NL7908354A - Cyclodextrine-kamille-inclusiecomplexen, werkwijze voor de bereiding van deze complexen alsmede preparaten die deze complexen bevatten. - Google Patents

Description

Cyclodextrine-kamille-inclusiecomplexen, werkwijze voor de bereiding van deze complexen alsmede preparaten die deze complexen bevatten.

De uitvinding heeft betrekking op cyclodex-trine-kamille-inclusie-complexen, op werkwijzen voor de bereiding daarvan en op preparaten die deze bevatten.

Kamille (Flores chamomillae) en het in de 5 therapie veel gebruikte duizendblad (Achillea collina) en de

Romeinse kamille (Anthemis nobilis) zijn in verband met de actieve stoffen daarvan reeds lang bekend en in de therapie gebruikt.

De bloemen van de planten worden gebruikt, waarvan het aftreksel in het geval van darmontsteking, maagontste-10 king en blaascatarr inwendig en in het geval van conjunctivitis, kaakholte-ontsteking en gehoorgang-ontsteking als uitwendige omslag werkzaam is. Het in de etherische olie van de kamille aanwezige camazuleen maakt namelijk histamine vrij, activeert het reticulo-endotheliale systeem en bespoedigt het genezingsproces van de 15 torpide hardnekkige ontstekingen.

De toepassing van het kamille-geneesmiddel kan op twee manieren plaats vinden: 1) Men bereidt uit de kamille hetzij een waterig aftreksel (kamillethee) dat flavonoïden, cumarinen en voor 20 de kamille kenmerkende geur- en aromastoffen bevat, dat echter slechts een klein gedeelte van de farmacologisch werkzame etherische olie-terpeen-componenten bevat; 2) Men bereidt kamille-olie. De olie wordt niet onmiddellijk gebruikt, maar tot zalven, cremes, poeders, dus 25 in het algemeen tot antiflogistische preparaten, verwerkt. De olie is slechts weinig stabiel; de preparaten die de olie bevatten verliezen snel hun stabiliteit. De olie vertoont ook niet het alge- 790 83 54 i Η 2 meen bekende kamille-aroma.

De belangrijkste actieve stoffen van de kamille-olie zijn: 1-bizabolol 5 kamazuleen dicycloether bizabolol-oxyde I bizabolol-oxyde II farnezeen 10 herniarine

Een verder nadeel van de toepassing van de bloemen bestaat daarin dat het gehalte aan actieve stof daarin tijdens de bewaring steeds lager wordt en het geneesmiddel gaat vergezelt van een aanzienlijke microbiologische en ook paracitische 15 infectie. De uit de bloemen geëxtraheerde blauwe olie is weliswaar vrij van infectie respectievelijk contaminatie, maar de stabiliteit daarvan is nog kleiner. Het gehalte aan actieve stof in de blauwe olie bevattende preparaten kan slechts voor korte termijn gegarandeerd worden. De stabilisering van de actieve stof is dus 20 met geen van de in de handel gebruikelijke preparaten te bereiken.

De in de handel gebruikelijke kamille-prepa-raten (in vloeibare of getabletteerde vorm) hebben een heel andere samenstelling als de natuurlijke kamille die slechts een klein deel van de oorspronkelijke actieve stoffen en overwegend afbraakproduk-25 ten bevatten. Slechts een korte tijd na aankoop herinneren de pro-dukten aan de kamille, maar door chemische analyse kunnen reeds dadelijk wezenlijke verschillen worden vastgesteld.

Een in de handel gebruikelijk vloeibaar pro-dukt werd door chromatografie geanalyseerd en 6 maanden na aankoop 30 konden uit het preparaat in totaal twee niet ontleedde kamille- olie-componenten worden aangetoond. De ene component was kamazuleen dat slechts 15 tot 20 % van het kamazuleengehalte van de kamille-olie bedraagt. Het is echter ook waarschijnlijk dat de voor kamazuleen gehouden stof slechts azuleen is (kunstmatig bereid azuleen). 35 Uit de kamilledruppels waren nog sporen van 1-bizabolol en nog twee (vermoedelijk) ontledingsprodukten aan te tonen. Het produkt ruikt 790 83 54 < 3 zwak aangebrand en is een bruine alkoholische vloeistof.

Een enkele flavon-verbinding kon worden aangetoond. Deze kon echter met geen enkel flavon van de kamille worden geïdentificeerd.

5 Ook door indamping van kamillethee verkregen "instant thee" werd geanalyseerd. Volgens chromatografische analyse bevat de thee geen van de hierboven opgesomde vluchtige oliecompo-nenten. Met het specifieke reagens van de terpenen kon een niet identificeerbaar ontledingsprodukt worden aangetoond. Het produkt 10 bevat een groot aantal flavonen, die vermoedelijk diverse glyco-siden van het apigenine van flavon zijn.

Met behulp van de onderhavige uitvinding kunnen de actieve stof, de aroma’s en geurstoffen van de kamille worden gestabiliseerd. Volgens de uitvinding worden inclusie- of 15 insluitingscomplexen bereid, die vloeibare actieve stoffen en aroma's respectievelijk geurstoffen in een vaste dragerstof (cyclodextrine) ingesloten bevatten. De inslritingscomplexen maken een eenvoudigere behandeling mogelijk en de dosering kan aanzienlijk gepreciseerd worden.

20 De cyclodextrinen zijn uit glycopiranosen be staande gesloten ringen, waarvan de sterische configuratie wordt gekenmerkt door een hydrofiel oppervlak en een hydrofobe afgesloten binnenruimte. Wanneer dus deze cyclodextrinen in een waterige oplossing met hydrofobe moleculen worden omgezet worden zogenaamde 25 insluitingscomplexen gevormd. De moleculen van het farmaceutische preparaat of van de aromatische stoffen die in het insluitings-complex zijn ingesloten zijn in grote mate beschermd tegen effecten van buiten, zoals bijvoorbeeld zuurstof, warmte, licht, enz. De actieve stoffen zijn derhalve door complexvorming stabiliseerbaar 30 en kunnen door farmaceutisch-technologische methoden rechtstreeks worden geformuleerd.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op cyclodextrine-kamille-insluitingscomplexen, die bestaan uit cyclodextrine als gastmoleculen en uit een kamille-extract als in-35 gesloten moleculen.

Het insluitingscomplex bevat een extract, be- 790 83 54 ♦ 4 reid uit planten van Flores chamomillae en/of Anthemis nobilis en/of Achillea collina en desgewenst aroma's en geurstoffen geëxtraheerd uit gedroogde kamille.

Gevonden is nu dat de nieuwe insluitings-5 complexen volgens de uitvinding kunnen worden verkregen door: a) omzetting van α-, β- of γ-cyclodextrine of een willekeurig mengsel daarvan met een extract in de vorm van een oplossing dat op bekende wijze is bereid uit gedroogde kamille, of 10 b) omzetten van een ruwe fermentsoep, die bij de bereiding van cyclodextrine wordt gewonnen, met een extract dat op gebruikelijke wijze is bereid uit gedroogde kamille, of c) omzetten van een partieel voorgehydroly-seerde zetmeeloplossing met een extract dat op bekende wijze is 15 bereid uit gedroogde kamille en isoleren van het gevormde inslui-tingscomplex uit het reactiemengsel.

Bij de uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding wordt een extract toegepast uit planten van Flores chamomillae, Achillea collina en Anthemis nobilis. Het extract, 20 de zogenaamde blauwe olie, en/of aroma's en geurstoffen worden uit gedroogde planten bereid op bekende wijze. De complexvorming wordt uitgevoerd bij 15 tot 80°C, bij voorkeur bij 50°C, waarna het reactiemengsel onder intensief roeren wordt afgekoeld.

De cyclodextrine-kamil1e-insluit ings complexen 25 volgens de uitvinding zijn stabiele, poedervormige produkten, die in water dissociëren en zo een kamille-activiteit vertonen.

De insluitingscomplexen kunnen zonder gevaar van ontleding van de actieve stof in farmaceutische preparaten of kosmetische middelen worden verwerkt. Bij de bereiding van de pre-30 paraten kunnen de gebruikelijke dragers, bindmiddelen, glijmiddelen, smaakverbeterende stoffen en eventueel of andere farmaceutisch actieve middelen worden gebruikt.

Ook gecombineerde preparaten kunnen worden bereid, die het. complex van het cyclodextrine met de blauwe olie 35 van kamille en het complex van het cyclodextrine met de aroma's en/of geurstoffen in een verhouding naar keuze bevatten.

790 83 54 > 5

De toepassing van het ins lui tings complex van blauwe olie als farmaceutisch preparaat en farmaceutisch tussen-produkt, bijvoorbeid in poeders en zalven, is bijzonder voordelig, daar tot nu toe slechts de farmacologisch slechts weinig actieve 5 geurstoffen en aroma’s in waterige extracten voor dit doel dienden.

De toepassing van de insluitingscomplexen volgens de uitvinding heeft de volgende voordelen: 1) De complexen worden uit natuurlijke actieve stoffen bereid; 10 2) Alle farmacologisch belangrijke componenten van de actieve stof zijn behouden; 3) Het produkt vertoont stabiliteit tegenover warmte, licht, zuurstof en metaalionen; 4) Het produkt is een kristallijn tabletteer- 15 baar poeder; 5) Gemakkelijk doseerbare, farmaceutische preparaten met constant gehalte aan actieve stof kunnen worden bereid.

De details van de uitvinding worden toegelicht 20 door de volgende voorbeelden zonder dat het de bedoeling is de omvang van de uitvinding tot de voorbeelden te beperken.

Voorbeeld I

10,0 g (3-cyclodextrine (vochtigheidsgehalte 34,46 %) worden opgelost in 380 ml van een 30 vol.%-ige oplossing 25 van ethanol in water bij 50°C onder voortdurend roeren. Men druppelt een oplossing van 1 g kamille-olie in 10-voudig verdunde ethanol toe aan de β-cyclodextrine-oplossing. 3 tot 4 minuten na de toevoeging wordt het systeem troebel en het kristallijne adduct begint zich uit te scheiden. Het systeem wordt vervolgens na 4,5 30 tot 5 uren langzaam tot kamertemperatuur gekoeld. Men houdt op met roeren en net complex wordt 16 uren lang in de koelkast bewaard.

Het mengsel wordt gefiltreerd door glasfilter en gedroogd boven fosforpentoxyde bij kamertemperatuur. Men verkrijgt 10,06 g van een kristallijn kamille-olie-g-cyclodextrine-complex.

35 Het gehalte van het complex aan actieve stof bedraagt 8,12 % en de opbrengst betrokken op kamille-olie is 790 83 54 » ν' 6 75,04 %. De effectiviteit van de complexvorming kan worden verhoogd door toepassing van een roerder met een groter draaigetal.

Empirische formule en molecuulgewicht kunnen slechts op β-cyclodextrine betrokken aangegeven worden 5 ^CD* Het gemiddelde molecuulgewicht van de sesquiterpeen- derivaten van de kamille-olie is ongeveer 230, het gemiddelde molecuulgewicht van het complex is bij het watergehalte van ongeveer 7 % ongeveer 1460.

Een structuurformule van het produkt kan 10 slechts op het cyclodextrine aangegeven worden, de andere componenten van de actieve stof uit de kamille zijn nog niet alle bekend.

Het volgens voorbeeld I bereid produkt is een helder blauw microkristallijn poeder dat weinig naar kamille ruikt. Het produkt heeft geen smeltpunt, het begint bij ongeveer 15 200°C te ontleden. Deze temperatuur is karakteristiek voor de ontle ding van het β-cyclodextrine.

Oplosbaarheid:

In gedestilleerd water: 0,030-0,035 g/100 ml

In 96 %-ige ethanol: 0,030 g/100 ml 20 In benzeen en in chloroform is slechts de olie oplosbaar; β-cyclodextrine is in deze oplosmiddelen praktisch onoplosbaar.

Deze oplosbaarheden gelden bij 25°C.

De waterige oplossingen van de complexen zijn 25 steeds een beetje opaal.

Het complex is bij kamertemperatuur stabiel en kan tenminste 5 jaar worden bewaard zonder ontleding.

De stabiliteit van het produkt volgens voorbeeld I tegenover oxydatie wordt aangegeven in tabel A.

30 790 83 54 7

Tabel A

Zuurstofverbruik (^ul/mg) “ ‘ T T '“ - - - - —

Kamille-olie β-CD-kamillecomplex 70 6 2 5 80 14 4 120 18 5 160 23 7 200 30 7 240 58 7 10 280 80 7 320_100_7_

Het zuurstofverbruik van het complex kan in vergelijking met het zuurstofgebruik van de zuivere kamille-olie worden verwaarloosd.

15 Per os toegediend zijn noch kamille-olie noch cyclodextrine toxisch. De twee componenten vormen geen covalente binding en het complex dissocieert onder fysiologische omstandigheden.

Aantonen van de activiteit door onderzoek van de werking 20 van het reticulo-endotheliale systeem.

De fagocyten-functionering van het reticulo-endotheliale systeem wordt opgewekt door histamine als chemische activator. Histamine zorgt er voor dat de endothele cellen van de perifere capillaire aders binnen korte tijd overgaan in fagocyten 25 die in hun lichamen op vergelijkbare wij-ze als de RES-cellen van de lever, de milt of het beenmerg, de geïnjecteerde inkt (Tusche) accumuleren.

Daar ook de kamille histamine vrijmaakt en RES activeert kan de effectiviteit van de zuivere kamille-olie 30 en insluitingscomplexen door het volgen van de verwijdering van in de bloedbaan geïnjecteerde inkt worden vergeleken.

Als proefdieren werden mannelijke CFLP-muizen met een lichaamsgewicht van 25+2 gram gebruikt, waarbij CFLP een internationale, specifieke genetische informatie bezittende 35 stam betekent. De methodiek komt in de praktijk overeen met de 790 83 54 * τ 8 methodiek van Janes6 (Jancsó,. M.: Orvosok Lapja, 1947, III, 28, 1025). In de staartader werd 0,5 ml 10 %-ige inkt (25 g lichaamsgewicht) in een fysiologische zoutoplossing geïnjecteerd. Aan deze oplossing werd ter stabilisering van het colloïdale systeem 1 % 5 gelatine toegevoegd. Er werd een suspensie toegepast die koolstof-deeltjes met een doorsnede van slechts 0,2 tot lyum bevat, daar een oplossing met grotere deeltjes de longaders verstopt waardoor de dieren sterven aan embolie. Voor de injectie van de inkt werd onder de huid van de muizen tweemaal 0,5 ml fysiologische zoutoplossing 10 geïnjecteerd. De dieren werden met 5 mg kamille-olie en met 5 ml kamille-olie bevattend produkt volgens voorbeeld I 1 uur voor de injectie van de inkt per os behandeld. De eliminering van de inkt werd fotometrisch gevolgd.

Na het intraveneus toedienen van de inkt werd 15 elke 5 minuten 10 ml bloed in de meetpipet opgezogen. Het bloed werd gehomogeniseerd in zwak alkalisch gemaakt water, waarna de lichtabsorptie van de oplossing fotometrisch werd bepaald.

De eliminering van de inkt uit het bloed bij de vergelijkingsdieren en bij de behandelde dieren wordt samengevat 20 in tabel B.

Tabel B

Verwijdering van de inkt uit het bloed (het toedienen van de inkt verhoogde de extinctie van het bloed gemiddeld met 25 %, de gegevens in de tabel laten de daling daarvan zien 25 in groepen van 8 dieren (gemiddeld)).

Tijdsduur na E - E

het toedienen --- . 100 van de inkt 30 Vergelijking Kamille-olie Produkt volgens

'_~ ~ |_voorbeeld I

tussen 2,63 7,78 6,75

10-20 minutenX

tussen 3,43 3,30 5,60 20-30 minuten 35 tussen 1,69 5,47 4,67 30-40 minuten tussen 8,15 16,55 17,12 10-40 minuten in totaal 790 83 54 f s 9 x = De exacte waarde van de extinctie op tijdstip 0 kan niet bepaald worden E = Na injectie van inkt op tijdstip t gemeten extinctie Eq = Voor injectie van de inkt gemeten extinctie.

5 De toxiciteits-onderzoekingen van het kamille- 3-cyclodextrine-insluitingscomplex laten zien dat het complex niet toxisch is.

Tien vrouwelijke muizen met een lichaamsgewicht van 20 tot 25 gram kregen in de vorm van een suspensie kamille-10 complex per os in een hoeveelheid van 3000 mg per kg lichaamsgewicht hetgeen overeenkomt met 234 g actieve stof per kg lichaamsgewicht. Tien mannelijke muizen met een lichaamsgewicht van 20 tot 25 gram kregen onder soortgelijke omstandigheden het complex in een hoeveelheid van 3000 mg per kg lichaamsgewicht, hetgeen 15 overeenkomt met 264 mg per kg lichaamsgewicht. Er kon geen toxiciteit worden vastgesteld. Tien vrouwelijke en tien mannelijke ratten met een lichaamsgewicht van 150 tot 200 gram kregen 5000 mg per kg lichaamsgewicht kamillecomplex, hetgeen overeenkomt met 430 mg actieve stof per kg lichaamsgewicht. Ook in dit geval kon 20 geen toxiciteit worden waargenomen.

Voorbeeld II

Bereiding van het kamille-aroma-g-cyclodextrine-insluitingscomplex.

10 g β-cyclodextrine werd bij 50°C opgelost in een 30 vol.%-ige oplossing van ethanol in water, waarna 2,5 g 25 kamille-aroma, verkregen uit 30 g kamillebloemen, opgelost in 10 ml ethanol werdtoegevoegd. In de 10 tot 12 minuten na de toevoeging wordt het systeem troebel, waarna de verwarming wordt uitgeschakeld en het reactiemengsel wordt 4 uren onder voortdurend roeren tot kamertemperatuur afgekoeld. Het mengsel wordt 16 uur bewaard in de 30 koelkast, door een glasfilter gefiltreerd en boven fosforpentoxyde gedroogd. Men verkrijgt 10,8 g geel-wit kristallijn produkt dat ongeveer 12 gew.% actieve stof bevat.

Ter bereiding van het complex dat de aroma-en geurstoffen van de kamillebloemen bevat gebruikt men bij voor-35 keur het extract van de Romeinse kamille (Anthemis nobilis) daar dit extract de voor de blauwe olie kenmerkende componenten slechts 790 33 54 r 10 r- in geringe mate bevat en in overwegende mate de bron van aroma-en geurstoffen is.

Voorbeeld III

Sensorische kwalificatie van "compleet" 5 kamillethee.

Het produkt volgens voorbeeld I bevat alle farmacologisch belangrijke componenten van de kamille, maar niet de componenten die de kenmerkende geur van de kamillen geven. In de meeste gevallen is dit ook niet nodig, maar in sommige gevallen kan 10 ook de geur gewenst zijn. Het produkt volgens voorbeeld II bevat deze geurstoffen. Derhalve kan "complete" kamillethee worden bereid door combineren van de beide produkten.

Daarom worden de volgende monsters met elkaar vergeleken: 4,5 g van het produkt van voorbeeld II (kamille-aroma-15 complex) + 0,5 g van het produkt van voorbeeld I (kamille-olie-complex) in 1 liter water en 2,2 g kamillebloemen opgekookt in 1 liter water.

Het onderzoek werd door een vergelijkende proef uitgevoerd. Onder de monsters bevonden zich paren van kamillethee 20 en thee uit cyclodextrine-insluitingscomplexen. De monsters werden op 20°C respectievelijk op 40°C ingesteld en in verband met het elimineren van het subjectieve effect van de verschillende kleur vande monsters werden de monsters in met papier afgedekte bekers gepresenteerd.

25 De sensorische onderzoeking werd door 11 proef personen bij 20 en 40°C uitgevoerd.

De identiteit werd door 10 personen juist vastgesteld en daarvan hebben 3 personen de thee van de kamillebloemen als beter beoordeeld terwijl 7 personen het cyclodextrine-inslui-30 tingscomplexmengsel beter vonden.

Derhalve is de significantie van de verschil-proef 99,9 % en de significantie van de kwaliteitsproef 99,0 %.

De proefpersonen die het juiste antwoord gaven beoordeelden de thee verkregen door oplossen van cyclodextrine-35 insluitingscomplex met een significantie van 99,9 % als beter.

790 8354

V

π

Voorbeeld IV

1 g van het produkt van voorbeeld I komt overeen met 8,40 g luchtdroge gedroogde bloemen. Het produkt kan op het gebied van de diergeneeskunde, in diverse gevallen van darmont-5 steking bij varkens, runderen, paarden, honden en katten, als volgt worden gebruikt.

a) In elk geval waarin ontsteking van de maag of de darmen dieetfouten veroorzaakt. Na voorafgaand vasten geeft men het dier 50 tot 150 mg complex per kg lichaamsgewicht 10 of een tablet van overeenkomstige dosering 3 tot 5 maal per dag gedurende 2 tot 3 dagen tot de diarrhee ophoudt. Het produkt kan bij voorkeur met in de therapie gebruikelijke hoeveelheden actieve kool worden gecombineerd. Tot aan de volledige genezing geeft men het dier in plaats van drinkwater een waterige oplossing van 15 lichaamstemperatuur die uit het kamillecomplex volgens voorbeeld I wordt bereid.

b) In gevallen waarin diverse ernstige maag-en darmontstekingen worden teweeg gebracht door pathogenen (coli enz.) kan het kamillecomplex na een behandeling met een laxeer- 20 middel met andere antibacteriële farmaceutica, bijvoorbeeld oxoline-zuur, gecombineerd worden. Deze combinatie kan hetzij in het drinkwater hetzij inhet voer vermengd worden toegediend tot het dier genezen is. In plaats van drinkwater geeft men ook in deze gevallen een uit kamille-cyclodextrine-complex bereide waterige oplossing 25 aan de dieren tot deze genezen zijn.

c) Bij uitwendige ontstekingen bij diverse huisdieren geeft men een kamille-cyclodextrine-bevattend poeder of granulaat tussen verbandgaas op de ontstoken huid. Het verband wordt voor de aanbrenging gedurende korte tijd in water gedrenkt.

30 d) Een uit het produkt van voorbeeld I bereide oplossing respectievelijk suspensie wordt in het geval van bind-weefselontsteking of mondholte-ontsteking, aarsontsteking of voor de irrigatie van de baarmoeder gebruikt.

e) Enige dagen na het spenen treedt bij 35 biggen een niet-specifieke, dus niet infectueuze enteritis op met een waarschijnlijkheid van 30 tot 90 %. De frequentie en de intensi- 790 33 54 12 teit van de enteritis kan worden verminderd, respectievelijk het aantal dagen dat nodig is voor de genezing van de enteritis kan ook worden verminderd, wanneer in het voer een volgens voorbeeld I bereid kamille-olie-B-cyclodextrine wordt gebruikt. Gelijktijdig 5 kan een verhoogde voeropneming respectievelijk een betere voer-omzetting worden waargenomen.

3,42 kg van een volgens voorbeeld I bereid kamille-olie-g-cyclo-dextrine-complex werd met meel aangevuld tot 50 kg en tot een homogene toestand vermengd. Het voormengsel werd met voer tot het 10 200-voudige volume verdund; zodat dus 10.000 kg speenvarkenvoer werd bereid, waarvan 0,5 kg (een gemiddelde dagelijkse voeropneming van een speenvarken dat de speenleeftijd heeft) 15 mg kamille-olie bevat. De proeven werden op twee verschillende varkenshouderijen uitgevoerd. In varkenshouderij I werden tetrahybride varkens op 15 een leeftijd van 28 dagen gespeend en de dieren werden volgens de receptuur van de Hongaarse fabriek Phylaxia gevoerd met droog voer volgens de zelfvoermethode. In varkenshouderij II werden soortgelijke varkens van dezelfde leeftijd met droog voer gevoerd uit de trog volgens receptuur van Central Soya. Het aantal dieren en 20 de proefresultaten treft men aan in tabel C en D.

Uit de tabel-len blijkt dat de gemiddelde gewichtstoeneming per dag in de met kamillecomplex behandelde groep aanzienlijk hoger was dan in de vergelijkingsgroep, terwijl de hoeveelheid voer die nodig is voor 1 kg gewichtstoeneming tegelijker-25 tijd kleiner is.

De dieren vertoonden een 25-30 gram hogere dagelijkse gewichtstoeneming en voor 1 kg gewichtstoeneming was tegelijkertijd 100 tot 125 g minder voer nodig.

30 790 83 54 13

Tabel C

Varkenshouderij I

Uitval, gewichtstoeneming en voeromzettingsparameter

Met kamille Vergelijkings- behandelde groep _groep_

Leeftijd (dagen) aan het begin van de proef 29,56 +_ 4,60 25,50 2,14 • aan het einde van de proef 49,56 _+ 4,60 45,50 +_ 2,14

Aantal dieren aan het begin van de proef 309 306 aan het einde van de proef 299 293

Aantal uitvallers 10 (3,24 %) 13 (4,25 %)

Enteritis 8 (2,59 %) 12 (3,92 %)

Andere oorzaak 2 (0,65 %) 1 (0,33 %)

Gemiddeld gewicht (kg) aan het begin van de proef 6,29 + 1,12 5,58 0,71 aan het einde van de proef 12,88+2,12 11,47 _+ 1,17

Gemiddelde gewichtstoe- neming (kg) 6,59 5,89

Gemiddelde gewichtstoe- neming per dag (g) 330 295

Totaal voerverbruik (kg) 4350 4050

Gemiddeld voerverbruik per dag (g) 715 676

Hoeveelheid voer nodig voor 1 kg gewichtstoeneming (kg) 2,171 2,296 790 3 3 54 14

Tabel D

Varkenshouderij II

Uitval, gewichtstoeneming en voeromzettingsparameter

Met kamille Vergelijkings- behandelde groep _groep_

Leeftijd (dagen) aan het begin van de proef 33,17 + 3,54 29,68 +_ 2,84 aan het einde van de proef 60,17 j+ 3,54 56,68 _+ 2,84

Aantal dieren aan het begin van de proef 234 211 aan het einde van de proef 225 206

Aantal uitvallers 9 (3,85 %) 5 (2,37 20

Enteritis 6 (2,56 %) 3 (1,42 %)

Andere oorzaak 3 (1,28 %) 2 (0,95 %)

Gemiddeld gewicht (kg) aan het begin van de proef 8,93 +_ 1 ,35 7,95 +_ 1,14 aan het einde van de proef 17,20+2,23 15,54+2,10

Gemiddelde gewichtstoe- neming (kg) 8,27 7,59

Gemiddelde gewichtstoe- neking per dag (g) 306 281

Totaal voerverbruik (kg) 4850 4206

Gemiddeld voerverbruik per dag (g) 783 747

Hoeveelheid voer nodig voor 1 kg gewichtstoeneming (kg) 2,556 2,658 790 83 54 15

Voorbeeld V Kinder-poeder

Samenstelling:

Kamille-extract β-CD 5,0 g 5 Azulenol 100 %-ig β-CD 5,0 g

Basisch magnesiumcarbonaat 70,0 g

Talk 920,0 g 1000,0 g

Kamille- en azulenol-B-cyclodextrine-inslui-10 tingscomplex werden grondig fijngemaakt zodat het mengsel door een zeef met een maaswijdte van 0,16 mm zonder weerstand gezeefd kan worden (Ph. Hg. VI Zeefklassificatie). Het mengsel wordt vervolgens met het basische magnesiumcarbonaat en de talk vermengd. Het gerede poeder wordt nogmaals gezeefd en in geschikte strooibussen 15 gebracht.

Voorbeeld VI Droog scheerpoeder

Samenstelling:

Kami11e-extract-g-CD 5,0 g 20 Azulenol-100 %-ig β-CD 5,0 g

Kaolien 130,0 g

Magnesiumcarbonaat 130,0 g

Zetmeel (MM) 116,0 g

Cetylalkohol 20,0 g 25 Magnesiumstearaat 30,0 g

Zinkoxyde 50,0 g

Taik 514,0 g 1000,0 g

De kamille- en azulenol-S-cyclodextrine-30 insluitingscomplexen werden grondig fijn gemaakt zodat het mengsel zonder weerstand door een zeef met een maasgrootte van 0,16 mm gezeefd kan worden. Het zo bereide actieve materiaal kan met het zetmeel worden vermengd (ANM-Amylum non mucilaginosum speciaal poederzetmeel) en ook de overige poedermaterialen worden steeds 35 grotere hoeveelheid bijgemengd. Het mengsel wordt na opnieuw zeven in strooibussen gebracht en eventueel in cilindervorm geperst.

790 8354 16

Voorbeeld VII Theetabletten

Samenstelling:

Kamille-extract-£3-CD 20,0 g 5 Azulenon 100 %-ig β-CD 20,0 g

Ascorbinezuur 44,0 g

Natriumcarbonaat 15,0 g

Glycerinemonostearaat 1,0 g

Uit ascorbinezuur en natriumbicarbonaat worden 10 met glycerinemonostearaat volgens de algemene regels van de farmacologische technologie granulen bereid. De kamille- en azulenol-β-cyclodextrine-insluitingscomplexen worden grondig fijngemaakt zodat men het mengsel zonder weerstand kan zeven door een zeef met een maasgrootte van 0,16 mm. De kamille- en azulenol-S-cyclodex-15 trine-insluitingscomplexen worden met de granules van ascorbinezuur en natriumbicarbonaat gemengd, waarna men tabletten van 0,5 g perst.

Voorbeeld VIII Thee 20 Componentenverhouding bij de bereiding van thee: 1,8 g gedroogde kamille-extract-8-cyclodex-trine-complex en 0,2 g kamille-olie-B-cyclodextrinecomplex worden opgelost in 100 ml heet water.

25 790 8 3 54

Claims (14)

1. Insluitingscomplex, met het kenmerk, dat het complex bestaat uit cyclodextrinemoleculen waarin moleculen van een extract dat op bekende wijze is verkregen uit gedroogde 5 kamille zijn ingesloten.

2. Insluitingscomplex volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het complex als ingesloten verbinding een extract bevat bereid uit de planten van Flores chamomillae en/of Anthemis nobilis en/of Achillea collina.

3. Insluitingscomplex volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het als ingesloten moleculen uit gedroogde kamille geëxtraheerde "blauwe olie"-moleculen bevat.

4. Insluitingscomplex volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het uit gedroogde kamille geëxtraheerde 15 geur- en/of aromastoffen bevat.

5. Werkwijze voor de bereiding van insluitings-complexen, met het kenmerk, dat men a) een der cc-, (3- of γ-cyclodextrine-com-plexen of een willekeurig mengsel daarvan in de vorm van een op- 20 lossing met een op bekende wijze uit gedroogde kamille bereid extract omzet of b) een bij de bereiding van cyclodextrinen verkregen ruwe fermentsoep met een op beende wijze uit gedroogde kamille bereid extract omzet of 25 c) een partieel voorgehydrolyseerde zetmeel- oplossing met een op bekende wijze uit gedroogde kamille bereid extract omzet, en het gevormde insluitingscomplex uit het reactiemengsel isoleert.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men een extract gebruikt dat bereid is uit de planten van Flores chamomillae en/of Anthemis nobilis en/of Achillea collina.

7. Werkwijze volgens conclusie 5 en 6, met het kenmerk, dat men uit gedroogde kamille bereide blauwe olie 35 toepast.

8. Werkwijze volgens conclusie 5 en 6, met 790 83 54 Γ J8 het kenmerk, dat men uit gedroogde kamille geëxtraheerde geur- en/ of aromastoffen toepast.

9. Werkwijze volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat men de complexvorming bij 15 tot 80 en bij voorkeur 5 bij 50°C uitvoert en het reactiemengsel onder intensief roeren langzaam afkoelt.

10. Preparaat, gekenmerkt door het gehalte aan een mengsel naar keuze van de cyclodextrine-kamille-insluitings-complexen volgens de conclusies 1 tot 4.

11. Werkwijze voor de bereiding van prepara ten, met het kenmerk, dat men cyclodextrine-kamille-insluitingscom-plexen volgens de conclusies 1 tot 4 in een verhouding naar keuze, desgewenst met dragers, verdunningsmiddelen, bindmiddelen, glijmiddelen en smaakverbeterende stoffen, vermengt.

12. Farmaceutische preparaten, gekenmerkt door een gehalte aan cyclodextrine-kamille-insluitingscomplexen vermengd met farmaceutisch geschikte dragerstoffen, smaakverbete-rende stoffen, bindmiddelen, glijmiddelen en eventueel andere farmaceutisch actieve verbindingen.

13. Kosmetische preparaten, gekenmerkt door een gehalte aan cyclodextrine-kamille-insluitingscomplex volgens een van de conclusies 1 tot 4 en 10.

14, Werkwijzen en voortbrengselen in hoofdzaak als beschreven in de beschrijving en/of de voorbeelden. 25 λ η 790 83 54