DE2726392A1

DE2726392A1 - Mittel zur bekaempfung der venoesen thrombose

Info

Publication number: DE2726392A1
Application number: DE19772726392
Authority: DE
Inventors: Nils Aake Joensson
Original assignee: Kabi AB
Current assignee: Phadia AB
Priority date: 1976-06-11
Filing date: 1977-06-10
Publication date: 1977-12-22
Also published as: US4089957A; JPS52151730A

Description

UH. INf;. F. WTIKSTIIOFF

I)H. K. ν. ΓΚυίΙΜΛΝΝ J)K. INC. 1). HKIIKKNS

Din,, inc;. κ.<;οκτκ PATENTANWÄLTE

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TEl.EFON (089) 60 20S1 TEJ.F.I 3 24 070

ΤΕΙ.ΚΟΙ1ΛΜΜΚ I I'ROTEOTFATEN

1Α-49

Patentanmeldung

Anmelder: Aktiebolaget KABI

Lindhagensgatan 133

S-112 87 Stockholm (Schweden)

Titel: Mittel zur Bekämpfung der venösen

Thrombose

709851 /1

DR. IN«. F. WTTESTnOVF I)U₁K. ν. l'KCHMANN DH. INO. I». IiKIIHKNS DIPL. ING. H. COETZ PATtNTANWALTE

8OOO MfTNCIIKN OO SCIIWEKiKHSTHASSK 2 telefon (089) 00 20 Sl

TKI.RO RAM M K I

1A-49 477

Beschreibung

Die Erfindung betrifft die Verwendung des Moroxydins land seiner Additionssalze zur Bekämpfung der venösen Thrombose.

Wie von Inga Marie Nilsson et al in Acta Med. Scand. Band 198 (1975), Seite 107 bis 113 und in Progress in Chem. Fibrinolysis and Thrombolysis Band 7 (1975), Seite 1 bis 12, Raven Press, New York, N.Y^^s^z^ii¹*Patienten mit wiederholt auftretender, idiopathischer, venöser Thrombose einen verringerten Gehalt des Plasminogenaktivators in den Venenwänden und/oder einen mangelhaften Freisetzungsmechanismus für den Aktivator aus den Venenwänden. Die korrigierende Behandlung von wiederauftretender, venöser Thrombose (RVT) umfaßte Injektionen von Insulin, die orale Verabreichung eines Blutzucker-erniedrigenden Sulfonamids oder eines Blutzuckererniedrigenden Biguanide, N-Phenäthyl-biguanid (Phenformin) allein oder in Kombination mit Äthylöstrenol.

Die für die objektive Bestimmung der therapeutischen Wirkung angewandten Laborverfahren sind beschrieben von Nilsson (loc.cit.).

Patienten, die an RVT leiden, benötigen eine kontinuierliche prophylaktische Medikation, um das Auftreten von Thrombose zu vermeiden,und eine Langzeitverabreichung der Blutzucker-erniedrigenden Arzneimittel wird als Nachteil angesehen aufgrund des damit verbundenen Risikos. Darüberhinaus führt Phenformin zu einer selten auftretenden, aber ernsthaften Nebenwirkung sowohl bei Diabetikern, denen das Arznei-

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mittel zur Verringerung des Blutzuckers verabreicht wird, als auch bei Patienten mit RVT, denen das Arzneimittel zur Prophylaxe verabreicht wird, nämlich zu einer Milchsäure-Acidose, beschrieben von P.H. Wise et al in Brit. Med. J.

(10. Januar 1976), Seite 70 bis 72.

Bei diesem Hintergrund bezüglich der Entwicklung einer Arzneimittelbehandlung bei der Prophylaxe von RVT ist es in höchstem Maße überraschend, daß Moroxydin trotzdem eine stimulierende Wirkung auf den Plasminogenaktivator der Venenwände zeigt und in günstiger Weise das Auftreten von RVT verhindert.

Die Mittel werden erfindungsgemäß oral oder parenteral verabreicht. Für die klinische Prophylaxe bei Menschen sind Dosiseinheiten zur oralen Verabreichung vorteilhaft.

Das wirksame Mittel ist ein physiologisch geeignetes

1 1 Säureadditionssalz von Moroxydin (N ,N -Anhydrobis-(ß-hydroxyäthyl)-biguanid bzw. 4-Morpholincarboximidoylguanidin), z.B. das Hydrochlorid der folgenden Formel

H₂ H₂

2 ^2

-N³H- -^ '^HC1

HN

Andere physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Moroxydin, die erfindungsgemäß anwendbar sind, sind z.B. das Sulfat, Salze von aliphatischend sauren, wie einer Mono-, Di- oder Tricarbonsäure, z.B. das Acetat, Ascorbat, Citrat, Fumarat, Lactat, Maleat, Succinat, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie das Salicylat, oder einer hetero-

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cyclischen Carbonsäure, wie das Nicotinat, oder einer aliphatischen Hydroxysäure, wie das Gluconat oder Glykolat.

Das erfindungsgemäß angewandte Moroxydinhydrochlorid wird z.B. folgendermaßen hergestellt:

43,5 g Tetrahydro-1,4-oxazin, 41,7 ml konz. Salzsäure, 40 ml Wasser und 43 g Dicyandiamid werden 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionsgemisch anschließend auf +5⁰C abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und mit siedendem Äthanol extrahiert. Ausbeute 50 g. Das enstandene Moroxydin-HCl wird durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt. Fp..210 bis 212°C.

Wahlweise kann die freie Base des Moroxydins z.B. folgendermaßen hergestellt werden. 2,1 g Moroxydinhydrochlorid werden in 100 ml Wasser gelöst und mit einem Anionenaustauscherharz behandelt. Die entstehende Lösung wird neutra lisiert, z.B. mit Maleinsäure und zur Kristallisation eingedampft, wobei man das Moroxydinmaleat erhält.

Wenn man die verschiedenen Säuren, wie Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Lävulinsäure, Salicylsäure und Nicotinsäure, mit dem Moroxydin (d.h. der Base)umsetzttf die einzelnen entsprechenden Säureadditionssalze von Moroxydin erhalten. Jedes dieser Säureadditionssalze fällt unter die vorliegende Erfindung, wie z.B. das Moroxydinsulfat, -acetat, -citrat sowie das Moroxydinnicotinat, Moroxydingluconat und Moroxydinglykolat.

Die verschiedenen, erfindungsgemäß anwendbaren Mittel, die jeweils das ausgewählte Säureadditionssalz von Moroxydin enthalten, werden klinisch angewandt, z.B. in Form der entsprechenden sterilen wäßrigen Lösungen, enthaltend beispielsweise 102 bis ungefähr 250 mg Moroxydin/ml. Tabletten,

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-V-

Dragees und Kapseln, die das jeweilige Säureadditionssalz von Moroxydin in einer Menge von 102 bis 1000 mg/Dosiseinheit enthalten, können ebenfalls angewandt werden. Elixiere mit dem gleichen grundsätzlichen Gehalt von Moroxydin wie in sterilen Lösungen können ebenfalls angewandt werden. Ein wirksames Dosierungsschema umfaßt einen Bereich von ungefähr 100 bis ungefähr 1000 mg zweimal täglich.

Es steht ein weiter Dosisbereich zur Verabreichung der verschiedenen erfindungsgemäß angewandten Mittel zur Verfügung. Ein praktischer Verabreichungsbereich für irgendeines der Säureadditionssalze von Moroxydin beträgt ungefähr 100 bis ungefähr 2000 mg täglich, die mehr als einmal täglich gegeben werden können.

Eine Versuchsreihe von 62 Patienten (38 weibliche und 24 männliche) erhielten Moroxydin-Hydrochlorid täglich in einer Dosis von 800 mg (2 Tabletten von 400 mg, jeweils) zweimal täglich über unterschiedliche Zeiten von 3 bis 18 Monaten. Eine objektive Verbesserung der angewandten Parameter wurde bei 47 bis 62 Patienten beobachtet, entsprechend 75 % der Fälle. Während der Therapie trat keine RVT auf, und es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Für die klinische Chemie wurden die Serumtransaminase, Serumkeratinin, Bilirubin und Harnstoff untersucht. Der Blutzuckergehalt erwies sich zu allen Zeiten als normal.

Einzelheiten der Untersuchung sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Behandlungsdauer Anzahl der Patienten Ergebnisse

(Monate) pro Gruppe gute keine

3 11 9 2

4-6 18 13 5

7-9 15 10 5

10-12 7 6 1

13-15 9 7 2

16 - 18 2 2 -

62 47 15

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Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Sterile Lösung g

Moroxydin-HCl 100

steriles Wasser(zur Injektion) 926

Herstellung: Das Moroxydinhydrochlorid wurde in dem warmen sterilen, pyrogenfreien Wasser gelöst. Die entstehende Lösung wurde durch ein Vorfilter und ein Membranfilter (mit 0,22 /um Poren) geleitet und aseptisch in sterile Ampullen in einer Menge von jeweils 10 ml der sterilen filtrierten Lösung verteilt. Die Ampullen wurden dann abgeschmolzen. Sie enthielten 100 mg Moroxydinhydrochlorid/ml.

Beispiel 2

Tabletten g

Moroxydin-HCl 400 Weizenstärke 75

Lactose 65,5

Magnesiumstearat 4,5

Herstellung: Es wurde ein Granulat hergestellt durch Vermischen des Moroxydinhydrochlorids der Weizenstärke und Lactose und Granulieren des Gemisches unter Einarbeiten einer Paste aus 20 g Stärke und 75 ml Wasser. Das enstehende Granulat wurde getrocknet und das Magnesiumstearat mit dem trockenen Granulat vermischt und das entstehende Gemisch in 1000 Tabletten verpreßt.

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Beispiel 3

Zuckerbeschichtete Dragees g

Moroxydin-HCl 400 Weizenstärke 75

Lactose 65,5

Magnesiumstearat 4,5

Herstellung: Es wurde ein Tablettengranulat, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt und mit einem konkaven Stempel zu Kernen verpreßt. Die Kerne wurden auf übliche Weise mit aufeinanderfolgenden Schichten von wäßrigen Saccharoselösungen verschiedener Konzentrationen variierend zwischen 67 und 50 % Saccharose beschichtet und durch übliches Aufstäuben eines Pulvers aus Saccharose und Talkum überzogen.

Beispiel 4

Sprudelnde Tabletten g

Moroxydin-HCl 400

Weinsäure 296

Natriumbicarbonat 334 Gelatine 3,5

Polyäthylenglykol 6000 6,5

Herstellung: Das Moroxydinhydrochlorid wurde mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine und Polyäthylenglykol 6000 in 35 ml Wasser granuliert. Die Weinsäure und das Natriumbicarbonat wurden ebenfalls getrennt mit dieser Lösung granuliert. Die drei Granulate wurden dann getrocknet, gesiebt und vermischt. Das gemischte Granulat wurde zu 1000 Tabletten verpreßt.

Beispiel 5
Kapseln

Es wurde ein Gemisch hergestellt, enthaltend gleiche Gewichtsmengen an Moroxydinhydrochlorid und Lactose.

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Herstellung: Das Gemisch wurde in einer Menge von 400 mg pro Kapsel in teleskopförmige, verschließbare Standardkapseln aus klarer Gelatine gefüllt und nach dem Verschließen wurden die Kapseln vorzugsweise mit Talkum oder Maisstärke bestäubt. Die entstehenden Kapseln enthielten pro Dosiseinheit 200 mg Moroxydinhydrochlorid.

Beispiel 6

Elixier g

Moroxydin-HCl 10

Sorbit, 70 % 35

Methylparaben 0,1

Citronensäure 0,2

Kakaoaroma 0,002

Pfeiferminzöl 0,002

Alkohol, 95 % 5 Wasser auf 100 ml

Herstellung: Das Moroxydin-HCl und die Citronensäure wurden in dem Wasser gelöst. Das Sorbit wurde zur Lösung zugemischt. Die Geschmacksstoffe und das Methylparaben wurden in dem Alkohol gelöst und die entstehende Lösung mit der ersten Lösung vermischt.

Während die in den einzelnen Beispielen angegebenen therapeutischen Mittel das Moroxydinhydrochlorid enthalten, kann dieses Hydrochlorid in den einzelnen Beispielen jeweils teilweise oder ganz durch eine äquivalente Menge, bezogen auf Moroxydin, eines anderen therapeutisch verträglichen Moroxydinhydrohalogenids oder eines anderen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes von Moroxydin der oben allgemein angegebenen Art ersetzt werden und besonders durch irgendeines der hier speziell genannten sowie das Tartrat. Daher ist davon auszugehen, daß jedes Beispiel insgesamt wiederholt werden kann unter Verwendung einer äquivalenten Menge jedes dieser anderen spezifischen Säureadditionssalze von Moroxydin anstelle des Hydrochlorids.

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Mittel sind nicht auf irgendein spezielles Säureadditionssalz und auf feste oder flüssige pharmazeutisch verträgliche Träger beschränkt, wie ■ sie in den einzelnen Beispielen angegeben sind.

Die erfindungsgemäß verwendbaren pharmazeutischen Mittel enthalten irgendeinen festen oder flüssigen pharmazeutisch verträglichen Träger, der erstens mit dem ausgewählten Moroxydinsäureadditionssalz verträglich ist und zweitens zu keinen unerwünschten Nebenwirkungen bei der Dosierung über die erforderliche Verabreichungszeit führt.

Bei der erfindungsgemäßen Verabreichung des Mittels an eine Person, die zu RVT neigt oder darunter leidet, wird das verträgliche Säureadditionssalz von Moroxydin, z.B. das Hydrochlorid, in einer Dosis von ungefähr 100 bis ungefähr 2000 mg täglich verabreicht. Das Hydrochlorid kann dabei natürlich durch irgendein anderes pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz ersetzt werden, in einer bezüglich dem Moroxydingehalt äquivalenten Menge.

Allgemein wird mit dem erfindungsgemäß verwendeten Mittel

die intermittierende venöse Thrombose bei einem Menschen, der dazu neigt oder unter einer derartigen Thrombose leidet, verhindert oder unterdrückt, indem man der Person eine, die intermittierende venöse Thrombose bekämpfende wirksame Dosis des pharmazeutischen Mittels,umfassend ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz von Moroxydin verabreicht.

Insbesondere verwendet man als Säureadditionssalz von Moroxydin dessen Sulfat, ein Hydrohalogenid, ein solches einer Mono-, Di- oder Tricarbonsäure, wie das Acetat, Glykolat, Levulinat, Fumarat, Maleat, Succinat oder Citrat, oder ein aliphatisches Mono-, Di-, Tetra- oder Pentahydroxysäuresalz, wie das Lactat, Tartrat, Ascorbat oder Gluconat, oder ein

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Salz einer aromatischen Carbonsäure, wie das Salicylat, oder einer heterocyclischen Carbonsäure, wie das Nicotinat.

Vorzugsweise verwendet man als Säureadditionssalz ein Hydrohalogenid und besonders das Hydrochlorid.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird, wie oben gesagt, das Säureadditionssalz in einer Menge von ungefähr 100 bis ungefähr 2000 mg zweimal täglich verabreicht.

Das erfindungsgemäß verwendete pharmazeutische Mittel ist wirksam zur Prophylaxe sowie zur Unterdrückung bzw. Behandlung von intermittierender venöser Thrombose bei Menschen, die dafür anfällig sind oder unter dieser Thrombose leiden. Das pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalz von Moroxydin ist in dem pharmazeutisch geeigneten Träger enthalten, wodurch es in pharmazeutisch günstige Dosisformen gebracht werden kann, die pro Dosiseinheit mindestens mehr als 100 mg bis ungefähr 1000 mg des Säureadditionssalzes enthalten.

Bei diesem pharmazeutischen Mittel kann das Säureadditionssalz irgendeines der obenerwähnten sein, wie eines der angegebenen Salze von anorganischen Säuren oder organischen Säuren und besonders ein Hydrohalogenid und besonders das Hydrochlorid.

Der Ausdruck"pharmazeutisch verträgliches bzw. pharmakologisch verträgliches" Salz, wie er hier verwendet wird, entspricht der Bezeichnung "physiologisch verträglich"oder "physiologisch unschädlich" oder "therapeutisch verträglich", wie er üblicherweise angewandt wird, um eine Substanz zu bezeichnen, die physiologisch unschädlich ist, wenn sie in einer Menge-(d.h. Häufigkeit, der Verabreichung)ι aufgenommen wird, die wirksam ist für den angegebenen therapeutischen Zweck.

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Claims

Patentansprüche

Verwendung des Moroxydins und seiner Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren in einer Dosierung von 100 bis 2000 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg je Dosierungseinheit zur Prophylaxe bzw. Bekämpfung der venösen Thrombose.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Säureadditionssalz einer anorganischen Säure^besonders das Hydrochlorid verwendet.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Säureadditionssalz ein solches einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tricarbonsäure verwendet.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Säureadditionssalz ein solches einer monohydroxy-, dihydroxy-, tetrahydroxy- oder pentahydroxy-substituierten aliphatischen Carbonsäure verwendet.
5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e ic h η e t , daß man als Säureadditionssalz das Sulfat, Acetat, Ascorbat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Glykolat, Lactat, Lävulinat, Maleat, Tartrat, Salicylat oder Nicotinat verwendet.

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ORIGINAL INSPECTED