DE2944350A1 - Cyclodextrin-kamillen-inklusionskomplexe, verfahren zur herstellung der komplexe und die komplexe enthaltenden praeparate - Google Patents

Cyclodextrin-kamillen-inklusionskomplexe, verfahren zur herstellung der komplexe und die komplexe enthaltenden praeparate

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DE2944350A1 DE19792944350 DE2944350A DE2944350A1 DE 2944350 A1 DE2944350 A1 DE 2944350A1 DE 19792944350 DE19792944350 DE 19792944350 DE 2944350 A DE2944350 A DE 2944350A DE 2944350 A1 DE2944350 A1 DE 2944350A1
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Andras Dr Kelemen
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Lajos Szente
Peter Dr Tetenyi
Tibor Zilahy
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Description

CYCLODEXTRIN-KAMILLEN-INKLUSIONSKOMPLEXE, VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER KOMPLEXE UND DIE KOMPLEXE ENTHALTENDEN PRÄPARATE
Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclodextrin-Kamillen-Inklusionskomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und die Komplexe enthaltenden Präparate.
Die Kamille (Flores chamomillae) und die in der Therapie in breitem Kreise verwendete Schafgarbe (Achillea collina) und die römische Kamille (Anthemi9 nobilis) sind wegen ihres Wirkstoffes schon seit langem bekannt und in ' der Therapie verwendet.
A 1689-77/360 KY/Fne
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Die Blüte der Pflanzen wird verwendet, deren Dekokt im Falle von Darmentzündung, Magenentzündung und Blasenkatarrh innerlich und im Falle von Conjunktivitie, Kieferhöhlenentzündung und Gehörgangentzündung als äußerlicher Umschlag wirksam ist. Das in dem ätherischen öl der Kamille enthaltene Kamazulen setzt nämlich Histamin frei, aktiviert das reticulo-endotheliale System und eilt den Heilungsprozeß der torpid-artigen hartnäckigen Entzündung sprozes se»
Die Verwertung der Kamillendroge kann zweierlei
geschehen :
1) man bereitet aus der Kamille entweder ein wäßriges Dekokt (=Kamillentee) die Flavonoide, Kumarine und für die Kamille charakteristische Duft- und Aromastoffe enthält, die aber nur einen kleinen Teil der pharmakologisch wirksamen ätherischen Öl-Terpen-Komponenten enthält,
2) man stellt Kamillenöl her. Das öl wird unmittelbar nicht verwendet, es wird zu Salben, Cremen, Pudern also im allgemeinen zu ahtiphlogistischen Präparaten gegeben. Das Öl ist nur wenig stabil, die das Öl enthaltenden Präparate verlieren schnell ihre Stabilität. Das öl zeigt auch das wohlbekannte Kamillenaroma nicht.
Die wichtigen Wirkstoffe des Kamillenöls:
1- Bizabolol Kamazulen Dicycloäther Bizabolol-oxyd I Bizabolol-oxyd II Pharnezen Herniarin
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Ein weiterer Nachteil der Verwendung der 31üte besteht darin, daß sich der Wirkstoffgehalt während der Lagerung ständig verkleinert,und die Droge ist mit einer wesentlichen mikrobiologischen und auch parasitischen Infektion begleitet. Das aus der Blüte extrahierte Blauöl ist zwar frei von Infiziertheit bzw. Kontamination, ihre Stabilität ist aber noch kleiner. Der Wirkstoffgehalt in den Blauöl enthaltenden Präparaten kann nur auf eine kurze Zeit garantiert werden. Also die Stabilisierung des Wirkstoffes ist mit keinem handelsüblichen Präparat gelöst .
Die handelsüblichen Kamillenpräparate -.in flüssiger oder tablettierter Form) haben eine ganz andere Zusammensetzung als die natürliche Kamille ,die nur einer. kleinen Teil der ursprünglichen Wirkstoffe und überwiegend Zersetzprodukte enthalten» Nur eine kurze Zeit nach dem Vertrieb erinnern die Produkte an die Kamille, aber durch eine chemische Analyse können schon gleich wesentliche Unterschiede festgestellt werden. Ein handelsübliches flüssiges Produkt- wurde durch Chromatographie analysiert,und sechs Monate nach dem Vertrieb konnten aus dem Präparat insgesamt zwei unzersetzte Kamillenöl-Komponenten nachgewiesen werdtfii· Eine Komponente war Kamazulen, das nur 15-20 % des Karr.azulengehaltes des Kamillenöls beträgt. Es ist aber auch wahrscheinlich,daß der für Kamazulen gehaltene Stoff nur Azulen ist (künstlich hergestelltes AzjlenK Aus den Kamillentropfen gelang noch Spuren von 1-3izabolol und weitere zwei - vermutlich - Zersetzungsprodukte nachzuweisen. Das Produkt riecht schwach angebrannt und ist eine braune alkoholische Flüssigkeit.
Eine einzige Flavon-Verbindung konnte nachgewie-
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sen werden,die aber mit keinem Flavon der Kamille identifiziert werden konnte.
Aus vaporisiert-getrocknetem Kamillentee hergestellter "Instant Tee" wurde auch analysiert. Nach chromatographischer Analyse enthält der Tee keine der oben aufgezählten flüchtigen ölkomponenten. Mit dem spezifischen Reagent der Terpene konnte ein unidentifizferbares Zersetzungsprodukt nachgewiesen werden. Das Produkt enthält eine große Anzahl von Flavonen, die vermutlich verschiedene Glycoside des Apigenin Flavons sind.
Mit Hilfe der gegenwärtigen Erfindung können der Wirkstoff, die Aromen und Duftstoffe der Kamille stabilisiert werden. Gemäß der Erfindung werden Inklusionskomplexe hergestellt, die flüssige Wirkstoffe und Aromen bzw· Duftstoffe in einem festen Trägerstoff: Cyclodextrin eingeschlossen enthalten. Die Inklusionskomplexe ermöglichen eine einfachere Behandlung^und die Dosierung kann wesentlich präzisiert werden.
Die Cyclodextrine sind aus Glycopiranosen be-
stehende geschlossene Ringe, deren sterische Konfiguration durch eine hydrophile Oberfläche und einen hydrophoben geschlossenen inneren Raum charakterisiert werden kann. Wenn also diese Cyclodextrine in einer wässerige Lösung mit hydrophoben Molekülen umgesetzt werden, werden sogenannte Inklusionskomplexe gebildet. Die Moleküle des Arzneimittels oder Aromastoffes,die in dem Inklusionskomplex eingeschlossen sind, sind vor äußerlichen Effekten, (wie z.B. Sauerstoff, Wärme, Licht usw.) in einem großen Maße geschützt. Die Wirkstoffe sind also durch Komplexbildung stabilisierbar und können durch pharmazeutisch-technologische Methoden unmittelbar formuliert werden.
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Die vorliegende Erfindung betrifft Cyclodextrin-Kamillen-Inklusionskomplexe, die aus Cyclodextrin als Gaetmoleküle und aus einem Kamillenextrakt als eingeschlossene Moleküle bestehen.
Der Inklusionskomplex enthält einen aus Flores chamomillae und/oder Anthemis nobilis und/oder Achillea collina Pflanzen hergestellten Extrakt, und erwünschtenfalle aus Kamillendroge extrahierte Aromen und Duftstoffe-
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Inklusionskomplexe gemäß der Erfindung hergestellt werden können, indem man
a) α-, ß- oder T-Cyclodextrin oder eine beliebige Mischung derselben mit einem aus Kamillendroge bekannteres weise hergestellten Extrakt in Form einer Lösung umsetzt oder
b) eine rohe Ferment brühe, die bei der Herstellung von Cyclodextrin gewonnen wird, mit einem aus Kamillendroge bekannterweise hergestellten Extrakt umsetzt oder
c) eine partiell vorhydrolysierte Stärkelösung mit einem aus Kamillendroge bekannterweise hergestellten Extrakt umsetzt und den gebildeten Inklusionskomplex aus dem Reaktionsgemisch isoliert*
Bei der Ausführung des erfindungegemäßen Verfahrens wird ein aus Flores chamomillae, Achillea collina und Anthemis nobilis Pflanzen hergestellter Extrakt verwendet. Der Extrakt - das sogenannte Blauöl- und/oder Aromen und Duftstoffe werden aus Pflanzendrogen bekannterweise hergestellt. Die Komplexbildung wird bei 15-80 C, vorzugsweise bei 500C durchgeführt, wonach das Reaktionsgemisch unter intensivem Rühren abgekühlt wird.
Die erfindungsgemäßen Cyclodextrin-Kamillen-In-
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klusionskomplexe sind stabile, pulverförmige Produkte, die im Wasser dissoziieren und so eine Kamillenaktivität aufweisen.
Die Inklusionskomplexe können ohne Gefahr der Zer-Setzung des Wirkstoffes in pharmazeutische Präparate oder kosmetische Mittel eingearbeitet werden. Bei der Herstellung der Präparate können die üblichen Trägerstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, geschmackverbessernde Stoffe, und gegebenenfalls auch andere pharmazeutisch wirksame Mittel verwendet werden.
Auch komibinierte Präparate können hergestellt werden, die den Komplex des Cyclodextrins mit dem Kamillen-Blauöl und den Komplex des Cyclodextrins mit den Aromen und/oder Duftstoffen in einem beliebigen Verhältnis enthalten.
Die Verwendung von dem Blauöl-Inklusionskomplex
Präparat
als pharmazeut isches/TDncf pharmazeutisches Zwischenprodukt* z.B. in Pudern und Salben,ist besonders vorteilhaft, da bisher nur die pharmakologisch nur wenig wirksamer Duftstoffe und Aromen in wäßrigen Extrakten für diesen Zweck dienten ·
Die Verwendung der Inklusionskomplexe gemäfj der Erfindung zeigt die folgenden Vorteile:
1 . Die Komplexe werden aus natürlichen Wirkstoffen nergestellt.
2» Alle pharmakologisch wichtigen Komponenten des Wirkstoffes sind beibehalten.
3. Das Produkt zeigt Stabilität gegenüber Wärme, Licht, Sauerstoff und Metallionen.
4· Das Produkt ist ein kristallines tablettierbares
Pulver.
5. Leicht dosierbare, pharmazeutische Präparate mit ständi-
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gem Wirkstoffgehalt können hergestellt werden.
Die Einzelheiten der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele illustriert ohne den Umfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
10,0 g ß-Cyclodextrin (Feuchtigkeitsgehalt: 14,46 %) werden in 180 ml 30 Vol.% äthanolischem Wasser bei 500C unter ständigem Rühren gelöst- Man tropftfeine Lösung von 1 g Kamillenöl in zehnfach verdünntem Äthanol zur ß-Cyclodextrin-Lösung. 3-4 Minuten nach der Zugabe wird das System trüb^und das kristalline Addukt fängt an sich auszuscheiden. Das System wird dann nach 4,5-5 Stunden langsam auf Raumtemperatur gekühlt. Mit dem Rühren hört man auf,und der Komplex wird 16 Stunden lang im Kühlschrank gehalten. Das Gemisch wird durch Glasfilter filtriert und über Phosphorpentoxyd bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhalt 10,06 g eines kristallinen Kamillenöl-ß-Cyclodextrin Komplexes·
Wirkstoffgehalt der Komplexe beträgt: 8,12 % und die Ausbeute auf Kamillenöl bezogen ist 75,04 %. Die Effektivität der Komplexbildung kann durch die Verwendung eines Rührers mit einer größeren Drehzahl erhöht werden.
Empirische Formel und Molekülgewicht können nur auf ß-Cyclodextrin bezogen angegeben werden (C6) Moor.: 1135,0. Durchschnittliches Molekülgewicht der
BCO
Sesquiterpen-Derivate des Kamillenöles ist cca· 230, das Durchschnittmolgewicht des Komplexes ist mit dem etwa 7% Wassergehalt ungefähr 1460.
Eine Strukturformel des Produktes kann nur auf da8 Cyclodextrin angegeben werden, die anderen Wirkstoff komponenten des Kamillenwirkstoffes sind noch nicht alle bekannt.
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Das nach Beispiel 1 hergestellte Produkt iet ein hellblaues, mikrokristallines Pulver,das wenig nach Kamille riecht. Das Produkt hat keinen Schmelzpunkt, es fängt bei ungefähr 2000C an sich zu zersetzen, diese Temperatur ist für die Zersetzung des ß-Cyclodextrins charakteristisch.
Löslichkeit: in destilliertem Wasser: 0,030-0,035 g/100 ml in 96%-igem Äthanol: 0,030 g/100 ml itt Benzol und in Chloroform löst sich nur des öli ß-Cyclodextrin ist in diesen Lösungsmitteln praktisch unlöslich. (Die aufgezählten Angaben beziehen sich auf 25°C.) Die wässerigen Lösungen der Komplexe sind immer bißchen opal.
Der Komplex ist bei Raumtemperatur stabil und kann
wenigstens fünf Oahre ohne Zersetzung gelagert werden.
Die Stabilität des Produktes nach Beispiel "1 gegenüber Oxydation zeigt die Tabelle I.
Tabelle I
Zeit Sauerstoff verbrauch >ul/mg
(Stunden) -
Kamillenöl ß-CD-Kamillenkomplex
4 5 160 23 7
7 7 7 7
Der Sauerstoff verbrauch des Komplexes kann, ver-
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70 6
80 14
120 18
160 23
200 30
240 58
280 80
320 100
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glichen mit dem Sauerstoffverbrauch des reinen Kamillenöls, vernachlässigt werden«
Per os verabreicht sind weder Kamillenöl noch Cyclodextrin toxisch. Die zwei Komponenten bilden keine kovalente Bindung und der Komplex 'dissoziiert unter physiologischen Umständen.
Nachweisung der Aktivität durch Untersuchung der Wirkung des reticulo-endothelialen Systems
Die Phagocyten-Funktionierung des reticulo-endothelialen Systems wird durch Histamin als chemichen Aktivator hervorgerufen. Histamin ergibt, daß die endothelen Zellen der peripherischen kapillaren Adern binnen kurzer Zeit in Phagocyten übergehen, die in ihrem Körper, ähnlich wie die RES Zellen der Leber, der Milz oder des Knochenmarks, die injektierte Tusche akkumulieren.
Da auch die Kamille Histamin freisetzt und RES aktiviert, kann die Effektivität des reinen Kamillenöls und Inklusionskomplexes durch die Folgung der Elimination der in die Blutbahn injektierten Tusche verglichen werden ■
Als Versuchstiere wurden CFLP männliche Mäuse von einem Körpergewicht von 25 (+2) g verwendet (CFLP bedeutet einen internationalen, angegebene genetische Information besitzenden Stamm) . Die Methodik entspricht praktisch der Methodik von Oancso (Daneso, M.: Orvosok Lapja, 1947, III, 28, 1025). In die Schwanzvene wurde 0,5 ml 10 %-ige Tusche (25 g Körpergewicht) in einer physiologischen Salzlösung injektiert- Zu dieser Lösung wurde zur Stabilisierung des kolloidalen Systems 1 % Gelatin gegeben. Es wurde eine Suspension verwendet, die Kohlenstoff teilchen mit einem Durchmesser von nur 0,2-1 ^u enthält, da eine Lösung mit größeren Teilchen die Lungen-
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ädern verstopft>und die Tiere sterben an Embolie. Vor der Injektion der Tusche wurde unter die Haut der Mäuse zweimal 0,5 ml physiologische Salzlösung injektiert. Die Tiere wurden mit 5 mg Kamillenöl und mit 5 ml kamillenölhaltigen Produkt des Beispiels 1 eine Stunde vor der Injektion der Tusche per os behandelt. Die Eliminierung der Tusche wurde photometrisch verfolgt.
Nach dem intravenösen Verabreichen der Tusche wurden alle 5 Minuten 10 ml Blut in die Meßpipette aufgesogen, das Blut wurde in schwach alkalisiertem Wasser homogenisiert,wonach die Lichtabsorption der Lösung photometrisch bestimmt wurde.
Die Eliminierung der Tusche aus dem Blut bei den Kontrolltieren und bei den behandelten Tieren wurde in Tabellen zusammengefaßt.
Die Toxizitäts-Untersuchungen des Kamillen-ß- -Cyclodextrin Inklusionskomplexes zeigen, daß der Komplex nicht toxisch ist.
10 weibliche Mäuse (Körpergewicht 20-25 g) erhiel· ten in Form einer Suspension Kamillenkomplex per os bis zum 3000 mg/Körpergewicht kg (=entspricht 234 g Wirkstoff/Körpergewicht kg), bzw. 10 mannliche Mäuse (Körpergewicht 20-25 g) erhielten unter ähnlichen Umständen den Komplex bis 3000 mg/Körpergewicht kg (= entspricht 264 mg/Körpergewicht kg) und keine Toxizität könnte beobachtet werden. 10 weibliche und 10 männliche Ratten (Körpergewicht: 150-200 g) erhielten 5000 mg/Körpergewicht kg Kamillenkomplex (= 430 mg Wirkstoff/Körpergewicht kg) auch in diesem Fall konnte keine Toxizität beobachtet werden·
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- ifr -
Tabelle II
Eliminierung der Tusche aus dem Blut
(Das Verabreichen der Tusche erhöhte die Extinktion dee Blutes durchschnittlich um 25 %, die Angaben der Tabelle zeigen die Verkleinerung derselben in Gruppen von 8 Tieren (!durchschnittlich)
Zeitdauer Ko nt E E ο 100
nach dem 2 Kamillenöl
Verabreichen 3 7,78 Produkt nach
Beispiel 1
10 der Tusche 1 3,30 6,75
8 rolle 5,47 5,60
zwischen
10-20 Minuten		 ,63 16,55 4,67
15 zwischen
20-30 Minuten		 .43 17,12
zwischen
30-40 Minuten		 ,69
20 zwischen
10-40 Minuten
insgesamt		 »15
χ = Der exakte Wert der Extinktion betreffend Zeitpunkt
kann nicht bestimmt werden
E = Die nach der Injektierung der Tusche im Zeitpunkt t gemessene Extinktion
E= Die vor der Injektierung der Tusche gemessene Ext inkt ion .
Beispiel 2
Herstellung des Kammillenaroma-b-Cyclodextrin Inklusionskomplexes :
10 g b-Cyclodextrin wurden bei 50 C in 30 Vol.%-igem äthanolischen Wasser gelöst, wonach 2,5 g Kamillenaroma, das aus 30 g Kamillenblüte erhalten wurde, in
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10 ml Äthanol gelöst zugegeben wird. In der 10-12· Minute nach der Zugabe wird das System trüb, wonach die Heizung abgestellt wird,und das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur gekühlt. Das Gemisch wird 16 Stunden im Kühlschrank gehalten, durch Glasfilter filtriert und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 10,8 g gelb-weißes kristallines Produkt, welches etwa 12 % Wirkstoff enthält .(Gew. %) .
Zur Herstellung des Aroma- und Duftstoffe der
Kamillenblüte enthaltenden Komplexes verwendet man bevorzugt den Extrakt der römischen Kamille (Anthemis nobilis), da diese Droge die für das Blauöl charakteristische Komponenten nur in kleinem Maße enthält, und überwiegend die Quelle von Aroma- und Duftstoffen ist.
Beispiel 3
Sensorische Qualifizierung des "Komplett" Kamillentees
Das Produkt nach Beispiel 1 enthält alle die pharma· kologisch wichtigen Komponenten der Kamille, aber nicht die den charakteristischen Duft der Kamille gebenden Komponenten. In den meisten Fällen ist es auch nicht nötig, aber in einigen Fällen kann auch der Duft erwünscht sein. Das Produkt nach Beispiel 2 enthält diese Duftstoffe, also der "Komplett" Kamillentee kann durch die Kombinierung der beiden Produkte hergestellt werden.
Entsprechend werden die folgenden Muster miteinander verglichen: 4,5 g des Produktes nach Beispiel 2 (Kamillenaroma-Komplex) + 0,5 g des Produktes nach Beispiel 1 (Kamillenöl-Komplex) in einem Liter Wasser und 2,2 g Kamillenblüte aufgekocht in einem Liter Wasser.
Die Untersuchung wurde durch eine Vergleichsprobe durchgeführt· Unter den Mustern fanden sich Paare von
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Kamillentee und Tee aus Cyclodextrin Inklusionskomplexen. Die Muster wurden auf 200C bzw. auf 400C temperiert, und wegen der Eliminierung des subjektiven Effekts der verschiedenen Farbe der Muster wurden die Muster in Papier bedeckten Gefäiien vorgelegt.
Die sensorische Untersuchung wurde durch 11 Beobachter bei 20 und 400C durchgeführt.
Die Identität wurde durch 10 Personen richtig festgestellt, daraus haben den Tee der Kamillenblüte 3 Personen als besser beurteilt,und das Cyclodextrin-Inkiusionskomplex Gemisch wurde durch 7 Personer als besser gefunden.
Dementsprechend ist
die Signifikanz der Differenzprobe 99,9 %
die Signifikanz der Qualitatsprobe 99,C %,
Die richtige Antwort gegebenen Beobachter beurteilten der aus Cyclodextrin Inklusionskomplex durch lösung erhaltenen Tee mit ei^er Signifikanz* von 99.L5 '':'* T~0~ besser .
Beispiel 4
1 g des Produktes nach Beispiel 1 entspricht E,40 c lufttrockener iDroge. Das Produkt kann au* den· Gebiet der Tiermedizin - in verschiedenen Fällen der Darmentzündungen bei Schwe.ln, Rindvieh, Pferd, Hund und Katze- foi-genderweise verwendet werden.
β) In jedem f'all, in welchen- die Entzündung des Magens oder des Darmes diäthetische Fehler verursachen. Nach vorherigem Hungern gibt man derr Tier 50-150 mg Komplex/Körpergewicht kg oder eine Tablette entsprechender Dosis 3-5 mal im Tag 2-3 Tage lang, bis zum Aufhören des Durchmarsches. Das Produkt kann vorzugsweise mit in der Therapie gewöhnlicher Menge von Aktiv-
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kohle kombiniert werden. Bis zur vollkommenen Genesung gibt man dem Tier statt Trinkwasser eine wässerige Lösung von Körpertemperatur,die aus dem Kamillenkomplex nach Beispiel 1 hergestellt wird.
b) In solchen Fällen,in welchen die verschiedenen ernsten Magen und Darmentzündungen von Pathogenen hervorgerufen sind (coli usw.), kann der Kamillenkomplex nach einer Behandlung mit einer Laxative mit anderen antibakteriellen Pharmakonen;ζ.B. Oxolinsäure,kombiniert werden. Diese Kombination kann entweder im Trinkwasser, oder im Futter vermischt bis zur Genesung des Tieres verabreicht werden. Statt Trinkwasser gibt man auch in diesen Fällen eine aus Kamillen-Cyclodextrin Komplex hergestellte wässerige Lösung den Tieren bis zur Genesung derselben·
c) Bei äußerlichen Entzündungen der verschiedenen Haustiere gibt man einen Kamille-Cyclodextrin enthaltenden Puder bzw. Granulat zwischen Mullbanden auf die entzündete Haut, die Mullbande wird vor der Applizierung für kurze Zeit in Wasser getaucht.
d) Eine aus dem Produkt nach Beispiel 1 hergestellte Lösung bzw. Suspension wird im Falle von Bindehautentzündung oder Mundhöhlenentzündung, Afteröffnungentzündung oder für die Irrigation der Gebärmutter verwendet.
e) In einigen Tagen nach dem Absatz tritt bei den Ferkeln ein un-spezifisches also nicht infektiözes Enteritis mit ' einer Wahrscheinlichkeit von 30-90 % auf. Die Häufigkeit und Intensität des Enteritis kann reduziert werden, beziehungsweise die Zahl der zur Heilung des Enteritis nötigen Tage kann auch vermindert werden, wenn im Futter ein nach Beispiel 1 hergestellter Kamillenöl-ß- -Cyclodextrin verwendet wird. Gleichzeitig kann eine
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erhöhte Futteraufnahme bzw. eine bessere Futterverwert uric beobachtet werden.
3.42kg nach Beispiel 1 hergestellter Kamillenö 1-ß- -cyclodextrin Komplex wurden mit Mehl auf 50 kg ergänzt und bis zum homogenen Zustand vermiecht. Der Premix wurde mit Futter auf das 200-fache Volumen verdünnt, also 10 000 kg Absatzferkeif utter wurden hergestellt, dessen 0,5 kg (eine durchschnittliche tägliche Futteraufnahme eines AbsatzferkeIs von Absatzalter) 15 mg Kamillenöl enthielt. Die Versuche wurden in 2 verschiedenen Schweinfarmen durchgeführt. In Farm I wurden tetrahybrid Schweine in einem Alter von 28 lager abgespänt und die Tiere wurden nach der Rezeptur der ungarischen Fabrik Phylaxia mit celbst-fütterer Methode mit Trockenfutter gefüttert. In Farm II wurden ahnliche Schweine in dem seLben Alter aus Trog nach Central Soya Rezeptur mit Trockenfutter gefuttert. Die Zahl der Tiere und die Versuchsergebnisse sind aus den folgenden Tabellen zu entnehmen.
Aus den Tabellen geht es hervor, dai3 die durchschnittliche Gewichtszunahme pro Tag in der mit Kammillenkomplex behandelten Gruppe wesentlich besser war als die
in der Kontrollgruppe, die zu 1 kg Gewichtszunahme nöti
ge Futtermenge ist gleichzeitig kleiner.
Die Tiere zeigten eine um 25-30 g größere tägliche Gewichtszunahme, und zu 1 kg Gewichtszunahme war gleichzeitig um 100-125 g weniger Futter nötig.
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Farm I
Verwendung, Gewichtszunahme und Futterverwertungs-
Parameter
mit Kamille
behandelte
Gruppe
Kontrollgruppe
Lebensalter (Tage) am Anfang des Versuches am Ende des Versuches
Zahl der Tiere (Stück) am Anfang des Versuches am Ende des Versuches
Verendung (Stück Enteritis
Anderes
Durchschnittsgewicht (kg) am Anfang des Versuches am Ende des Versuches
Durchschnittliehe Gewichtszunahme (kg)
Durchschnitt liehe Gewichtszunahme pro Tag (g)
Insgesamt verbrauchtes Futter
Durchschnittlicher Futterverbrauch pro Tag (g) zu 1 kg Gewichtszunahme nötige Futtermenge U<g 29,56 +_ 4,60 49,56 +_ 4,60
309
299
(3,24 %)
(2,59 %)
(0.65 %)
6,29 j^ 1 ,12 12,88 +_ 2,12
6,59
25,50 _+ 2,14 45,50 _+ 2,14
306
293
13 (4,25 '-/■) 12 (3,9? %:■
5,58 +_ 0,71 11,47 + 1,17
330 295
(kg) 4350 4050
715 676
2,171 2,296
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29U350
Farm II
Verendung, Gewichtszunahme und Futterverwertungs-
Parameter
mit Kamille
behandelte
Gruppe
Kontrollgruppe
Lebensalter (Tage) beim Anfang des Versuches am Ende des Versuches
Zahl der Tiere (Stück) am Anfang des Versuches am Ende des Versuches
Verendung (Stück Enteritis
Anderes
Durchschnittsgewicht (kg) am Anfang des Versuches am Ende des Versuches
Durchschnittliche Gewichtszunahme (kg)
Durchschnittliche Gewichtszunahme pro Tag ( g)
Insgesamt verbrauchtes Futter (kg
Durchschnittlicher Futterverbrauch pro Tag (g)
Zu 1 kg Gewichtszunahme nötige Futtermenge (kg)
33 ,17 _+ 3 ,54 ,35 29 ,68 ^ 2 ,84
60 ,17 +_ 3 ,54 ,23 56 ,68 +_ 2 ,84
234 211
225 206
9 (3,85 S I) 5 (2,37 %)
6 (2,56 < Ό 3 (1 ,42 %)
3 (1,28 %) 2 (0,95 %')
8 ,93 + 1. 7 ,95 _+ 1 ,14
17 ,20 + 2; 15 ,h4 _+ 2 /'0
8,27 7,5S
306 281
4850 4205
783 747
2,556 2;658
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29A4350
Beispiel 5
Kinder-Puder
Zusammensetzung: Kamillenextrakt ß-CD 5,0 g
Azulenol 100%-iges ß-CD 5,0 g
Basisches Magnesiumcarbonat 70,0 g
Talcum 920,0 g
1000,0 g
Kamillen und Azulenol-ß-CD Inklusionskomplexe
werden gründlich zerstäubt,so daß das Gemisch durch ein Sieb von 0/16 mm Maschenweite ohne Rückstand gesiebt werden kann (Ph. Hg. VI. Siebklassifikation). Das Gemisch wird dann mit dem basischen Magnesiumcarbonat und Talcum vermischt. Der fertige Puder wird noch einmal gesiebt und in geeignete Streubüchsen gefüllt.
15
Beispiel 6
Trockener Rasierpuder
Zusammensetzung: Kamillenextrakt-ß-CD 5,0 g
Azulenol-1OO%-iges ß-CD 5,0 g
Kaolin 130,C q
Magnesiumcarbonat 130,0 g
Stärke (ANM) 116,0 g
Cetylalkohol . 20,0 g
Magnesiumstearat 30,0 g
Zinkoxyd 50,0 g
Talcum 514,0 q
1000,0 g
Die Kamillen- und Azulenol-ß-CD Inklusionskomplexe werden gründlich zerstäubt,so daß das Gemisch durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,16 mm ohne Rückstand gesiebt werden kann. Der so vorbereitete Wirkstoff wird mit der Stärke vermischt (ANM-Amylum non mucilagmosum spezielle
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29U350
- Vb-
Puderstärke) und auch die übrigen Puderstoffe werden in je größere Menge zugemischt. Das Gemisch wird nach erneutem Absieben in Streubüchsen gefüllt und eventuell in Zylinder-Form geprei3t .
Beispiel 7
Teetablette
Zusammensetzung: Kami lie next rakt-i3-CD 20,0 g
Azulenon 100%-iges ß-CD 20,0 g Ascorbinsäure 44,0 g
^j0 Natriumcarbonat 15,0 g
Glycerinmonostearat 1,0 g
Aus Ascorbinsäure und Natriumbicarbonat werden mit Glycerinmonostearat nach den allgemeinen Regeln der Arzneimitteltechnologie Granülen hergestellt. Die Kamillen Λ ,. und Azulenol-ß-CD Inklusionskomplexe werden gründlich zerstäubt,so daß man das Gemisch durch ein Sieb einer Maschenweite von 0,16 mm ohne Rückstand sieben kann (Ph. Hq VI Siebklassifikation). Die Kamillen und Azulenol-ß-CD Inklusionskomplexe werden mit den Ascorbinsäure- und Natriumbicarbonat Granülen vermischt, wonach man 0,5 g * Tabletten preßt.
Beispiel 8
Tee
Komponenten-Verhältnis bei Teeherstellung:
1,8 g Kamillendroge Extrakt-ß-CD Komplex und 0,2 g Kamillenöl-ß-CD Komplex werden in 100 ml heißem Wasser gelöst ·
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Claims (1)

  1. Patentanwalt Dr.-Ing. Lotterho3 r.
    Lichtensteinntraße 3, 6000 Prankfurt (Main) 1 2 J'» 4 ο OU
    d. 31.Oktober 1979
    Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., H 1045 Budapest, To utca 1-5, Ungarn
    PATENTANSPRÜCHE
    1 . Cyclodextrin-Kamillen-Inklusionskomplex, dadurch gekennzeichnet , daß der Komplex als Gestnoleküle Cyclodextrin Moleküle und als geschloeseno Moleküle einen aus Kamillendroge durch bekannte Metho den hergestellten Extrakt enthält.
    2«. Cyclodextrin Inklusionskomplex nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex als eingeschlossene Verbindung einen aus FIores chamomillae und/oder Anthemis nobilis und/oder Achilles collina Pflanzen hergestellten Extrakt enthält·
    3. Cyclodextrin-Inklusionskomplex nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Komplex als eingeschlossene Moleküle aus Kamillendroge extrahierte "Blauöl"-Moleküle enthält·
    4. Cyclodextrin-Inklusionskomplex nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Komplex aus Kamillendroge extrahierte Duft- und/oder Aromastoffe enthält,
    5. Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrin- Kamille Inklusionskomplexen dadurch gekennzeich net, daß man
    a) einen der α-, ß- oder if-Cyclodexirin Komplexe oder eine beliebige Mischung derselben in Form einer Lösung mit einem aus Kamillendroge bekannrerweise hergestellten Extrakt umsetzt oder
    b) eine bei der Herstellung von Cyclodextrin erhaltene rohe Fermentbrühe mit einem aus Kamillendroge bekannterweise hergestellten Extrakt umsetzt oder
    c) eine partiell vorhydrolisierte Stärke-Lösung mit eine« aus Kamillendroge bekannterweise hergestellten Extrakt
    umsetzt 030022/0598
    ^m,—
    ORIGINAL INSPECTED
    und den gebildeten Inklusionskomplex aus dem Reaktion; gemisch isoliert .
    6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man einen aus Flores chamomillae und/oder Anthemis nobilis und/oder Achillea collina Pflanzen hergestellten Extrakt verwendet.
    7. Verfahren nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet , daß man aus Kamillendroge hergestelltes Blauöl einsetzt«.
    8. Verfahren nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet , daß man aus Kamillendroge extrahierte Duft- und/oder Aromastoffe verwendet·
    9* Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß man die Komplexbildung bei 15-80 C, vorzugsweise 50 C durchführt und das Reaktionsgemisch unter intensivem Rühren langsam abkühlt.
    10. Cyclodextrin-Inklusionskomplex Präparat gekennzeichnet durch den Gehalt an einer beliebigen Mischung der Cyc lodextrin-Kamillen-Inklilsionskomplexe nach Ansprüchen 1 bis 4.
    11. Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrin-Inklusionskomplex-Präparaten, dadurch gekennzeichnet , daß man Cyclodextrin-Kamillen-Inklusionskomplexe nach Ansprüchen 1 bis 4 in beliebigen Verhältnis - erwünschtenfalls mit Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, und geschmacksverbessernden Stoffen - vermischt.
    12. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an Cyclodextrin-Ka- millen-Inklusionskomplexen vermischt mit pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen, geschmacksverbessernden Stoffen, Bindemitteln, Gleitmitteln und gegebenenfalls
    030022/0598
    mit anderen pharmazeutisch wirksamen Verbindungen.
    "13. Kosmetische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an dem Cyclodextr i' Kamillen-Inklusionskomplex nach Ansprüchen 1 bis &■ und 10,
    030022/0598
DE19792944350 1978-11-20 1979-11-02 Cyclodextrin-kamillen-inklusionskomplexe, verfahren zur herstellung der komplexe und die komplexe enthaltenden praeparate Ceased DE2944350A1 (de)

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