FI68174C - Foerfarande foer framstaellning av cyklodextrin-kamomill-inklusionskomplex foer farmaceutiskt bruk - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av cyklodextrin-kamomill-inklusionskomplex foer farmaceutiskt bruk Download PDF

Info

Publication number
FI68174C
FI68174C FI793504A FI793504A FI68174C FI 68174 C FI68174 C FI 68174C FI 793504 A FI793504 A FI 793504A FI 793504 A FI793504 A FI 793504A FI 68174 C FI68174 C FI 68174C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
chamomile
cyclodextrin
complex
oil
process according
Prior art date
Application number
FI793504A
Other languages
English (en)
Other versions
FI793504A (fi
FI68174B (fi
Inventor
Jozsef Szejtli
Lajos Szente
Gyoergy Koermoeczy
Peter Tetenyi
Agoston David
Tibor Zilahy
Andras Kelemen
Janos Harshegyi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI793504A publication Critical patent/FI793504A/fi
Publication of FI68174B publication Critical patent/FI68174B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68174C publication Critical patent/FI68174C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/738—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/96—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution
    • A61K8/97—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing materials, or derivatives thereof of undetermined constitution from algae, fungi, lichens or plants; from derivatives thereof
    • A61K8/9783—Angiosperms [Magnoliophyta]
    • A61K8/9789—Magnoliopsida [dicotyledons]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/56—Compounds, absorbed onto or entrapped into a solid carrier, e.g. encapsulated perfumes, inclusion compounds, sustained release forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
    • A61Q1/12—Face or body powders for grooming, adorning or absorbing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q9/00—Preparations for removing hair or for aiding hair removal
    • A61Q9/02—Shaving preparations

Description

kuulutusjulkaisu /n17i JÄMÄ 8 11 UTLÄGGNINGSSKRIFT OO I /4 C Patentti ayör.netty 12 CC 1935
Patent meddelat ' (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 A 61 K 35/78, 31/715 ^ Q |y| | FINLAND (11) Patenttihakemus — Patentansökning 793534 (22) HakemlspSivi — Ansökningidag 08.11 .79 (H) (23) Alkupiivi— Giitighetsdag 08.11 .79 (41) Tullut lulklseksl — Blivit offentlig 21 .05-80
Patentti- ja rekisterihallitus /^\ Nihtäväkilpinon |a kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 30.04.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 20.11.78
Unkari-Ungern(HU) CI—1867 (71) CHINOIN Gyögyszer €s Vegyfeszeti Term£kek Gyära RT, To u. 1-5, H-1045 Budapest, Unkari-Ungern(HU) (72) Jözsef Szejtli, Budapest, Lajos Szente, Budapest, György Körmöczy, Budapest, P£ter Tötönyi, Budapest, Ägoston Dävid, Budapest,
Tibor Zilahy, Budapest, Andräs Kelemen, Budapest, Jänos Härshegyi, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä farmaseuttisesti käytettävien sykiodekstriini-kamomi11 aink-luusiokompleksien valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av cyklodextrin-kamomi11 -inklusionskomplex för farmaceutiskt bruk Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisesti käytettävien syklodekstriini-kamomilla-inkluusiokompleksien valmistamiseksi .
Kamomilla (Flores chamomillae) ja terapian piirissä laajalti käytetty siankärsämö (Achillea collina) ja roomalainen kamomilla (Anthemis nobilis) ovat olleet vaikutusaineensa vuoksi tunnettuja jo pitkän ajan ja terapiassa käytettyjä.
Kasvien kukkia käytetään suolitulehduksen, mahatulehduksen ja rakkotulehduksen yhteydessä keitteenä sisäisesti ja ne tehoavat sidekalvotulehduksen, poskiontelotulehduksen ja korvakäytävä-tulehduksen yhteydessä ulkoisena hauteena. Kamomillan eteerisen öljyn sisältämä kamatsuleeni vapauttaa nimittäin histamiinin, aktivoi retikuloendoteeli-järjestelmän ja jouduttaa turtuman-ta-paisen itsepintaisen tulehdusprosessin parantumisprosessia.
2 681 74
Kamomilla-aineen hyväksikäyttö voi tapahtua kahdella tavalla: 1) kamomillasta valmistetaan joko vesikeitettä f-kamomi11ateetä), joka sisältää flavonoideja, kumariineja ja kamomillalle tyypillisiä haju- ja aromiaineita mutta joka kuitenkin sisältää vain pienen osan lääkevaikutusta omaavia eteerisiä öljy-terpeeni-komponentteja, 2) valmistetaan kamomillaöljyä. öljyä ei käytetä sellaisenaan, vaan siitä valmistetaan salvoja, \oiteita, jauheita, siis yleisesti tulehduksenvastaisia valmisteita, öljyn stabilisuus on heikko, öljyä sisältävät preparaatit menettävät nopeasti säilyvyytensä, öljyssä ei myöskään ole kamomillalle ominaista hyvin tunnettua tuoksua.
Kamomillaöljyn tärkeät vaikutusaineet: 1-Bizabolol kamatsuleeni disykloeetteri
Bizabolol-oksidi I
Bizabolol-oksidi II
Phamezen
Herniarin
Kukkien käytön varjopuolena on lisäksi se, että vaikutusaine-pitoisuus vähenee jatkuvasti varastoinnin aikana ja rohdoksen käyttöön liittyy oleellisia mikrobiologisia ja myös loisien aiheuttamia infekti-ilmiöitä. Kukasta uutetulla siniöljyllä ei tosin ole infektioita tai kontaminaatiota aiheuttavaa vaikutusta, mutta sen stabilisuus on kuitenkin vielä huonompi. Siniöljyä sisältävien preparaattien vaikutusainepitoisuus voidaan taata vain lyhyeksi ajaksi. Vaikutus-aineen stabilointia ei siis ole saatu ratkaistuksi missään kaupallisessa preparaatissa.
Kaupan olevien kamomillavalmisteiden (nestemäisessä tai tabletin muodossa olevien) koostumus on aivan toinen kuin luonnon kamo-millan, niiden sisältäessä vain pienen osan alkuperäisistä vaikutus-aineista ja pääasiallisesti hajoamistuotteita. Tuotteet muistuttavat vain lyhyen ajan kamomillaa, minkä jälkeen kemiallisen analyysin avulla voidaan jo heti todeta oleellisia eroavaisuuksia.
Kaupan oleva nestemäinen tuote analysoitiin kroraatograafisesti ja kuuden kuukauden haluttua myynnistä preparaatin voitiin osoittaa sisältävän kaikkiaan kahta hajoamatonta kamomiliaöliv-komoonent-tia. Toisena komponenttina oli kamatsuleeni, jonka määrä oli vain 3 68174 15-20 % kamomillaöljyn kamatsuleenipitoisuudesta. Kuitenkin on myös todennäköistä, että kamatsuleenina pidetty aine on vain atsuleenia (keinotekoisesti valmistettua atsuleenia). Kamomillapisaroista onnistuttiin osoittamaan vain vähäisiä määriä 1-Bizabolo'ia ja kahta muuta - todennäköisesti - hajoamistuotetta. Tuote tuoksuu heikosti palaneelta ja on ruskeata alkoholista nestettä.
Yhden ainoan flavoni-yhdisteen läsnäolo oli osoitettavissa, mutta yhtään kamomillan flavonia ei kyetty identifioimaan.
Myös höyrystämällä kuivatusta kamomillateestä valmistettu "Instant Tee" analysoitiin. Kromatografisen analyysin perusteella tee ei sisällä mitään edellä luetelluista haihtuvista öljykomponen-teista. Terpeenien erikoisreagenssilla voitiin osoittaa erään identifioimat toman hajoamistuotteen läsnäolo. Tuote sisältää suuren määrän flavoneja, jotka ovat todennäköisesti erilaisia Apigenii-ni-flavonin glykosideja.
Kuten edellä on todettu, kamomillan vaikutusaineita, jotka ovat kemiallisesti epästabiileja ja hajoavat, ei voida normaalisti varastoida ja ne ovat vaikeasti homogenisoitavissa johtuen niiden konsistensista (öljy). Nyt on havaittu, että kamomillan vaikutus-aineet voidaan stabiloida muodostamalla syklodekstriinin kamomilla-inkluusiokompleksi.
Keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti käytettävien syklodekstriini-kamomilla-inkluusiokompleksien valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että oi -,S -tai \^-syklodekstriini tai näiden seos saatetaan kyllästettynä vesiliuoksena reagoimaan kamo-millauutteen 10-20 paino-%:isen etyylialkoholiliuoksen kanssa voimakkaasti sekoittaen ja haluttaessa muodostunut syklodekstriini-kamomilla-inkluusiokompleksi eristetään reaktioseoksesta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu kompleksi on konsistensiltaan sellainen, että se on helposti annosteltavissa ja se on stabiilimpi kuin alkuperäinen aine dispergoidusta tilasta huolimatta. Lisäksi se voidaan kostuttaa vedellä, jolloin sen imeytyminen ja biologinen käyttökelpoisuus huomattavasti paranee. Parantunut stabiliteetti voidaan selittää sillä, että muodostuu moleky-laarinen inkluusiokompleksi, t.s. 1 mooli vaikutusainetta on ympäröity 1 moolilla syklodekstriiniä, jolloin kamomillauutteen yksittäiset komponentit eivät pysty reagoimaan keskenään eikä muodostu redoksisysteemitilaa, joka huonontaa stabiliteettia.
4 68174
Syklodekstriinit ovat glykopiranosien muodostamia suljettuja renkaita, joiden steerinen rakennemuoto on luonnehdittavissa hydrofiilisen pinnan ja hydrofobisen suljetun sisätilan yhdistelmäksi. Kun siis näiden syklodekstriinien annetaan reagoida vesi-liuoksessa hydrofobisten molekyylien kanssa, muodostuu niin sanottuja inkluusiokomplekseja. Inkluusiokompleksiin suljettujen lääkeaineen molekyylit ovat huomattavan hyvin suojattuja ulkosilta vaikutuksilta (kuten esim. hapen, lämmön, valon jne. vaikutuksilta).
Inkluusiokompleksi sisältää kasveista Flores chamomillae ja/tai Anthemis nobilis ja/tai Achillae collina valmistettua uutetta, ja haluttaessa kamomillarohdoksesta uutettuja aromi- ja hajuaineita.
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa voidaan käyttää kasveista Flores chamomillae, Achillea collina ja Anthemis nobilis valmistettua uutetta. Uutetta - niin sanottuna siniöljyä - valmistetaan kasviaineksesta tunnetulla tavalla. Kompleksin muodostaminen suoritetaan 15-80°C:ssa, edullisesti 50°C:ssa, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytetään tehokkaasti sekoittaen.
Keksinnön mukaisesti saadut syklodekstriini-kamorailla-in-kluusiokompleksit ovat stabiileja, jauhemaisia tuotteita, jotka dissosioituvat vedessä ja omaavat siten kamomillan aktiivisuuden.
Inkluusiokomplekseista voidaan muokata farmaseuttisia preparaatteja siten, että vaikutusaineen hajoamisvaaraa ei esiinny. Preparaatteja valmistettaessa voidaan käyttää tavallisia kantaja-aineita, sideaineita, liukuaineita, makua parantavia aineita, ja haluttaessa myös muita farmaseuttista vaikutusta omaavia aineita .
Voidaan valmistaa myös yhdistettyjä preparaatteja, jotka sisältävät syklodekstriinin kompleksia kamomilla-siniöljyn kanssa ja syklodekstriinin kompleksia aromi- ja/tai häjuaineiden kanssa halutussa suhteessa.
Siniöljy-inkluusiokompleksin käyttö farmaseuttisena preparaattina ja farmaseuttisena välituotteena esim. jauheissa ja salvoissa on erityisen edullista, koska tähän saakka tähän tarkoitukseen on käytetty ainoastaan farmakologisesti vain heikkotehoisia hajuaineita ja aromiaineita vesiuutteina.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen kompleksien käyttö tarjoaa seuraavia etuja: 5 68174 1. Kompleksit valmistetaan luonnosta saatavista vaikutus-aineista.
2. Vaikutusaineen kaikki farmakologisesti tärkeät komponentit pysyvät muuttumattomina.
3. Tuote on stabiili lämmön, valon, hapen ja metalli-ionien suhteen.
4. Tuote on kiteistä tabletoitavissa olevia jauhetta.
5. Voidaan valmistaa helposti annostettavia, farmaseuttisia preparaatteja, joiden vaikutusainepitoisuus pysyy vakaana.
Seuraavassa tarkastellaan lähemmin keksinnön mukaisella menetelmällä saatujen kompleksien ominaisuuksia.
Kompleksien vesiliuokset ovat aina hieman opaloivia. Kompleksi on stabiili huoneen lämpötilassa ja sitä voidaan varastoida sen hajoamatta ainakin viisi vuotta.
Jäljempänä esitetyn esimerkin 1 mukaisen tuotteen stabilisuus hapettumista vastaan ilmenee taulukosta I
Taulukko I
Aika Hapen kulutus ul/mg tunteja Kamomillaöljy fi- CD-kamomillakompleksi 70 6 2 80 14 4 120 18 5 160 23 7 200 30 7 240 58 7 280 80 7 320 100 7
Kompleksin hapenkulutus voidaan puhtaan kamomillaöljyn hapenkulutukseen verrattuna jättää huomiotta.
Suun kautta annettuina kamomillaöljy eikä myöskään syklodeks-triini ole myrkyllisiä: Nämä kaksi komponenttia eivät muodosta kova-lenttisidosta ja kompleksi dissosioituu fysiologisissa olosuhteissa.
Aktiivisuuden osoittaminen tutkimalla retikuloendoteelijärjes-telmän vaikutusta
Retikuloendoteelijärjestelmän fagosyytti-toiminnan aiheuttaa kemiallisena aktivaattorina histamiini. Histamiinin vaikutuksesta 6 68174 ulompien kapillaarisuonien endoteelisolut muuttuvat lyhyessä ajassa fagosyyteiksi, jotka akkumuloivat itseensä maksan, pernan tai luuytimen RES-solujen lailla injektoitua tussia.
Koska kamomillakin vapauttaa histamiinia ja aktivoi RES:ää puhtaan kamomillaöljyn ja inkluusiokompleksin tehokkuutta voidaan verrata seuraamalla verisuoneen injektoidun tussin eliminoitumista.
Koe-eläiminä käytettiin koiraspuolisia CFLP hiiriä, joiden paino oli 25 (-2) g (CFLP tarkoittaa kansainvälistä, ilmoitetun geneettisen informaation mukaista kantaa). Metodiikka vastaa käytännössä Jansc6'n metodiikkaa (Jansc6,M.: Orvosok Lapja, 1947, III, 28, 1015). Häntälaskimoon injektoitiin 0,5 ml 10-%:sta tussia (kehon paino 25 g) fysiologisessa suolaliuoksessa. Tähän liuokseen lisättiin kolloidaalisen systeemin stabilisoimiseksi 1 % gelatiinia. Käytettiin suspensiota, jonka hiiliosasten läpimitta oli vain 0,2-1 yU, koska suurempia osasia sisältävä liuos tukkii keuhkosuonet ja eläimet kuolevat tulppaumiin. Ennen tussin injektointia hiirien mahan alle injektoitiin kaksi kertaa 0,5 ml fysiologista suolaliuosta. Eläimille annettiin tunti ennen tussin injektointia suun kautta 5 mg kamomillaöljyä ja 5 ml esimerkin 1 mukaista kamomillaöljypitoista tuotetta. Tussin eliminoitumista seurattiin fotometrisesti.
Kun laskimoruiskeena annetusta tussikäsittelystä oli kulunut 5 minuuttia joka 5 minuutin kuluttua imettiin mittapipetillä 10 ml verta, veri homogenisoitiin heikosti alkaliseksi tehtyyn veteen, minkä jälkeen liuoksen valonabsorptio määritettiin fotometrisesti.
Tussin eliminoituminen kontrollieläinten ja käsiteltyjen eläinten verestä koottiin taulukkoon II.
Kamomilla--syklodekstriini-sulkeumakompleksin myrkyllisyys-tutkimukset osoittivat, että kompleksi ei ollut myrkyllinen.
10 naarashiirtä (kehon paino 20-25 g) sai suspension muodossa suun kautta kamomillakompleksia annokseen 3000 mg/kehon painon kiloa kohden saakka vastaa 234 mg vaikutusainetta/kehon painon kiloa kohden) , tai 10 uroshiirtä (kehon paino 20-25 g) sai samoissa olosuhteissa kompleksia annokseen 3000 mg/kehon painon kiloa kohden (vastaa 264 mg/kehon painon kiloa kohden) eikä minkäänlaista myrkyllisyyttä ollut havaittavissa. 10 naarasrottaa ja 10 urosrottaa (kehon paino: 150-200 g) saivat 5000 mg/kehon painon kiloa kohden kamomillakompleksia (= 430 mg vaikutusainetta/kehon painon kiloa kohden): tässäkään tapauksessa ei ollut havaittavissa minkäänlaista myrkyllisyyttä .
7 681 74
Taulukko II
Tussin eliminoituminen verestä
Tussin anto kohotti veren ekstinktiota keskimäärin 25 %, taulukon arvot osoittavat sen pienenemistä 8 eläimen ryhmissä (keskimäärin)
Tussin antamisesta .jqq kulunut aika ^\_
Eo kontrolli Kamomillaöljy Esimerkin 1 mu- _kainen tuote_ välillä 10-20 minuuttiaX 2,63 7,78 6,75 välillä 20-30 minuuttia 3,43 3,30 5,60 välillä 30-40 minuuttia 1,69 5,47 4,67 välillä 10-40 minuuttia yhteensä 8,15 16,55 17,12 x = Ajankohtaa 0 koskevan ekstinktion tarkkaa arvoa ei voi määrittää .
Efc= Tussin injektoinnin jälkeen ajankohtana t mitattu ekstrinktio.
E = Ennen tussin injektointia mitattu ekstinktio. o "Kompletf-kamomlllateen sensorinen laadun määrittely
Esimerkin 1 mukainen tuote sisältää kamomillan kaikkia farmakologisesti tärkeitä komponentteja, mutta ei komponentteja, jotka antavat kamomillalle tyypillisen hajun. Useimmissa tapauksissa tämä ei myöskään ole välttämätöntä, mutta eräissä tapauksissa hajukin voi olla toivottava. Esimerkin 2 mukainen tuote sisältää näitä hajuaineita, joten "Komplett"-kamomillateetä voidaan valmistaa yhdistelemällä näitä kahta tuotetta.
Tämän mukaisesti verrataan keskenään seuraavia malleja: 4,5 g esimerkin 2 mukaista tuotetta (kamomilla-aromi-kompleksia) + 0,5 g esimerkin 1 mukaista tuotetta (kamomillaöljy-kompleksia) litrassa 68174 vettä ja 2,2 g grammaa kamomillakukkaa kiehautettuna litrassa vettä.
Tutkimus suoritettiin käyttämällä vertailunäytettä. Malleina olivat kamomillatee ja syklodekstriini-inkluusiokompleksista saatu tee. Mallit lämmitettiin 20°C:seen tai 40°C:seen ja mallien erilaisen värin subjektiivisen vaikutuksen eliminoimiseksi mallit pantiin ensin paperilla peitettyihin astioihin.
Sensorisen tutkimuksen suoritti 11 tarkkailijaa 20°C:n ja 40°C:n lämpötiloissa.
Identtisyyden totesi oikein 10 henkilöä, näistä 3 henkilöä on arvostellut kamomillakukka-teen paremmaksi ja 7 henkilöä oli todennut syklodekstriini-inkluusiokompleksi-seoksen paremmaksi.
Tämän mukaisesti erotuskokeen merkitsevä arvo on 99,9 % laatukokeen merkitsevä arvo on 99,0 S.
Oikean vastauksen antaneet havainnoijat arvostelivat syklo-dekstriini-inkluusiokompleksista liuottamalla saadun teen merkitsevällä arvolla 99,9 % paremmaksi.
1 g esimerkin 1 mukaista tuotetta vastaa 8,40 g ilmakuivaa rohdosta. Tuotetta voidaan käyttää eläinlääketieteen alueella -sikojen, nautojen, hevosten, koirien ja kissojen erilaisissa suo-litulehdustapauksissa - seuraavalla tavalla.
a) Tapauksissa, joissa mahan tai suolen tulehdus aiheutuvat ravin-tovirheistä, eläimelle annetaan paastoamisen jälkeen 50-150 mg komp-leksiä/kg kehon painoa tai vastaavan annoksen sisältävä tabletti 3-5 kertaa 2-3 päivän ajan kunnes ripuli on lakannut. Tuote on yhdistettävissä lähinnä terapiassa tavallisten aktiivihiili-määrien kanssa. Eläimelle annetaan täydelliseen toipumiseen saakka juomaveden asemesta kehonlämpöistä vesiliuosta, joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesta kamomillakompleksista.
b) Sellaisissa tapauksissa, joissa erilaiset vakavat maha- ja suolitulehdukset ovat taudinaiheuttajien aiheuttamia (coli. ym.), kamo-millakompleksia voidaan yhdistellä laksatiivilla suoritetun käsittelyn jälkeen muiden bakteerien vastaisten lääkeaineiden, esim. oksoliinihapon kanssa. Tätä yhdistelmää voidaan antaa joko juomavedessä tai rehun joukkoon sekoitettuna eläimen tervehtymiseen saakka. Näissäkin tapauksissa eläimille annetaan juomaveden ase- 9 68174 mesta myös kamomilla-syklodekstriinikompleksista valmistettua vesiliuosta eläinten tervehtymiseen saakka.
c) Erilaisten kotieläinten ulkoisten tulehdusten yhteydessä tulehtuneelle nahalle pannaan harsositeiden väliin sijoitettua kamomilla-syklodekstriini-pitoista jauhetta tai granulaattia, jolloin harso-side upotetaan ennen aplikointia hetkeksi veteen.
d) Esimerkin 1 mukaisesta tuotteesta valmistettua liuosta tai suspensiota käytetään sidekalvotulehduksen tai suuontelotulehduksen yhteydessä, perääukkotulehduksen yhteydessä tai kohdun huuhteluun.
e) Muutaman päivän kuluttua vieroittamisesta porsailla esiintyy 30-90 %:n todennäköisyydellä epäspesifistä, siis ei tarttuvaa vatsu-ria. Vatsurin yleisyyttä ja intensiteettiä voidaan vähentää tai myöskin vatsurin hoitoon tarvittavien päivien lukumäärää voidaan vähentää, jos rehun joukossa käytetään esimerkin 1 mukaisesti valmistettua kamomilla- £>-syklodekstriiniä. Samanaikaisesti voidaan havaita rehun syönnin lisääntyneen tai rehun hyväksikäytön parantuneen.
3,42 kg:n joukkoon esimerkin 1 mukaisesti valmistettua kamo-milla-öljy-jb-syklodekstriini-kompleksia lisättiin täytteeksi 50 kg jauhoa ja sekoitettiin homogeeniseksi seokseksi. Esiseos laimennettiin rehulla tilavuudeltaan 200-kertaiseksi valmistamalla täten siis 10 000 kg vieroitetun porsaan rehua, jonka 0,5 kg:ssa (vieroitus-iässä olevan vieroitetun porsaan päivittäinen rehun kulutus) oli 15 mg kamomillaöljyä. Kokeet suoritettiin kahdella erilaisella sika-farmilla. Farmilla I tetrahybridi-siat vieroitettiin 28 päivän ikäisinä ja niille syötettiin unkarilaisen Phylaxia-tehtaan reseptin mukaisesti kuivarehua itserehustus-menetelmällä. Farmilla II saman ikäisille samanlaisille sioille syötettiin kaukalosta kuivarehua Centra Soya-reseptin mukaisesti. Eläinten lukumäärä ja koetulokset saadaan seuraavista taulukoista.
Taulukoista ilmenee, että keskimääräinen painon lisääntyminen päivää kohden oli kamomilla-kompleksilla käsitellyllä ryhmällä oleellisesti parempi kuin kontrolliryhmällä, yhden kilon painonli-säykseen tarvittavan rehumäärän ollessa samanaikaisesti pienempi.
Eläinten päivittäinen painonlisääntyminen oli 25-30 grammaa suurempi ja yhden kilon painoniisääntymiseen tarvittiin samanaikaisesti noin 100-125 g vähemmän rehua.
10 68174
Farmi I
Kuolleet, painonlisäys ja rehun hyväksikäyttö-parametri
Kamomillalla Kontrolli- käsitelty ryhmä ryhmä
Ikä(päivissä)
Kokeen alussa 29,56 + 4,60 25,50 + 2,14
Kokeen lopussa 49,56 + 4,60 45,50 +2,14
Eläinten lukumäärä (kpl
Kokeen alussa 309 2Qg
Kokeen lopussa 299 293
Kuolleet (kpl 10 (3,24 %) 13 (4,25 %)
Suolitulehdus 8 (2,59 '%) 12 (3,92 %)
Muu syy 2 (0.65 %) 1 (0,33 %)
Keskimääräinen paino (kg)
Kokeen alussa 6,29 + 1,12 5,58 + 0,71
Kokeen lopussa 12,88 t 2,12 11,47 +1,17
Keskimääräinen painonlisäys (kg) 6,59 5,89
Keskimääräinen painonlisäys päivää kohden (g) 330 295 Käytetyn rehun määrä kaikkiaan (kg) 4350 4050
Keskimääräinen rehunkulutus- päivää kohden (g) 715 676 1 kg painonlisäykseen tarvittava rehumäärä (kg) 2,171 2,296 11 68174
Farmi II
Kuolleet, painonlisäys jr. rehun hyväksikäyttö-parametri
Kamomillalla Kontrolli- käsitelty ryhmä ryhmä
Ikä (päivissä)
Kokeen alussa 33,17+3,54 29,68+2,84
Kokeen lopussa 60,17 ;+ 3,54 56,68 +_ 2,84
Eläinten lukumäärä (kpl)
Kokeen alussa 234 211
Kokeen lopussa 225 206
Kuolleet (kpl) 9 (3,85 SK) 5 (2,37 %)
Suolitulehdus 6 (2,56 %) 3 (1 ,42 %)
Muu syy 3 (1,28 %) 2 (0,95 %)
Keskimääräinen paino (kg)
Kokeen alussa 8,93 + 1,35 7,95 + 1,14
Kokeen lopussa 17,20 + 2,23 15,54 _+ 2,10
Keskimääräinen painonlisäys (kg) 8,27 7,59
Keskimääräinen painonlisäys päivää kohden (g) 306 291 Käytetyn rehun määrä kaikkiaan (kg) 4850 4205
Keskimääräinen rehun- kulutus päivää kohden (g) 783 747 1 kg:n painonlisäykseen tarvittava rehumäärä (kg) 2,556 2,658
Seuraavassa on esimerkki sopivasta keksinnön mukaisesti valmistettua kompleksia sisältävästä koostumuksesta.
12 681 74
Teetabletit
Koostumus: Kamomillauute-f-CD 20,0 g
Atsulenoni 1 00-% men fb -CD 20,0 g
Askorbiinihappo 44,0 g
Natriumvetykarbonaatti 15,0 g
Glyseriinimonostearaatti 1,0 g
Askorbiinihaposta ja natriumvetykarbonaatista valmistetaan glyseriinimonostearaatin kanssa lääkeaineteknologian yleisten ohjeiden mukaisesti rakeita. Kamomilla ja atsulenoli- -CD-sulkeuma-kompleksit jauhetaan perusteellisesti pölyksi siten, että seos on seulottavissa jäännöksittä 0,16 mm:n sihdinreikien läpi (Ph.Hg.VI seulaluokitus). Kamomilla ja atsulenoli-β-CD-sulkeumakompleksit sekoitetaan askorbiinihappo- ja natriumvetykarbonaatti-rakeiden kanssa, minkä jälkeen puristetaan 0,5 gramman tabletteja.
Tee
Komponenttisuhde teen valmistuksessa: 1,8 g kamomillarohdosuute-/^-CD-kompleksia ja 0,2 g kamomilla-öljy-/? -CD-kompleksia liuotetaan 100 ml:aan kuumaa vettä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1 10,0 g /3-syklodekstriiniä (kosteuspitoisuus: 14,46 %) liuotetaan 50°C:ssa jatkuvasti sekoittaen 180 ml:aan 30-tilavuusprosenttis-ta etanolin vesiliuosta. /5-syklodekstriini-l.iuokseen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 1 g kamomillaöljyä (siniöljyä) kymmenkertaisesti laimennetussa etanolissa. Kun lisäyksestä on kulunut 3-4 minuuttia, systeemi samenee ja alkaa erottua kiteistä adduktia. Seos jäähdytetään sitten 4,5-5 tunnin kuluttua hitaasti huoneen lämpötilaan. Sekoittaminen lopetetaan ja kompleksia pidetään 16 tunnin ajan jääkaapissa. Seos suodatetaan lasisuodattimen läpi ja kuivataan fos-foripentoksidilla huoneen lämpötilassa. Saadaan 10,06 g kiteistä kamomillaöljy--syklodekstriini-kompleksia.
Kompleksin vaikutusainepitoisuus on 8,12 % ja kamomillaöljystä laskien saanto on 75,04 %. Kompleksin muodostumistehokkuutta voidaan parantaa käyttämällä suuremman kierrosluvun omaavaa sekoittajaa.
Empiirinen kaava ja molekyylipaino voidaan ilmoittaa vain p-syklodekstriiniksi laskettuna (CgH^MgCD:1135,0. Kamomilla-öljyn seskviterpeeni-johdannaisten keskimääräinen molekyylipaino on noin 230, kompleksin keskimääräinen molekyylipaino on noin 7 %:n vesipitoisuus huomioiden suunnilleen 1460.
13 681 74
Tuotteen rakennemuoto voidaan ilmoittaa vain syklodekstriinin osalta, kamomilla-vaikutusaineen kaikkia muita vaikutusainekompo-nentteja ei vielä tunneta.
Esimerkin 1 mukaisesti valmistettu tuote on vaaleansinistä, mikrokiteistä jauhetta, joka tuoksuu vain vähän kamomillalle. Tuotteella ei ole sulamispistettä, se alkaa hajota noin 200°C:ssa.
Tämä lämpötila on tyypillinen yÄ-syklodekstriinin hajaantumislämpötila .
Liukoisuus: tislattuun veteen; 0,030-0,035 g/100 ml, 96-%:seen etanoliin: 0,030 g/100 ml; bentseeniin ja kloroformiin liukenee vain öljy, ^ö-syklodekstriini ei käytännöllisesti katsoen liukene lainkaan näihin liuottimiin (ilmoitetut arvot perustuvat 25°C:n lämpötilaan).
Esimerkki 2
Kamomilla-aromi-β -syklodekstriini-sulkeumakompleksin valmistus 10 g β-syklodekstriiniä liuotettiin 50°C:ssa 30-tilavuus-%:seen etanolin vesiliuokseen, minkä jälkeen lisättiin 2,5 g kamomilla-aromia (kamomillauutetta), jota oli saatu 30 grammasta kamomilla-kukkaa, liuotettuna 10 ml:aan etanolia. Systeemi samenee 10-12 minuutin kuluttus lisäyksestä, minkä jälkeen lämmitys lopetetaan ja reaktioseos jäähdytetään 4 tunnin kuluessa jatkuvasti sekoittaen huoneen lämpötilaan. Seosta pidetään 16 tuntia jääkaapissa, suodatetaan lasisuodattimen läpi ja kuivataan fosforipentoksidilla.
Saadaan 10,8 g keltaisenvalkoista kiteistä tuotetta, joka sisältää noin 12 % vaikutusainetta (paino-%).

Claims (5)

681 74 14
1. Menetelmä uusien stabiilien farmaseuttiseseti käytettävien syklodekstriini-kamomilla-inkluusiokompleksiven valmistamiseksi, tunnettu siitä, että °(-, tai Y^-syklo-dekstriini tai näiden seos saatetaan kyllästettynä vesiliuoksena reagoimaan 10-20 paino-%risen kamomillauutteen etyylialkoholi-liuoksen kanssa voimakkaasti sekoittaen ja haluttaessa muodostunut syklodekstriini-kamomilla-inkluusiokompleksi eristetään reaktioseoksesta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kamomillauutetta, joka on saatu kuivaamalla kamomillakukkia ja uuttamalla saatua ainesta 6-8 tuntia 40-60°C:ssa petroolieetterillä tai petroolieetterin ja metanolin seoksella tilavuussuhteessa 9-6:1-4, minkä jälkeen liuotin on haihdutettu.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kamomillauutteena käytetään siniöljyä (eteeristä öljyä), joka on saatu kuivaamalla kamomillakukkia ja vesihöyrytislaamalla saatua ainesta monta tuntia.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kasveista Flores chamomillae ja/ tai Anthemis nobilis ja/tai Achillea collina valmistettua kamomillauutetta .
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kompleksin muodostaminen suoritetaan 15-80°C:ssa, edullisesti 50°C:ssa, ja reaktioseos jäähdytetään hitaasti voimakkaasti sekoittaen.
FI793504A 1978-11-20 1979-11-08 Foerfarande foer framstaellning av cyklodextrin-kamomill-inklusionskomplex foer farmaceutiskt bruk FI68174C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU78CI1867A HU176217B (en) 1978-11-20 1978-11-20 Process for preparing a cyclodextrin-chamomille inclusion complex and compositions containing thereof
HUCI001867 1978-11-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI793504A FI793504A (fi) 1980-05-21
FI68174B FI68174B (fi) 1985-04-30
FI68174C true FI68174C (fi) 1985-08-12

Family

ID=10994713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793504A FI68174C (fi) 1978-11-20 1979-11-08 Foerfarande foer framstaellning av cyklodextrin-kamomill-inklusionskomplex foer farmaceutiskt bruk

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5573617A (fi)
AT (1) AT363176B (fi)
BE (1) BE880155A (fi)
CH (1) CH647534A5 (fi)
CS (1) CS223972B2 (fi)
DD (1) DD146893A1 (fi)
DE (1) DE2944350A1 (fi)
DK (1) DK491679A (fi)
ES (1) ES486109A1 (fi)
FI (1) FI68174C (fi)
FR (1) FR2441389A1 (fi)
GB (1) GB2037306B (fi)
HU (1) HU176217B (fi)
IT (1) IT1119944B (fi)
NL (1) NL7908354A (fi)
NO (1) NO155625C (fi)
PL (1) PL126984B1 (fi)
SE (1) SE7909505L (fi)
SU (1) SU1514240A3 (fi)
YU (1) YU280379A (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184066B (en) 1979-12-28 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Plant growth regulating substance and process for preparing such compound
JPS5724306A (en) * 1980-07-16 1982-02-08 Wakunaga Yakuhin Kk Preparation of solid chinese herbal pharmaceutical
HU180183B (en) * 1980-12-19 1983-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing stable suppository compositions containing volatile and/or labile active substances
JPS5830032B2 (ja) * 1981-02-18 1983-06-27 呉羽化学工業株式会社 ビフイダス菌の増殖剤
JPS5813541A (ja) 1981-07-16 1983-01-26 Kureha Chem Ind Co Ltd エイコサペンタエン酸又はドコサヘキサエン酸のシクロデキストリン包接化合物
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤
GB2179551A (en) * 1984-09-01 1987-03-11 Jeanette Hill Hair treatment preparations
FR2578422B1 (fr) * 1985-03-05 1987-06-26 Cariel Leon Composition de traitement a usage topique externe a base de luteoline et procede de preparation
HU196306B (en) * 1985-04-01 1988-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New dusting powders comprising bioactive material and process for preparing the same
EP0211392B1 (en) * 1985-08-06 1991-03-27 Kao Corporation Liquid shampoo composition
EP0424534B1 (en) * 1989-04-28 1994-06-22 DERYABIN, Alexandr Mikhailovich Pharmaceutical preparation for treatment of mastitis in animals and humans
DE4338508A1 (de) * 1993-11-11 1995-05-18 Asta Medica Ag Arzneimittelzubereitungen enthaltend Thioctsäure oder Dihydroliponsäure in Form von Einschlußverbindungen mit Cyclodextrinen oder Cyclodextrinderivaten und in Form von Granulaten, Kau- oder Brausetabletten
CA2211222A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-04 Warner-Lambert Company Shaving aid with complexing agent
DE19746284A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Robugen Gmbh Kosmetische und pharmazeutische Mittel auf Basis eines Kamillenextraktes
ES2171147B1 (es) * 2001-02-06 2003-12-16 Esteve Labor Dr Preparacion para usos veterinarios.
AU2003278559A1 (en) * 2002-10-17 2004-05-04 David Nakar Herbal medicine containing cyclodextrins for the treatment of ear disorders
FR2898817B1 (fr) * 2006-03-23 2008-08-08 Univ Rouen Association de substance oleagineuse avec un melange d'au moins deux cyclodextrines
JP2009091309A (ja) * 2007-10-10 2009-04-30 Japan Organo Co Ltd バコパモニエラエキスを含有する組成物およびその製造方法ならびに飲食品

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5443570B2 (fi) * 1972-10-27 1979-12-20
JPS5423966B2 (fi) * 1972-11-11 1979-08-17
JPS5017529B2 (fi) * 1972-11-20 1975-06-21
JPS53126089A (en) * 1977-04-11 1978-11-02 Akiyama Jiyouzai Kk Cyclodextrin clathrate compound including safflower oil
HU174699B (hu) * 1977-07-01 1980-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija natural'nykh i sinteticheskikh ciklodektrinnykh okkluzionnykh kompleksov prjaznostej, aromatov i vkusnykh vehhestv

Also Published As

Publication number Publication date
HU176217B (en) 1981-01-28
IT1119944B (it) 1986-03-19
SU1514240A3 (ru) 1989-10-07
YU280379A (en) 1984-12-31
FI793504A (fi) 1980-05-21
FI68174B (fi) 1985-04-30
CS223972B2 (en) 1983-11-25
PL219739A1 (fi) 1980-12-01
CH647534A5 (de) 1985-01-31
BE880155A (fr) 1980-03-17
GB2037306A (en) 1980-07-09
FR2441389B1 (fi) 1984-02-10
DK491679A (da) 1980-05-21
DE2944350A1 (de) 1980-05-29
PL126984B1 (en) 1983-09-30
GB2037306B (en) 1983-06-15
NO793731L (no) 1980-05-21
FR2441389A1 (fr) 1980-06-13
SE7909505L (sv) 1980-05-21
ES486109A1 (es) 1980-09-01
JPS5573617A (en) 1980-06-03
NO155625C (no) 1987-04-29
DD146893A1 (de) 1981-03-11
IT7969222A0 (it) 1979-11-16
AT363176B (de) 1981-07-10
NO155625B (no) 1987-01-19
NL7908354A (nl) 1980-05-22
ATA738579A (de) 1980-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68174B (fi) Foerfarande foer framstaellning av cyklodextrin-kamomill-inklusionskomplex foer farmaceutiskt bruk
CN111165769A (zh) 一种玉米醇溶蛋白-蜂花粉提取物微胶囊的制备方法
CN103800916A (zh) 水难溶性小分子药物的葡聚糖包合物及其制备方法
US20020136777A1 (en) Functional antidiabetic drink
WO2010100515A2 (en) Fractions of wheat germ ferment
RU2322091C1 (ru) Композиция биологически активных веществ и способ получения нанодисперсии ее
FR2633184B1 (fr) Principe actif isole de l'ecorce de mimosa tenuiflora, sa preparation et son application pharmaceutique
CN101683165A (zh) 用于抑制血糖值上升的组合物以及饮食品
CN104208704A (zh) 一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法
JP4783512B2 (ja) 反芻動物のメタン生成を抑制する飼料組成物
CN109430687A (zh) 一种可用作黄曲霉毒素清除剂的组合物
CN1951404A (zh) 银杏叶口服微乳及其制备方法
WO2006115202A1 (ja) ニコチンの毒性軽減組成物
Atef et al. Metabolism of sulphadiazine in goats
JP2004197065A (ja) ハマナス類の花弁を用いた抗酸化剤、ビタミンｃ安定化剤、便臭消臭剤又は加齢臭消臭剤
TWI618540B (zh) Composition for preventing renal toxicity caused by drug toxicity, preparation method thereof and Its use
CN113244339B (zh) 一种用于高脂血症的考来烯胺散及其制备方法
JP2884098B2 (ja) クジン由来細胞賦活物質
CN106943605B (zh) 奥利司他包合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用
EP0393973A1 (en) Antitumor Agent Indicated for lung cancer
JPH06122631A (ja) 多機能性蛋白質
RU2181051C1 (ru) Способ получения инъекционного средства на основе вещества с р-витаминной активностью
CN113893214A (zh) 喙尾琵甲提取物在化妆品中的应用
UA133723U (uk) Спосіб одержання лікарського засобу з діуретичною дією з листя брусниці звичайної
Omodamiro et al. Evaluation of in-vitro antioxidant and in-vivo diuretic activities of ethanol leaves extract of Terminalia catappa leaves

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK