DE60200160T2

DE60200160T2 - Verwendung von Cilobradine oder pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Behandlung oder Prävention von Herzversagen

Info

Publication number: DE60200160T2
Application number: DE60200160T
Authority: DE
Inventors: Brian Guth Dr.; Randolf Seidler Dr.; Jürgen DÄMMGEN Dr.
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2002-07-25
Filing date: 2002-07-25
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2022-07-26
Also published as: TW200412974A; PE20040706A1; EP1534296B1; SI1362590T1; BR0312852A; DK1362590T3; PL214716B1; JP2013166781A; AU2003254554A1; TR200400127T4; MY128529A; CN1671392A; ES2367109T3; NZ538424A; MXPA05000617A; ZA200500084B; DE60200160D1; SA03240350B1; HRP20050075A2; SI1534296T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Cilobradin oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen beliebiger Ätiologie.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Herzversagen ist weltweit ein Hauptproblem der öffentlichen Gesundheitspflege und die einzige Herzstörung, deren Häufigkeit zunimmt. Allein in den Vereinigten Staaten leiden 5 Millionen Patienten an Herzversagen, wobei Neuerkrankungen jährlich bei 0,5 Millionen Patienten diagnostiziert werden. Trotz Fortschritten bei der Therapie nahm in den letzten zehn Jahren die jährliche Zahl der Spitaleinweisungen von 550'000 auf 900'000 bei primärer Diagnose und von 1,7 Millionen auf 2,6 Millionen bei primärer oder sekundärer Diagnose zu {J. Am Pharm. Assoc., Band 41(5) Seiten 672–681 (2001)}. Wenn es nicht behandelt wird, kann Herzversagen zum Tode führen. Somit sind neue Ansätze darauf gerichtet, Herzversagen zu behandeln oder vorzubeugen.
Obschon der Terminus "Herzversagen" die meistdurchgesetzte Terminologie zur Beschreibung dieser Herzstörung zu sein scheint, finden sich verschiedene weitere äquivalente Termini in der wissenschaftlichen, patentfachlichen und medizinischen Literatur, wie beispielsweise kardiales Versagen, ungenügende Herzleistung, kardiale Insuffizienz, kardialer Kollaps und kardiale Synkope.
Obwohl es ausnahmslos eine chronische Herzstörung mit einem oft schleichenden Aufkommen ist, kann Herzversagen ausserdem akut vorkommen oder von Schüben akuter Verschlechterung, des so genannten "Dekompensations-Herzversagens", betroffen sein. Um diese ebenfalls mit Herzversagen verbundenen Zustände zu beschreiben, sind weitere Termini in der wissenschaftlichen, patentfachlichen und medizinischen Literatur häufig zu finden, wie beispielsweise chronisches Herzversagen, akutes Herzversagen, Herz-Dekompensation oder kardiale Dekompensation.
Da schliesslich Herversagen, wie es aus dem Vorstehenden hervorgeht, von einer Dysfunktion des Herzens verursacht werden kann, die sich in verschiedenen klinischen Darstellungen widerspiegelt und manchmal mit weiteren Komplikationen einhergeht, sind weitere mit Herzversagen verbundene Termini in der wissenschaftlichen, patentfachlichen und medizinischen Literatur häufig zu finden, wie beispielsweise myokardiales Versagen, myokardiale Insuffizienz, Herzmuskelinsuffizienz, Herzmuskelschwäche, Kardialmuskelschwäche, systolisches oder linksventrikuläres Herzversagen, diastolisches Herzversagen, links- oder rechtsseitiges Herzversagen, biventrikuläres Herzversagen und kongestives Herzversagen.
Somit kann zwischen der systolischen und der diastolischen Ursache der Dysfunktion unterschieden werden. Üblicherweise ist Herzversagen die Folge einer fortschreitenden Verschlechterung der Herzmuskel-Zusammenziehungsfunktion, was als systolische oder linksventrikuläre Dysfunktion bezeichnet wird. Zunehmend wird jedoch ebenfalls die diastolische Dysfunktion als wichtige Ursache von Herzversagen erkannt. Dies kommt vor, wenn die Herzkammern während der Diastole (der Zeitabschnitt der Herzentspannung, bei dem sich die Kammern mit Blut füllen) unfähig sind, sich ausreichend aufzuweiten, und daher das Blutvolumen in den Herzkammern unzureichend ist. Ob nun die systolische oder diastolische Dysfunktion den Grund des Herzversagens darstellt, die Herzleistung ist dabei herabgesetzt. Wenn es zudem zu einem "Rückstau" des Blutes im Venensystem kommt, kann sich daraus eine Blutstauung in den Lungen (Lungenödem) und/oder im Bauch oder in den Peripherien (peripheres Ödem) ergeben. Wenn beides vorkommt, wird oft der Terminus "kongestives Herzversagen" verwendet.
In anderer Hinsicht ist die Unterscheidung zwischen links- und rechtsseitigem Herzversagen verwendbar, um das klinische Darstellungsbild zu widerspiegeln (d. h. Lungenödem als Zeichen des linksseitigen Herzversagens, während das Hauptsymptom des rechtsseitigen Herzversagens die Flüssigkeitsansammlung in den Peripherien ist) oder die zu Grunde liegende Ursache zu bezeichnen. Rechtsseitiges Herzversagen ist am häufigsten eine Folge von linksseitigem Herzversagen, obschon Krankheiten der Lunge (wie chronische Emphysembronchitis), der rechten Herzkammer (z. B. rechtsventrikulärer Herzinfarkt) oder des Gefässsystems (primäre oder sekundäre pulmonare Hypertonie, letztere auf Zustände wie beispielsweise Lungenembolie zurückzuführen) zu vorherrschend rechtsseitigem Herzversagen führen können.
Gemäss der Internationalen Funktionsfähigkeits-, Behinderungs- und Gesundheitsklassifikation, die kürzlich, am 15. November 2001, von der Weltgesundheitsorganisation veröffentlicht (ISBN 91 4 1545429) und während der 45. Weltgesundheitsversammlung von 191 Staaten angenommen wurde (Entschliessung WHA 54.21), tritt Herzversagen ein, wenn die Herzfunktion des Pumpens von Blut durch den Körper in den geeigneten oder benötigten Mengen und Druck beeinträchtigt ist.
Da die Herzleistung normalerweise 5 Liter/Minute beträgt, obschon sich dies bei schweren Leibesübungen auf das Fünffache erhöhen kann, tritt Herzversagen ein, wenn das Herz unfähig ist, diesen Bedarf zu decken.
Da sich Herzversagen in vielfältiger Weise manifestiert, umfasst die Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen zum Zeitpunkt der vorliegenden Patentanmeldung eine Kombination von typischen medizinischen Behandlungen. Diese medizinischen Behandlungen beruhen auf dem Prinzip der Förderung der Flüssigkeitsausscheidung zwecks Herabsetzung von Ödem und Volumenüberlastung (beispielsweise verschiedene Typen von Diuretika), Gefässerweiterungs-Arzneimittel zur Herabsetzung der Vorbelastung (beispielsweise der Vorhof-Drücke) und/oder der Nachbelastung (beispielsweise des Druckes, gegen welchen das Herz zu schlagen hat), und inotropische Arzneimittel zur Erhöhung der Kontraktions-Fähigkeit.
Zurzeit verfügbare Gefässerweiterungs-Arzneimittel umfassen Inhibitoren des Angiotensinkonversionsenzyms (ACE), Angiotensin-II-Rezeptorenblocker (ARBs) und Nitrat-Venenerweiterer. Inotropische Arzneimittel werden üblicherweise nur in akuten Situationen verabreicht. Obschon kardiale Glykoside wie Digoxin manchmal wegen deren inotropischer Eigenschaften verordnet werden, ist deren Verwendung bei Herzversagen-Patienten häufiger, wenn Herzkammer-Rhythmusstörungen koexistieren.
Bezüglich der Beta-Blocker, von denen seinerzeit gemeint wurde, dass sie an sich wegen deren negativer inotropischer Eigenschaft (Herabsetzung der Kontraktionsfähigkeit) bei Herzversagen kontraindiziert sind, wurde kürzlich aufgezeigt, dass sie zur Behandlung von Herzversagen wirksam sind. Meta-Analysen von randomisierten kontrollierten Versuchen haben aufgezeigt, dass, zusätzlich zur bewährten Hintergrundtherapie mit ACE-Inhibitoren und Diuretika mit oder ohne Digoxin, durch Beta-Blocker wie Carvedilol, Metoprolol oder Bisoprolol eine Herabsetzung der Sterblichkeit und der kardiovaskulären Erkrankung aus allen Ursachen zusammen verliehen wird {Brophy J. M. et al., Ann. Intern. Med. (2001) Band 134 Seiten 550–560; Lechat P. et al., Circ. (1998) Seiten 1184–1191; Heidenreich P. A. et al., J. Am. Coll. Cardiol. (1997) Band 30 Seiten 27–34}.
Bei fortschreitendem Herzversagen ist die Behandlung von Herzversagen üblicherweise nicht auf eine einzelne Therapie beschränkt. So ist bezüglich Carvedilol beispielsweise in WO-96/24348 die Verwendung von Zusatztherapie zur Herabsetzung der Sterblichkeit von an kongestivem Herzversagen leidenden Patienten beschrieben. WO-96/40258 beschreibt eine Kombinationstherapie, welche zur Behandlung von Bluthochdruck, kongestiver Herzkrankheit, Zirrhose und Aszites einen Antagonisten von Angiotensin II und Spironolacton, einen Antagonisten von Aldosteronrezeptoren, umfasst. WO-00/02543 beschreibt eine Kombinationstherapie, welche zur Behandlung verschiedener Herzkrankheiten, unter denen akutes und chronisches kongestives Herzversagen zitiert wird, einen Antagonisten von Angiotensin II (Valsartan) und einen Calciumkanal-Blocker (Amlodipin oder Verapamil) umfasst.
Wie bei allen Therapien gibt es jedoch Einschränkungen zu deren Verwendung. Beispielsweise können Beta-Blocker bei Patienten mit gleichzeitig vorhandenen Krankheiten wie Asthma, Peripheriegefässerkrankung und Dekompensations-Herzversagen kontraindiziert sein. Gewisse Klassen von Arzneimitteln können wegen unerwünschter Nebenwirkungen nicht toleriert sein, beispielsweise bei Husten im Zusammenhang mit ACE-Inhibitoren, bei Müdigkeit, Schläfrigkeit und Impotenz im Zusammenhang mit Beta-Blockern, und bei Hyponatriämie im Zusammenhang mit Diuretika. Zudem kann am Anfang der Arzneimitteleinnahme eine langsame und sorgfältige Titrationsperiode erforderlich sein, wie es der Fall bei Beta-Blockern ist, bei denen, wenn dies nicht vorgenommen wird, die anfänglichen negativen Wirkungen auf die Pumpwirkung des Herzens (negative Inotropie) zu Arzneimittelunverträglichkeit und Verschlimmerung des Herzversagen-Zustands führen können.
In Wiederholung der am Anfang des vorliegenden Abschnittes dargelegten Feststellung besteht somit trotz der Fortschritte der zur Zeit bewährten Therapien weiterhin ein Bedarf, die unannehmbare Last des Herzversagens zu einer vermindern, und es sollten neue Ansätze zur Behandlung oder Vorbeugung der Fortschreitens der Krankheit gesucht werden.
Bei der Forschung nach neuen Therapien gegen das Herzversagen ist die zu Grunde liegende Pathophysiologie des versagenden Herzens zu berücksichtigen. Seit langem ist beim versagenden Herz beobachtet worden, dass sich die Frequenz und Kontraktionsfähigkeit des Herzens kurzzeitig erhöhen, um die Herzleistung aufrechtzuerhalten. Langfristig ist dieses Ansprechverhalten im Endeffekt schädlich. Es ist beispielsweise anerkannt, dass die erhöhte Herzfrequenz einen Faktor von Sterblichkeits- und Erkrankungsrisiko mit unerwünschten Folgen auf vaskuläre Funktion, Atherogenese, myokardiale Ischämie, myokardialen Energiehaushalt und linksventrikuläre Herzfunktion darstellt. Chronische Tachyarrhythmien sind eine Ursache von reversibler Herzmuskelerkrankung beim Menschen, und schnelle Herzvorhof-Schrittsteurung hat sich als Tiermodell von Herzmuskelerkrankung bewährt. Bei chronischem Herzversagen signalisiert übermässige adrenergische Stimulation nachteilige biologische Ansprechverhalten (einschliesslich erhöhter Herzfrequenz) über β1-, β2- und α2-Rezeptoren im Herzmuskel.
Beim versagenden Herz wird die Aufrechterhaltung von adäquater ventrikulärer Kontraktion angestrebt, diese erfolgt jedoch zu Lasten des Sauerstoff- und Energieverbrauchs durch den Herzmuskel. Die Herzfrequenz beeinflusst diesen Energiebedarf, wobei eine erhöhte Herzfrequenz einen erhöhten Energieverbrauch erfordert, und umgekehrt. Wenn bei Herzversagen-Patienten die Herzfrequenz herabgesetzt würde, könnte sich somit potentiell eine höhere energetische Wirksamkeit ergeben.
Daraus folgt also, dass Arzneimittel, welche die Fähigkeit aufweisen, die Herzfrequenz zu vermindern, bei der Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen von Vorteil sein könnten. Zur Behandlung von Herzinsuffizienz, ein zur Bezeichnung von Herzversagen auch verwendeter Terminus, wird von EP-0471388 (und von dessen US-Gegenstück, dem Patent US-5516773) vorgeschlagen, eine spezifische Gruppe von Verbindungen, die von der chemischen Grundstruktur von Benzazepin abgeleitet sind, und insbesondere die Zatebradin genannte Verbindung [1-(7,8-Dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)propan] zu verwenden.
Diese Benzazepin-Derivate, wie auch deren Fähigkeit, durch direkte Wirkung auf den Herzvorhof-Sinusknoten die Herzfrequenz zu vermindern (bradykardische Wirkung), und deren Fähigkeit, den Sauerstoffbedarf des Herzens zu vermindern, wurden erstmals in EP-0065229 beschrieben. Aus WO-01/78699 ist Zatebradin auch zur Behandlung und zur Induktion der Regression von idiopathischer hypertrophischer Kardiomyopathie (HCM), ischämischer Kardiomyopathie und Herzklappen-Hypertrophie bekannt.
Untersucht wurden die Wirkungen des bradykardischen Wirkstoffes Zatebradin zur Auslösung von Tachykardie in einer kleinen Anzahl von Nerzversagen-Patienten, auch von solchen, die weder einer Therapie unterzogen noch mit einem Herzvorhof-Schrittmacher versehen waren {Shinke et al., Jpn. Circ. Journal (1999) Band 63 Seiten 957–964} oder zum Vergleich mit dem Beta-Blocker Propranolol {Shinke et al., Abstract. Circ. (1997) Band 96 I-644}.
In der erstgenannten Untersuchung zogen die Verfasser den Schluss, dass die Sauerstoff sparende Wirkung der von der Behandlung mit Zatebradin herbeigeführten Bradykardie bei der Behandlung von Herzversagen von Vorteil sein könnte. Bei einer späteren Untersuchung zeitigte die mit Zatebradin und mit dem Beta-Blocker beobachtete gleichwertige Herabsetzung der Herzfrequenz vorteilhafte Wirkungen im Vergleich zur vorgängigen Behandlung. Es ist jedoch zu bemerken, dass bei der Behandlung mit dem Beta-Blocker der Gesamtwirkungsgrad des Herzens beibehalten wurde, da die beobachtete negative Wirkung auf die Kontraktionsfähigkeit durch die Vorteile der Herabsetzung der Herzfrequenz in Bezug auf die Einsparung von Energie aufgewogen wurde. Nach Ansicht der Verfasser könnte dies die gute Toleranz für Beta-Blocker und die mögliche Wirksamkeit bei Herzversagen begründen. Demgegenüber verbesserte Zatebradin die Wirksamkeit des Herzens, da sich eine Herabsetzung der Herzfrequenz ahne begleitende ungünstige Wirkung auf die Kontraktionsfähigkeit einstellte.
Es ist zu bemerken, dass diese beiden Untersuchungen klein sind und nicht versuchen, die Vorteile der chronischen Verabreichung von Zatebradin auf die hämodynamischen oder klinischen Manifestationen von Herzversagen zu bewerten. Ausserdem sind die Beziehungen zwischen der Herabsetzung der Herzfrequenz, der linksventrikulären Herzfunktion und der Prognose von Herzversagen komplex. Es gibt jedoch ein wissenschaftliches Grundprinzip, wonach die Verbesserung des kardialen Energiehaushalts sekundär zur Herabsetzung der Herzfrequenz ein wichtiges Konzept bei der Behandlung und Vorbeugung des Fortschreitens von durch systolische oder diastolische Dysfunktion verursachtes Herzversagen darstellt {Laperche et al., Heart (1999) Band 81 Seiten 336–341}.
Von einer anderen spezifischen Gruppe von Verbindungen, die von der chemischen Grundstruktur von cyclischem Amin abgeleitet sind, wurde gezeigt, dass sie ebenfalls wertvolle pharmakologische bradykardische Eigenschaften aufweisen. Diese Verbindungen, das Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen sind in EP-0224794 (und in dessen US-Gegenstück, dem Patent US-5175157) beschrieben.
Ebenfalls aus WO-01/78699 bekannt ist, zur Behandlung und zur Induktion der Regression von idiopathischer hypertrophischer Kardiomyopathie (HCM), ischämischer Kardiomyopathie und Herzklappen-Hypertrophie, eines dieser cyclischen Amin-Derivate, [3-[(N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)piperidin-3-yl)methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on], und insbesondere dessen Cilobradin genanntes S-(+)-Enanthiomer [(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)piperidin-3-yl)methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on].
Cilobradin wurde jedoch nicht zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen vorgeschlagen.
Mit Zatebradin und mit Cilobradin durchgeführte wissenschaftliche Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkungsweise dieser bradykardischen Substanzen haben aufgezeigt, dass sowohl Zatebradin als auch Cilobradin im leitfähigen Herzgewebe den durch Hyperpolarisation aktivierten Kationenstrom-Kanal (HCN), der auch als I_f-Kanal bezeichnet wird, selektiv blockieren. Es wird angenommen, dass Zatebradin und Cilobradin ihre spezifische bradykardische Wirkung durch Blockierung dieses Kanals zeitigen.
HCN-Kanäle sind jedoch im Nervensystem breit gestreut, und im Auge werden sie als I_h-Kanal bezeichnet. Die Wirkung von Zatebradin und von Cilobradin auf den I_h-Kanal wurde ebenfalls untersucht {für Zatebradin in Neuroscience (1994) Band 59(2) Seiten 363–373, und für Cilobradin in British Journal of Pharmacology (1998) Band 125 Seiten 741–750}. Die Ergebnisse haben angedeutet, dass, obschon auch In durch diese Verbindungen blockiert werden kann, die Wechselwirkung mit den Kanälen beim einen und anderen Gewebe etwas verschieden ist. Da In in den verschiedenen Neuronen des Verarbeitungssystems des visuellen Signals beschrieben wurde, wurde vorgeschlagen, dass die Wirkung auf den I_h-Kanal eine Erklärung der Nebenwirkungen (Sehstörungen) ist, welche bei den mit I_f-Kanal-Blockern behandelten Patienten erscheinen.
Weitere Untersuchungen wurden unter Verwendung von an Katzenaugen aufgezeichneten Elektroretinogramm-Antworten (ERG-Antworten) und an freiwilligen humanen Subjekten unter Normalbedingungen und nach Verabreichung von Zatebradin durchgeführten psychophysischen Messungen vorgenommen {Archives Italiennes de Biologie (1999) Band 137 Seiten 299–309 und Vision Research (1999) Band 39 Seiten 1767–1774}. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigten auf, dass Zatebradin die Amplitude der Antwort auf Stimuli einer Frequenz über 1 Hz herabsetzt und die entsprechende Phasenverzögerungen verschiebt, wie es aus den ERG-Aufzeichnungen erkennbar ist. Ausserdem haben die Messungen der Dämpfungs- und Phasenkenndaten der ersten Oberwelle, die durch Aufzeichnung der Amplituden-Antwort und der Phase in Abhängigkeit von der zeitlichen Frequenz des Stimulus unter Referenzbedingungen und nach intravenöser Injektion oder oralen Verabreichung von Zatebradin konstruiert wurde, aufgezeigt, dass die hauptsächliche Wirkung des I_h-Blockers Zatebradin darin besteht, durch Einführung eines Bandpass-Grenzwertes bei etwa 2 Hz die Amplituden-Antwort auf Stimuli im Frequenzbereich von 2 bis 15 Hz zu vermindern.
Zur Bestätigung dieser Annahmen erfolgten unlängst Untersuchungen unter Verwendung von intraretinalen und vitrealen Elektroretinogramm-Aufzeichnungen (ERG-Aufzeichnungen) an unversehrter, an Dunkelheit angepasster Katzenretina {Visual Neuroscience (2001) Band 18(3) Seiten 353–363}. Bei diesen Untersuchungen wurden die Änderungen der auf die a- und b-Wellen folgenden Erholungsphase verglichen, welche Änderungen durch Belichtung mit hellen Lichtblitzen von diffusem weissen Licht ausgelöst wurden, und zwar nach intraretinalen Injektionen von Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Antwort von bipolaren und horizontalen Zellen blockieren, oder von Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie In blockieren. Die Verfasser der vorliegenden Untersuchung zogen den Schluss, dass I_h-Blocker die Erholungsphase vermindern, welche auf die von der Belichtung ausgelösten a-Welle folgt.
KURZFASSUNG DER ERFINDUNG
Aus den Ergebnissen der jüngst veröffentlichten wissenschaftlichen Untersuchungen zu der im vorangehenden Abschnitt erörterten Wirkungsweise von bradykardischen Substanzen kann bei der Behandlung von Herzstörungen wie Herzversagen kein Vorteil von Cilobradin gegenüber Zatebradin erwartet werden.
Wie im Nachstehenden noch erörtert wird, wurde jedoch überraschenderweise gefunden, dass Cilobradin einen Vorteil gegenüber Zatebradin aufweist, und zwar nicht nur hinsichtlich seiner pharmakologisch längeren Wirkungsdauer und der Dosis zur Erreichung der Dosen-Potenz, sondern, und noch wichtiger, hinsichtlich seiner Kardioselektivität, mit dem Ergebnis herabgesetzter oder nicht vorhandener visueller Nebenwirkungen im Vergleich zu therapeutischen Dosen von Zatebradin.
Demnach ist eine erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung, dass Cilobradin inhärent andere pharmakologisch Wirkungen als Zatebradin zeitigt, was einen vollständige Blockierung des kardialen Ionen-Kanals bei nicht vorhandenen oder herabgesetzten Wirkungen auf die Netzhaut ermöglicht. Diese unerwartete kardioselektive Eigenschaft stellt bei der Behandlung von Herzstörungen wie Herzversagen einen klaren Vorteil zugunsten von Cilobradin dar, beispielsweise gegenüber Zatebradin.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, dass Cilobradin zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen beliebiger Ätiologie wirksam ist und somit fähig ist, die mit Herzversagen beliebiger Ätiologie einhergehende Sterblichkeit und Erkrankung zu vermindern.
Somit richtet sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Cilobradin oder von pharmazeutisch annehmbarer Salzen davon zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen beliebiger Ätiologie.
BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Gemäss der einen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verwendung des Cilobradin genannten cyclischen Amin-Derivats [(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)piperidin-3-yl)methyl]-7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on] oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Verfügung.
Zur Herstellung von Cilobradin oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze von Cilobradin wird auf EP-0224794 und auf dessen US-Gegenstück, das Patent US-5175157, Bezug genommen, welche die chemische Synthese dieser Verbindungen beschreiben.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind, unter den in EP-0224794 und in dessen US-Gegenstück, dem Patent US-5175157, beschriebenen pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Cilobradin, die Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze von Cilobradin bevorzugt.
Insbesondere richtet sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Cilobradin oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen beliebiger Ätiologie.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform richtet sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Cilobradin oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Vorbeugung von Herzversagen beliebiger Ätiologie.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen über die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindung oder Arzneimittelzusammensetzung zur Herabsetzung der mit Herzversagen beliebiger Ätiologie einhergehenden Sterblichkeit und Erkrankung beurteilt werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen auch die Behandlung oder Vorbeugung von kardialer Insuffizienz, kardialem Versagen, Herzinsuffizienz, myokardialem Versagen, myokardialer Insuffizienz, Herzmuskelinsuffizienz, Kardialmuskelinsuffizienz, ungenügender Herzleistung, Herzmuskelschwäche, Kardialmuskelschwäche, kardialem Kollaps, kardialer Synkope, chronischem Herzversagen, akutem Herzversagen, Herz-Dekompensation, kardialer Dekompensation, diastolischem Herzversagen, rechtsseitigem Herzversagen, systolischem Herzversagen, linksventrikulärem Herzversagen, linksseitigem Herzversagen, biventrikulärem Herzversagen und kongestivem Herzversagen.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bedeutet Herzversagen beliebiger Ätiologie Herzversagen, das als Folge oder als Komplikation von beliebigem anderem Zustand, Erkrankung oder Störung diagnostiziert wurde, wie beispielsweise von systolischer Dysfunktion, diastolischer Dysfunktion, ischämischen Herzkrankheiten einschliesslich Myokardinfarkt, rechtsventrikulärem Infarkt und chronischer Ischämie, koronaren Herzkrankheiten, Bluthochdruck, primärer pulmonarer Hypertonie, sekundärer pulmonarer Hypertonie, Lungenembolie, Pulmonalarterienstenose, chronischer Emphysembronchitis, restriktiven Kardiomyopathien, Erweiterungskardiomyopathien aus infektiösen, toxischen, metabolischen, familiengebundenen oder unbekannten Ursachen, Myokarditis, Geburtsfehlern, Tachykardien und ventrikulärer Hypertrophie sekundär zu genetischen oder Herzklappenstörungen wie tricuspidaler Herzklappeninsuffizienz, Mitralklappen- und/oder Aortenklappenstörungen, Herzinfarkten, Schilddrüsenkrankheiten und Anämie.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform liegt, zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen, eine Kombination von Cilobradin oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon mit anderen Substanzen wie beispielsweise Diuretika, Herzglykosiden, ACE-Hemmern (Hemmern des Angiotensinkonversionsenzyms), ARBs (Angiotensin-Rezeptorenblockern), Vasodilatatoren, Beta-Blockern oder Inotropika, die in derselben Arzneimittelzusammensetzung vorliegen oder als separate Therapien (so genannte verbundene Therapien) verabreicht werden, ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die erfindungsgemäss zu verwendende Arzneimittelzusammensetzung, welche Cilobradin oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon einzeln oder in Kombination mit anderen Therapien des Herzversagens einschliesslich ACE- Hemmern, ARBs, Diuretika oder Herzglykosiden enthält, Patienten in beliebiger annehmbarer Weise verabreicht werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die erfindungsgemäss zu verwendende Arzneimittelzusammensetzung, welche Cilobradin oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon enthält, als flüssige Formulierung oder als gefriergetrocknetes Pulver zur oralen oder parenteralen Verabreichung formuliert werden. Pulver können vor deren Verwendung durch Zugabe eines geeigneten Verdünnungsmittels oder eines anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägers wieder hergestellt werden. Die flüssige Formulierung ist im Allgemeinen eine wässrige Lösung. Eine derartige Formulierung eignet sich ganz besonders zur oralen Verabreichung, ist aber auch zur parenteralen Verabreichung verwendbar oder kann in einem Dosiervoiumen-Inhalator oder -Vernebler zur Insufflation enthalten sein. Es kann erwünscht sein, der Zusammensetzung Arzneiträger wie Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxycellulose zuzugeben.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die flüssige Formulierung direkt auf oralem Weg oder in einer weichen Kapsel eingefüllt verabreicht werden.
In einer Alternative können die Bestandteile zur oralen Verabreichung eingekapselt, tablettiert oder in einem Sirup präpariert werden. Pharmazeutisch annehmbare feste oder flüssige Träger können zugegeben werden, um die Zusammensetzung aufzuwerten oder zu stabilisieren, oder um die Herstellung der Zusammensetzung zu erleichtern. Der Träger kann auch ein Material zur nachhaltigen Abgabe umfassen.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Arzneimittelzusammensetzungen nach den herkömmlichen Techniken des Arzneimittelkunst hergestellt, bei denen für Tabletten-Formen das Vermahlen, das Mischen, das Granulieren und nötigenfalls das Komprimieren, für Kapsel-Formen das Vermahlen, das Mischen und das Einfüllen herangezogen werden.
Zur Herstellung von Arzneimittelzusammensetzungen, welche Cilobradin oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon enthalten, wird insbesondere auf EP-0224794 und auf dessen US-Gegenstück, das Patent US-5175157, sowie auf WO-01/78699 Bezug genommen, welche Beispiele von injizierbaren, zur oralen Verabreichung flüssigen, tablettenförmigen, kapselförmigen und zäpfchenförmigen Formulierungen von Cilobradin oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon beschreiben.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die bevorzugte galenische Formulierung eine Tablette oder eine trinkbare flüssige Lösung, obschon kapselförmige, zäpfchenförmige und injizierbare Formulierungen des Wirkstoffes Cilobradin oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon ebenfalls innerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung liegen.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Arzneimittelzusammensetzung, welche den Wirkstoff Cilobradin oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon enthält, Tieren wie auch Menschen verabreicht werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Arzneimittelzusammensetzung, welche den Wirkstoff Cilobradin oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon enthält, vorzugsweise nach einer ein- oder mehrstufigen täglichen Verabreichungsvorschrift verabreicht werden.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird, wenn zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen verabreicht, vorzugsweise eine Dosis von 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffes Cilobradin oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon verwendet, und zwar in einer oder mehreren Verabreichungen pro Tag. Innerhalb dieses Bereiches werden die nachstehenden Dosen noch weiter bevorzugt: 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht; 0,1 bis 2,5 mg/kg Körpergewicht; 0,1 bis 1 mg/kg Körpergewicht; und 0,1 bis 0,75 mg/kg Körpergewicht.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf das nachstehende Beispiel in Einzelheiten eingehender beschrieben.
Wie bereits erwähnt hat sich bei früheren {in Archives Italiennes de Biologie (1999) Band 137 Seiten 299–309 und in Vision Research (1999) Band 39 Seiten 1767–1774 veröffentlichten} Untersuchungen ein experimentelles Tiermodell bewährt, um die Nebenwirkungen (Sehstörungen) zu beurteilen, welche von den mit bradykardischen Wirkstoffen wie Zatebradin behandelten Patienten gesehen werden.
Diese Untersuchungen beruhten auf eine Messung der Elektroretinogramm-Antworten (ERG-Antworten) an Katzenaugen unter Normalbedingungen und nach Verabreichung von Zatebradin.
Im nachstehenden Experiment wurde das gleiche Experiment unter Verwendung von Cilobradin durchgeführt, und die Ergebnisse wurden mit den mit Zatebradin erhaltenen Ergebnissen verglichen.
Zum Zwecke des Vergleichs der visuellen Nebenwirkungen der beiden Verbindungen unter Bedingungen, bei denen in diesen Experimenten die Arzneimittel pharmakologisch am meisten wirksam sind, wie beispielsweise zur Herabsetzung der Herzfrequenz, wurde für Cilobradin eine Dosis von 0,75 mg/kg Körpergewicht und für Zatebradin eine Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht gewählt. Dies Dosiswahl beruht auf dem Ergebnis, das in 1 dargestellt ist, bei welcher die Herabsetzung der Herzfrequenz in Abhängigkeit von der verabreichten Arzneimitteldosis aufgezeichnet ist (leere Kreise: Zatebradin; volle Kreise: Cilobradin). Wie aus 1 ersichtlich wird mit Zatebradin bei einer Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht eine Herabsetzung von etwa 44% der Herzfrequenz (maximale Wirkung) erreicht, und es wird mit Cilobradin bei einer Dosis von 0,75 mg/kg Körpergewicht eine Herabsetzung von etwa 75% der Herzfrequenz (ebenfalls maximale Wirkung) erreicht. Folglich kann schon mit dieser Wahl der Dosis angenommen werden, dass die pharmakologische Wirkung von Cilobradin besser ist als die pharmakologische Wirkung von Zatebradin.
Bei einer Untersuchung, welche der von Gargini et al. durchgeführten {in Vision Research (1999) Band 39 Seiten 1767–1774 veröffentlichten} Untersuchung ähnlich war, wurden die Kenndaten der Dämpfung und der Phase der ERG-Antwort auf sinusförmig modulierte Helligkeiten beurteilt, indem die Amplitude der Antwort auf den Lichtstimulus in Abhängigkeit von der zeitlichen Frequenz des Lichtstimulus aufgezeichnet wurde. Das Ergebnis diese Experiments wird in 2 dargestellt, wobei die leeren Kreise die Referenz-Antworten (keine injizierte Substanz), die gefüllten Kreise die Antworten 15 Minuten nach der Behandlung mit einer Zatebradin-Dosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht (intravenöse Injektion) und die Dreiecke die 5 Stunden nach der Injektion von Zatebradin gemessenen Antworten darstellen.
Die Ergebnisse bestätigen die von Gargini et al. {in Vision Research (1999) Band 39 Seiten 1767–1774} bereits veröffentlichten Ergebnisse, wonach Zatebradin bei dieser Dosis die Amplitude der Antwort auf Stimuli von einer Frequenz über 1 Hz herabsetzt und die entsprechende Phasenverzögerungen verschiebt, wie es aus den ERG-Aufzeichnungen erkennbar ist. Die nach 5 Stunden durchgeführten Messungen bestätigen, dass die visuelle Antwort nach 5 Stunden zur Normalität zurückkehrt und dass das Experiment für das System zerstörungsfrei ist.
3 zeigt die Ergebnisse des gleichen Experiments, das nach einer Cilobradin-Injektion von 0,75 mg/kg Körpergewicht unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wurde. Wie aus dem Ergebnis klar hervorgeht, kann mit Cilobradin keine visuelle Wirkung detektiert werden, wenn es mit einer Dosis injiziert wird, die für eine Herabsetzung der Herzfrequenz voll wirksam ist.
Aus diesen Ergebnissen wird gefolgert, dass eine Cilobradin-Dosis, welche eine Sättigungswirkung auf die Herzfrequenz hervorruft, unerhebliche Folgen auf die visuelle Antwort zeitigt. Dies belegt den Vorteil von Cilobradin über Zatebradin bei der Erzeugung einer pharmakologischen Wirkung mit weniger Nebenwirkung, und somit dessen Überlegenheit bei der Behandlung von Herzversagen.

Claims

Verwendung von Cilobradin oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen.
Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die Arzneimittelzusammensetzung zur Vorbeugung von Herzversagen bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von diastolischem Herzversagen bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 3, bei welcher die Arzneimittelzusammensetzung zur Vorbeugung von diastolischem Herzversagen bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei welcher die Arzneimittelzusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von systolischem Herzversagen bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 5, bei welcher die Arzneimittelzusammensetzung zur Vorbeugung von systolischem Herzversagen bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 1 bis 6, bei welcher die galenische Formulierung der Arzneimittelzusammensetzung eine Tablette, eine trinkbare Lösung, eine Kapsel, ein Zäpfchen oder eine injizierbare Formulierung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei welcher die galenische Formulierung der Arzneimittelzusammensetzung eine Tablette ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei welcher die galenische Formulierung der Arzneimittelzusammensetzung eine trinkbare Lösung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei welcher die Arzneimittelzusammensetzung nach einer ein- oder mehrstufigen täglichen Verabreichungsvorschrift zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher Cilobradin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz mit zwischen 0,01 und 20 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher Cilobradin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz mit zwischen 0,05 und 5 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher Cilobradin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz mit zwischen 0,1 und 2,5 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher Cilobradin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz mit zwischen 0,1 und 1 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen ist.
Verwendung nach Anspruch 10, bei welcher Cilobradin oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz mit zwischen 0,1 und 0,75 mg/kg Körpergewicht zu verabreichen ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei welcher die Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen in Kombination mit anderen therapeutischen Wirkstoffen zur Behandlung oder Vorbeugung von Herzversagen wie Diuretika, Herzglykosiden, ACE-Hemmern, ARBs, Vasodilatatoren, Beta-Blockern oder Inotropika vorgenommen wird.