die Rangsumme unter 107 bzw. über 143 liegt. Es konnte also festgestellt werden, daß Creme 3 (Extrakt/γ-Cyclodextrin) einen signifikant geringeren Geruch aufwies als die anderen drei Cremes. Creme 1 (Vergleichsprobe) und Creme 4 (Einschluß des Extraktes in Mizellen) weisen einen signifikant stärkeren Geruch im Vergleich zu den anderen Formulierungen auf. Zur Unterscheidung der beiden cyclodextrinhaltigen Zubereitungen wurden die Cremes 2 und 3 nach dem gleichen Schema erneut ausgewertet und beurteilt. Für Creme 2 ergab sich dabei eine Rangsumme von 77,5, während Creme 3 72,5 erhielt. Für eine Signifikanz auf dem 5%-Niveau wären nach DIN 10963 eine Rangsumme kleiner als 68 bzw. größer als 82 für eine der beiden Zubereitungen erforderlich. Somit ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen β-cyclodextrin- und γ-cyclodextrinhaltigen Zubereitungen.

Beispiel 9 Vergleich der pharmakologischen Wirkung von Zubereitungen mit und ohne Cycloodextrin

Es wurde die antiphlogistische Wirkung von Formulierungen getestet, deren Zusammensetzung in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben ist:

Die antiphlogistische Wirkung wurde am Mausohr- Phorbolmyristatacetat-Ödem auf folgende Weise getestet: Bei weiblichen NMRI-Mäusen wurde mittels Phorbolmyristatacetat, welches auf die Innenseite der Ohrmuschel appliziert wurde, ein Ödem hervorgerufen. Die Entzündungsstärke wurde als Zunahme der Ohrmuscheldicke mittels einer Spezialmeßuhr bestimmt. Die Cremes wurden lokal auf die Innenseite der Ohrmuschel 30 Minuten vor Entzündungsinduktion durch den Phorbolester appliziert. Der Effekt wird in Prozent Hemmung angegeben (Agents Actions 41 (1994), S. 118-119).

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

Hemmung des PMA-Mausohrödems

Beispiel 10 Tablette

Es wurde eine Tablette mit der folgenden Zusammensetzung formuliert:

Extrakt /β-Cyclodextrin-Produkt aus Beispiel 3	600 mg
Arial PH 101	100 mg
Magnesiumstearat	7 mg
Aerosil 200	7 mg
Ac-Di-Sol	30 mg

Analog kann eine Tablette unter Verwendung des in Beispiel 4 erhaltenen Extrakt/γ-Cyclodextrin-Produktes formuliert werden.

Beispiel 11 Kapsel

Es wurde eine Kapsel mit der folgenden Zusammensetzung formuliert:

Extrakt/β-Cyclodextrin-Produkt aus Beispiel 3	600 mg
Aerosol 200	10 mg
Magnesiumstearat	5 mg

Claims

1. Kosmetische und pharmazeutische Mittel auf Basis eines Kamillenextraktes, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cyclodextrin.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie β-, γ-Cyclodextrin und/oder Derivate davon enthalten.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Cyclodextrin zu Kamillenextrakt 1 : 1 bis 10 : 1, vorzugsweise 2 : 1 bis 5 : 1 und insbesondere 3 : 1 beträgt.

4. Mittel nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei dem Extrakt um einen wäßrig-alkoholischen oder CO₂- Trockenextrakt der Kamillendroge handelt.

5. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche in oraler Anwendungsform.

6. Mittel nach Anspruch 5 in Form von Tabletten oder Kapseln.

7. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche in topischer Anwendungsform.

8. Mittel nach Anspruch 7 in Form von Salben oder Cremes.

9. Verwendung eines oder mehrerer Cyclodextrine zur Verbesserung des Geruchs von Kamillenextrakten und Kamillenöl.

10. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kamillenextrakt mit dem (oder den) Cyclodextrin(en) umsetzt und in die gewünschte Darreichungsform bringt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man den Kamillenextrakt mit dem (oder den) Cyclodextrin(en) verknetet.