DE2345741B2

DE2345741B2 - Calciumsalz von Diaceton-3-ketogulonsäure sowie dieses Salz enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2345741B2
Application number: DE2345741A
Authority: DE
Inventors: Jean-Christian Neris-Lesbais Boch; Jean-Louis Villeneuve St.Georges Molle
Original assignee: Aec Chimie Organique Et Biologique Paris Ste
Current assignee: Aec Chimie Organique Et Biologique Paris Ste
Priority date: 1972-09-15
Filing date: 1973-09-11
Publication date: 1974-11-14
Also published as: DE2345741A1; AU6031973A; FR2199457A1; ES418746A1; FR2199457B1; NL7312562A; LU68414A1; CA990302A; GB1412045A; JPS4992216A; US3910960A; ZA737288B; BE803691A; CH574932A5

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Salz der Diaceton- ·5 2-ketogulonsäure, das wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweist, und Arzneimittel, die dieses Salz als Wirkstoff enthalten.

Diaceton-2-keloguIonsäure (nachstehend kurz als »DCG« bezeichnet) ist eine als Zwischenprodukt der Synthese von Vitamin C bekannte Verbindung. Ihre Herstellung wird insbesondere von V e 1 1 u ζ beschrieben (Substances naturelles de synthese, Masson 1951, Bd. I, S. 8ff.). DCG ist ein sehr instabiles Produkt, das sich in Gegenwart von Mineralsäuren leicht zersetzt und nicht beständig gegen Erhitzen oder Druck ist. Insbesondere ist es unmöglich, DCG in wäßriger Lösung selbst in Gegenwart eines stabilisierenden Mittels wie Tris-(hydroxymethyl)-amipomethan (nachstehend als »TRIS« bezeichnet) aufzubewahren. Ebenso ist es unmöglich, diese Säure zu pressen, ohne einen starken Abbau zu verursachen. Es ist somit unmöglich, DCG in der Therapie zu verwenden.

In »Journal of Agricultural Chemical Society of Japan« (1951 bis 1952), Bd. 25, S. 198 bis 200, wird die Herstellung von Diaceton-2-ketokaliumgulonat beschrieben, jedoch wird keinerlei Verwendung dieser Verbindung in der Therapie angeführt.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das Calciumsalz von DCG eine bemerkenswerte Lagerbeständigkeit und Druckbeständigkeit aufweist und auf Grund seiner wertvollen Eigenschaften sehr wirksam als therapeutisches Mittel, insbesondere als Mittel gegen Hypercholesterinämie, Hyperlipämie und als Mittel zur körperlichen Anregung eingesetzt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß das Calciumsalz der Diaceton-2-ketogulonsäure, das durch Umsetzung von Diaceton-2-ketogulonsäure mit CaI-ciumhydroxyd oder Calciumcarbonat hergestellt wird.

Die Erfindung umfaßt ferner Arzneimittel gegen Hypercholesterinämie und Hyperlipämie, die als Wirkstoff das Calciumsalz von Diaceton-2-ketogulonsäure in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält. Der Zubereitung kann geeegebenenfalls außerdem als Hilfsmittel ein stabilisierendes Mittel, z. B. TRIS beispielsweise in einer Menge von 1 bis 5% des Gewichts des Wirkstoffs, insbesondere in einer Menge von etwa 2 Gewichtsprozent zugesetzt werden.

Die Arzneimittel gemäß der Erfindung werden vorteilhaft oral in Form von Tabletten, Dragees oder Brausepulver in Beuteln verabreicht. Jede Dosierungseinheit enthält beispielsweise 0,1 bis 2 g Wirkstoff.

Zur Herstellung von Tabletten werden im allgemeinen die üblichen Tablettierhilfsstoffe wie kristalline Cellulose, Gemisch von Glycerinmono-, -di- und -tristearat und Glycerinpalmitat verwendet. Die erhaltenen Tabletten haben eine bemerkenswerte Stabilität, die durch die Anwesenheit der vorstehend genannten HilfsStabilisatoren noch verbessert werden kann.

Die Zubereitung kann in einer Dosis von 0,250 g bis zu mehreren Gramm Wirkstoff pro Tag (z. B. 3 bis 4 g) verabreicht werden.

Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung und die Eigenschaften des Calciumsalzes der Diaceton-2-ketogulonsäure (DCGCa).

Beispiel

In einen 30-1-Reaktor werden 2,1 kg Calciumcarbonat und 18 1 Wasser gegeben. (An Stelle des Calciumcarbonate kann auch eine äquivalente Menge Calciumhydroxyd verwendet werden.) Unter gutem Rühren werden in kleinen Portionen innerhalb von 3 Stunden etwa 7 kg DCG zugesetzt. Hierbei findet starke Schaumbildung statt. Nach erfolgter Zugabe wird wenigstens 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gut gerührt. Das überschüssige Calciumcarbonat wird abfiltriert und mit 1 1 Wasser gewaschen. Das Calciumsalz kann durch Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck oder durch Ausfällung

mit einem Alkohol-Äther-Gemisch isoliert werden. Hierbei wird in einer Ausbeute von etwa 35 Gewichtsprozent ein Produkt der folgenden Formel erhalten· Das DCGCa [(C₁₂H_nO₇I₂Ca-Ii-H₂O] hat die Form eines weißen, feinen, sehr leichten, praktisch geruchlosen, aber bitter schmeckenden Pulvers, das in Wasser leicht löslich, in Alkohol löslich, in Chloroform wenig löslich und in Äther praktisch unlöslich ist.

pH = 6 bis 7 (in 0,1-molarer wäßriger Lösuna), _U?=-11,3^C,

6,08 bis 6,01 % Ca (bestimmt durch direkte Komplexometrie in Gegenwart von Murexid).

Die Bestimmung des Gesamtgehalts an DCGCa kann durch Chelatbildung mit Kupferionen und anschließende Bestimmung durch Komplexometrie nach Extraktion des gebildeten Chelats erfolgen. Hierbei wird ein Gehalt von wenigstens 96% festgestellt.

Bei der Dünnschichtchromatographie an Siliciumdioxyd Merck HF 254 + 366 mit Butanol-Essigsäure-Wasser (4: 1 :1) als Lösungsmittel wird ein einziger Flecken bei Rf von etwa 0,7 festgestellt, der bei UV-Licht von 254 πΐμ sichtbar ist und mit Phosphormolybdänsäure plus schwefelsaurem Permanganat entwickelbar ist.

Es wurde festgestellt, daß dieses Salz eine bemerkenswerte Stabilität hat. Wenn es mehr als 100 Tage bei 60 C gehalten wird, zeigt es keinerlei Spur eines Abbaues. Diese Stabilität kann durch Zusatz geringer TRIS-Mengen, z. B. 2%, noch verbessert werden. In diesem Fall wird das TRIS der wäßrigen Lösung nach der Abtrennung des Calciumcarbonate zugesetzt. Der Versuch wurde somit unter Zugabe von 105 g TRlS zur Lösung in dieser Phase wiederholt. Das DCGCa allein oder das etwa 2% TRIS enthaltende DCGCa kann in Gegenwart üblicher Tablettierhilfsstoffe, die vorstehend genannt wurden, zu Tabletten gepreßt werden, und die erhaltenen Tabletten werden anschließend gegebenenfalls in üblicher Weise dragiert. Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen, pharmakologischen und klinischen Versuchen beschrieben, die mit DCGCa durchgeführt wurden.

A. Toxizität

Die akute Toxizität von DCGCa wurde bei intravenöser und oraler Verabreichung bei der Schweizer SPF-Maus ermittelt. Bei intravenöser Verabreichung hat das Produkt eine LD_5n von 1,375 g/kg bei der männlichen Maus und von 1,275 g/kg bei der weiblichen Maus. Bei oraler Verabreichung liegt die LD₅₁₁ bei der männlichen oder weiblichen Maus über 8 g/kg. Bei männlichen und weiblichen SPF-Ratten beträgl die LD_M, bei oraler Verabreichung über 8 g kg.

Die Langzeittoxizität wurde bei der Ratte (männlich oder weiblich) über eine Zeit von 3 Monaten ermittelt. Das Wachstum der Tiere wurde durch das Produkt selbst bei einer Dosis von 1600 mg/kg nicht gestört. Die histologische Untersuchung der Verdauungsorgane, der Nieren, der Milz, der Schilddrüsen und Nebennieren, der Gonaden, des Herzens und des Gehirns ergab keinerlei Läsion, die als Unverträglichkeit gegenüber dem Produkt angesehen werden konnte.

Die Verträglichkeit des Endprodukts wurde an der Ratte und am Hund untersucht. Das DCGCa fiihrte bei den verschiedenen Dosen von 100, 500 oder 1500 mg/kg bei der Ratte zu keiner Veränderung des Wachstums der Tiere.

In hämatologischer Hinsicht verursacht das Produkt keinerlei Störungen sowohl hinsichtlich der

Erythrozyten als auch der Leukozyten. Das Gewicht

der Organe der verschiedenen behandelten Gruppen unterschied sich statistisch nicht vom Gewicht der Organe der Vergleichstiere.

Dosen von 1 g täglich veränderten nicht den Appetit

ίο von Hunden. Es wurden keinerlei Anzeichen einer Unverträglichkeit festgestellt. Insbesondere zeigten sich keine Anzeichen von Diarrhö, Erbrechen oder kutane Anzeichen.

Die Ergebnisse der verschiedenen Blut- und Urin-

Untersuchungen bei diesen Tieren waren normal. Zu bemerken ist indessen eine Senkung des Cholesteringehalts des Serums. Diese Senkung trat nach einer Behandlungsdauer von 15 Tagen bei unverändertem Futter auf.

Insgesamt erwies sich das DCGCa als ein Produkt von sehr geringer Toxizität bei den verschiedenen Tiergattungen.

B. Pharmakologische Untersuchung

Durch die pharmakologische Untersuchung von DCGCa konnte seine Wirkung auf die Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie nachgewiesen werden,
a) Untersucht wurde die Wirkung von DCGCa auf den Cholesteringehalt im Serum der normalen Ratte. Den Tieren, die ausschließlich eine Wasserdiät erhielten, wurde nach 6 Stunden das DCGCa in einer Dosis von 1 g/kg oral verabreicht. Nach 18 Stunden wurden 5 bis 6 ml Blut entnommen, das auf den Cholesteringehalt untersucht wurde. Das auf einmal verabreichte Produkt veränderte nicht den Cholesteringehalt des Serums gegenüber den Vergleichstieren.

Vergleichstiere ..
Behandelte Tiere

Gesamtcholesterin. mg/100 ml

80 ± 10 77,5 ± 10

b) Untersucht wurde die Wirkung des Produkts auf die Hypercholesterinämie von Ratten, denen eine oberflächenaktive Verbindung aus einem p-iso-Octylpolyoxyäth >' -«phenol-Polyrneren injiziert worden war. Bekanntweh k.iin eine starke Steigerung des Gesamtcholesterin ;.".^: intravenöse Injektion von 300 mg/kg ein« i!:>! τ,.. -.^: -lanz hervorgerufen werden(J. Exptl. Med., 19i. ■-.'» ' i 7). Die Ergebnisse der Bestimmungen, die 18 Stunden nach der Injektion an den Vergleichstieren einerseits und an den behandelten Tieren, die 1 g/kg DCGCa im Augenblick der Injektion und 2 Stunden vor der Entnahme des Bluts erhielten, ergaben eine bemerkenswerte hypocholesterinämische Wirkung des Produkts.

Vergleichsticre
(nur oberflächenaktive

Verbindung)

Behandelte Tiere

Gesamtcholesterin, g/l

2.40 ± 0,32

1.41 ±0,38

Das DCGCa, das in einer Dosis von I g/kg zweimal verabreicht wurde, und zwar zuerst gleichzeitig mit

2 345 74J

der oberflächenaktiven Verbindung und beim zweiten Mal 16 Stunden später, bewirkte eine starke Senkung des Cholesteringehalts im Serum, die 40% 3rreicht. Bei einem anderen Versuch wurde das DCGCa in einer einzigen Dosis von I g/kg im Augenblick der Injektion der oberflächenaktiven Verbindung verabreicht. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen die vorher gemachte Erfahrung.

Cholesteringehalt des Blutplasmas, g 1

Vergleichstiere
(nur oberflächenaktive
Verbindung)

Behandelte Tiere

Gesanucholesterin. g 1

2,41 ± 0.23 1,68 ±0,24

Die Verminderung des Cholesteringehalts im Blut beträgt etws 30%. "

c) Die Wirkung auf die Senkung des Gesamtlipidgehalts wurde unter den gleichen Bedingungen untersucht. Die quantitative Bestimmung der Lipide wurde nach der Methode von Delsa 1 (Fiches Techniques de Chimie Biologique-Fleury) vorgenommen.

Gcijmlhpidc im Serum.

Vergleichstiere ohne Triton
Vergleichstiere mit Triton
Behandelte Tiere

4,28 ± 0.30 15.32 ± 0,86 12,42 ± 1.31

40

Bei einmaliger Verabreichung in einer Dosis von 1 g/kg im Augenblick der Injektion d<;s Triton senkt das DCGCaden Gesamtlipidgehalt im Serum um 18% Der Blutzuckergehalt der Tiere, die 1 oder 2 g/kg DCGCa erhielten, blieb unverändert.

d) Ferner wurde die Wirkung von DCGCa auf die durch ein cholesterinreiches Futter hervorgerufene Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie beim Kaninchen untersucht. Männliche Kaninchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 2 kg erhielten eine Diät auf Basis eines Erhaltungsfutters und Trinkwasser nach Belieben. Sie wurden in Gruppen von je 5 eingeteilt und erhielten außerdem oral mit der Spritze für eine Zeil von 21 Tagen die folgenden Stoffe:

Gruppe Nr. 1:

Wasser,
Gruppe Nr. 2:

DCGCa, 500 mg/kg,
Gruppe Nr. 3:

Cholesterin 250 mg/kg (10%ij;e Lösung in

Olivenöl),
Gruppe Nr. 4:

Cholesterin 250 mg/kg (10%ige Lösung in Olivenöl + DCGCa 500 mg/kg oral.

An den Tagen 0, 7,14 und 21 wurde von jedem Tier Blut aus der Randvene des Ohrs entnommen. Am Serum wurden der Cholesleringehalt des Bluts und der Gesamtlipidgehalt des Bluts quantitativ bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind als Mittelwerte für jede Gruppe in der folgenden Tabelle genannt.

Gruppe Nr. 1
Gruppe Nr. 2
Gruppe Nr. 3
Gruppe Nr. 4

Tage

0,52
0,62
0,44
0,45

0,55 0,47 0,84 0,82

14

0,61 0,56 0,94 0,64

Gruppe Nr. 1
Gruppe Nr. 2
Gruppe Nr. 3
Gruppe Nr. 4 ,

Lipidgehalt des Bluts, g/l

3,90
3,34
3,84
3,35

3,51	3,07
3,05	3,51
4,20	4,49
4,44	3,38

I C.75

35 Die Ergebnisse zeigen, daß das DCGCa den Anstieg des Cholesteringehalts und Lipidgehalts des Bluts bei den Tieren, die ein cholesterinreiches Futter erhalten, begrenzt. Außerdem werden durch DCGCa der Cholesteringehalt oder der Lipidgehalt bei normalem Futter leicht gesenkt oder in der Nähe der Normalwerte gehalten.

Bei einem weiteren Versuch wurde männlichen Kaninchen mit einem Gewicht von 2 kg Cholesterin oral verabreicht (250 mg/kg als 10%ige Lösung in Olivenöl). Die .Tiere wurden in Gruppen von je 5 eingeteilt:

Gruppe Nr. 1:
Cholesterin 250 mg/kg für 55 Tage.

Gruppe Nr. 2:

Cholesterin 250 mg/kg fur 28 Tage anschließend Wasser,

Gruppe Nr. 3:

Cholesterin 250 mg/kg für 28 Tage, dann DCGCa 500 mg/kg.

Die quantitativen Bestimmungen von Cholesterin und Gesamtlipiden im Blut wurden an den Tagen 28, 34. 41 und 55 vorgenommen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:

Cholesteringehalt im Blut, g/l

50 Gruppe Nr. 1 ..

Gruppe Nr. 2 ..

Gruppe Nr. 3 ..

	34	Tage	48
28	1,75	41	2,40
1,35	1,01	2,08	0,55
1,46	0,65	0,65	0,55
1,46	0,55

Gesamtlipide im Blut, g/l

Gruppe Nr. 1
Gruppe Nr. 2 ...
Gruppe Nr. 3 ...

4,82	5,15	6,10	7,60
4,95	4,60	3,32	3,55
4,45	3,63	3,70	3,55

2,50 0,58 0,57

9,00 3,30 3,70

Die Ergebnisse zeigen, daß das DCGCa dun Gehalt an Cholesterin und Gesamtlipiden schneller als einfaches Absetzen des cholesterinreichen Futters auf die Normalwerte zurückführt.

Die Tiere wurden gelölet, wobei festgestellt wurde, daß die überladung der Leber mit Fetten, die Fettinfiltrationen des Leberparenchyms zur Folge hat, durch das Produkt stark verringert wird.

Das DCGCa verhindert ferner das Auftreten von Atheromatose oder verringert die durch übermäßig hohen Cholesteringehalt verursachte Atheromatose der Aorta bis zu einem Punkt, an dem keine ausgedehnten zusammenfließenden Infiltrationen auf der Aorta der behandelten Tiere festzustellen ist.

e) DCGCa scheint keine Wirkung auf Antikoagulantien weder im Sinne einer Hemmung noch im Sinne einer Verstärkung zu haben.

f) Das Produkt ruft keinen Dämpfungszustand und keinen Erregungszustand des Zentralnervensystems hervor, wie durch Versuche auf Basis der bedingten Reflexe nachgewiesen wurde. Dagegen wird bei Ermüdungsversuchen in Form des Schwimmtests bei der Maus eine Steigerung der Schwimmzeit unter dem Einfluß des Produkts festgestellt.

Bei Versuchen an Ratten im Drehkäfig wurde festgestellt, daß das DCGCa auf die Muskelermüdung einwirkt. Seine Wirkung auf die Motilität der Ratte erklärt sich wahrscheinlich durch einen peripheren muskulären Angriffspunkt, der zu einer Verbesserung der Leistungen und zu einer Verzögerung oder Verringerung der Ermüdung beitragen würde.

g) Das oral verabreichte Produkt verändert nicht den Blutdruck und nicht die Atmung bei mit Chloralose behandelten Hunden oder mit Urethan behandelten Kaninchen. Die Reaktionsfähigkeit gegenüber Adrenalin, Noradrenalin, lsopropylnoradrenalin und Acetylcholin bleibt nach Verabreichung von DCGC a mit der Magensonde oder duodenal unverändert.

h) Versuche wurden durchgeführt, um festzustellen ob das Calciumsalz von Diaceton-2-ketogulonsäure sich als Vorstufe von Ascorbinsäure verhält. Zu diesem Zweck erhielten Meerschweinchen ein von Vitamin C freies Pulver. Einige Tiere erhielten gleichzeitig mit diesem Futter oral entweder Vitamin C oder DCGCa in einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Dieser Versuch wurde 20 Tage durchgeführt. Nach dieser Zeit waren aus der Gruppe, die kein Vitamin C erhielt. 8 von 12 Tieren eingegangen. In der Gruppe, die Vitamin C erhielt, ging kein Tier ein. In der Gruppe, die DCGCa erhielt, gingen 9 von 12 Tieren ein. Es ist somit ersichtlich, daß die hohe Mortalität bei einem von Vitamin C freien Futter durch Vitamin C und nicht durch DCGCa ausgeschaltet wird.

Die quantitative Bestimmung von Ascorbinsäure in den Nebenieren hatte folgende Ergebnisse:

Futter ohne Vitamin C 14 [ig/100 mg

Vitamin C-freies Futter

+ Vitamin C 71 >xg, 100 mg

Vitamin C-freies Futter

+ DCGCa 18 ^g 100 mg

Dieser Versuch bestätigte somit, daß das DCGCa nicht in der Lage ist, die Rolle der Vorstufe bei der Synthese von Vitamin C zu spielen.

Abschließend ist festzustellen, daß das DCGCa, ein Produkt mit geringer akuter und chronischer Toxizität, bemerkenswerte hypodiolesterinämische und hypolipidämische Wirkungen aufweist. Außerdem hat es eine ermüdungshemmende Wirkung, deren Angriffspunkt muskulär zu sein scheint.

C. Klinische Versuche

Dragees, die je 0,5 g DCGCa enthielten, wurden Kranken verabreicht, die an Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie oder Hypertriglyceridämie litten. Die verabreichten Mengen schwankten zwischen 2 und 6 Dragees/Tag. Die quantitativen Bestimmungen von Cholesterin, Gesamtlipiden und Triglyceriden ergaben, daß das Produkt eine starke Senkung des Gehalts

ίο an diesen Verbindungen hervorruft (Cholesterin 23%, Gesamtlipide 32%, Triglyceride 29%).

Bei 100 klinisch untersuchten Fällen wurden 75 gute und sehr gute Ergebnisse, 15 mittelmäßige und 10 mäßige oder negative Ergebnisse erzielt.

DCGCa wurde außerdem asthenischen Kranken verabreicht, die in hohem Maße von der Wirkung des Produkts gegen Ermüdungserscheinungen profitierten.

In der folgenden Tabelle sind die Resultate einiger

klinischer Fälle beschrieben, die die Wirkung von DCGCa auf den Gehalt an Cholesterin, Gesamtlipiden und Triglyceriden veranschaulichen.

Fall

Nr.

2
3
4
5
6
7

10

11

12

13

14

Zahl der	Vor der Behandlung	Gesaml-	Trigly	Nach (	icr Behar
Dra	Chole	lipidc g/i	ceride g/l	Chole	Gesamt
gees- Tag	sterin g'l	8,25	4,05	sterin gl	lipide g/l
6	2,70			2,45	6,50
6	3,25			2,75
4	3,90	9,00		2,65
6					4,50
4	3,80			3,05
6	3,60	28,00		2,80
6	5,80	9,8		2,20	6,00
6		17,50	9,60		7,20
6	3,74	7,85	2,60	3,20	7,75
6	3,80	11,30	5,00	2,55	6,00
6	3.20	6,30	0,90	1,90	7,10
4	3,90	8,00	1,95	2,30	5,85
6	3,95	12,20	5,00	2,30	7,20
6	2,60	2,25	7,50

Triglyceride

1,30

2,90
1,10 1,70
0,87
0,96 1,55

Hyperlipämie, Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie-erkrankte Personen wurden, nachdem sie vorher ohne Erfolg mit dem Äthylester der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure (Chlofibrate) oder mit Bis-2-hydroxy-l,10-äthylthio-decan behandelt worden waren, einer Behandlung mit dem Calciumsalz von Diaceton-2-ketogulonsäure gemäß der Erfindung behandelt. Es wurden drei Gramm pro Tag des Calciumsalzes von Diaceton-2-ketogulonsäure in Form von Dragees ä 0,5 g verabreicht.

Die nach dem Mißerfolg mit dem Äthylester der 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure erhaltenen Resultate nach Anwendung des Calciumsalzes von Diaceton-2-ketogulonsäure zeigen eine Verringerung von 17,5% des Cholesterins, von 26% der Gesamtlipide und von 41% der Triglyceride.

Die nach dem Mißerfolg mit Bis-2-hydroxy-lJO-äthylthiodecan und anschließender Verabreichung des Calciumsalzes von Diaceton-2-ketogulonsäure erhaltenen Resultate zeigen eine Verringerung von 14% des Cholesterins, von 18,9% der Gesamtlipide und von 23,3% der Triglyceride.

JJOO 546/376

Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Fall des Versagens von bekannten guten ähnlichen Mitteln wirksam ist.

In den nachfolgenden Tabellen sind die Einzelwerte der Versuche und die Ergebnisse enthalten.

Wirksamkeit des Calciumsalzes von Diaceton-2-ketogulonsäure in Fällen, in denen der Methylester

von 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäure keine

Wirkung zeigte

ίο

	Vor der Behandlung	Gcsamt-	Trigly-	Nach der Behandlung	Gcsamt-	Trigly
Fall Nr.	Chole	lipidc	ceridc	¹ Chole	lipide	ceridc
	sterin	__£l._	.._&!_	sterin	.-Ml....	g'l
	g'¹ ._	6,80	1,96	gj___	6,10	1,70
1	2.05	11,30	4,46	1,70	9,30	2,24
2	2,25	9,20	2,46	2,20	7.80	2,20
3	2,37	12,30	2,00	2,30	7,00	2,11
4	3,62	11,20	2,45	3,12	9,80	1,95
5	3,80	10,60	1,80	2,70	9,80	1.40
6	3,50	3,10

^I0

	Vor der Behandlung	Gesaml-	Trigly-	Nach der Behandlung	Gcsaml-	Trigly-	²S	1,80	in
Fall Nr.	Cholc-	iipide	ceridc	Chole	lipidc	ceride 15
	lcsterin	g/l	g/l	sterin	_g/l	g/l	1.80
	g/i	21,90	_	g/l	9,50
1	3,90	7,30	1,44	2,05	6,70	1,23
2	2,72	10,00	3,40	2,40	10,00	2,10 ²⁰
3	3,40	9,30	--	2,75	7,25
4	3,04	—	4,00	2,86		2,10
5	2,20	7,20	1,88	2,20	7.30	1,34
6	2,60	12,00	—	2,52	10,72
7	5,70	9,30	3,14	4,60	6,80
8	2,96	10.00	—	2,50	6,86
9	3,50	9,20	2,15	2,88	6.3
10	2,82	16,00		2,05	11,50
11	4,26	3,78

Wirksamkeit des Calciumsalzes von Diaceton-2-

ketogulonsäure, wenn Bis-2-hydroxv-MO-äthylthio-

decan unwirksam war.

35

40

45

Zusammenfassend kann gesagt werden, daß mit DCGCa bei der Behandlung von überhöhtem Lipidgehalt ohne Rücksicht darauf, ob es sich um die Gesamtlipide, Cholesterin oder Triglyceride handelte, sehr gute Ergebnisse erhalten wurden. Der Vorteil des Arzneimittels außer seiner Wirksamkeit liegt in einer sehr guten Verträglichkeit sowohl in digestiver Hinsicht als auch in allgemeiner Hinsicht.

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen genannt, die DCGCa als Wirkstoff enthalten.

Dragees

DCGCa (ausgedrückt als wasserfreies Salz) 0.500 g

Hilfsstoff des Kerns

Mikrokristalline «-Cellulose, Glycerinstearat und Magnesiumstearal, erforderliche Menge für einen Kern von ... 0,61 g

Hilfsstoffe für die Decke Talkum, Gelatine, Gummiarabicum, weißer Zucker, gereinigtes Wasser, Titandioxyd, weißes Wachs, Walrat, rektifizierter Äther, denaturierter Alkohol für Fabrikation, Tartrazin, frisches Coccin in der an einem fertigen Dragee

von etwa Ug

der fehlenden Menge.

Tabletten

DCGCa (ausgedrückt als wasserfreies

Salz) 0,500 g

Natriumsaccharinat 0,037 g

Himbeeraroma 0,01 g

Zucker 2 g

Magnesiumstearat 0,015 g

Doppelbeutel mit Brausepulver .

Alkalibeutel B

DCGCa 0,564 g

Glycinnatriumcarbonat 2 g

Zucker 3 g

Säurebeutel A

Zitronensäure 1,5 g

Natriumsaccharinat 0,001 g

Himbeeraroma 0,15 g

Zucker 3 g

Doppelbeutel mit Brausepulver Alkalibeutel B

DCGCa 1,15 g

Mononatriumcarbonat 1,5 g

Sorbit 0.35 g

Säurebeutel A

Essigsäure 1,8 g

Natriumsaccharinat 0,005 g

Mandarinenaroma 0,055 g

Zitronenaroma . 0,020 g

Sorbit 1 η "

Claims

Patentansprüche:

1. Calciumsalk; von Diaceton-2-ketogulonsäure.

2. Arzneimittel gegen Hypercholesterinämie und Hyperlipämie, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Calciurasalz von Diaceton-2-ketogulonsäure in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger und gegebenenfalls einem Hilfssta bilisierungsmittel.