PL214716B1 - Zastosowanie cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania niewydolnosci serca - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie cilobradyny, jako pochodnej aminy cyklicznej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, przydatnej w leczeniu lub profilaktyce niewydolności serca o różnej etiologii.

Niewydolność serca należy do głównych problemów służby zdrowia na całym świecie i jest jedyną spośród chorób serca o wzrastającej zapadalności. W samych Stanach Zjednoczonych Ameryki Płn. 5 milionów pacjentów choruje na niewydolność serca i każdego roku rozpoznaje się nowe zachorowania u 0,5 miliona osób. Pomimo postępów w jej leczeniu w okresie ostatnich dziesięciu lat, roczna liczba hospitalizacji z głównym rozpoznaniem wzrosła z 550000 do 900000 i z 1,7 do 2,6 miliona z rozpoznaniem głównym lub drugoplanowym (J. Am. Pharm. Assoc., tom. 41(5), str. 672-681, 2001).Nieleczona niewydolność serca może doprowadzić do śmierci. Obecnie nowoczesne podejście do problemu zapewnia odpowiednie leczenie lub zapobieganie niewydolności serca.

Chociaż terminologia niewydolności serca wydaje się być najlepiej uzgodnioną terminologią opisującą to schorzenie serca, to jednak w piśmiennictwie naukowym, w opisach patentowych i literaturze medycznej spotyka się nadal różne równoważne określenia, takie jak zastoinowa niewydolność serca, niewydolność ze zmienioną pojemnością minutową serca, niewydolność lewokomorowa, zapaść sercowa, i omdlenie sercowe.

Ponadto, chociaż niewydolność serca jest niezmiennie przewlekłym zaburzeniem pracy serca, często z podstępnym początkiem, to może ona występować jako stan ostry lub jako epizody ostrych zaburzeń układu krążenia określanych jako stan „dekompensacji niewydolności serca. Do opisu tych stanów, zależnych również od niewydolności serca, kolejne rodzaje terminologii stosowane są w piśmiennictwie naukowym, opisach patentowych lub literaturze medycznej, takie jak np. przewlekła niewydolność serca, ostra niewydolność serca, niewyrównana niewydolność serca oraz dekompensacja sercowo-naczyniowa.

W końcu, jak wyjaśniono powyżej, niewydolność serca może być spowodowana zaburzeniem czynności serca ujawniającym się w postaci różnych stanów klinicznych, które mogą ulegać dalszym powikłaniom i kolejne rodzaje terminologii dla tych stanów można spotkać w piśmiennictwie naukowym, opisach patentowych i literaturze medycznej, takie jak np. niewydolność mięśnia sercowego, osłabienie mięśnia sercowego, skurczowa, lub lewokomorowa niewydolność serca, rozkurczowa niewydolność serca, lewo- lub prawostronna niewydolność serca, niewydolność lewej i prawej komory serca oraz obrzęk płuc.

W dalszym rozważaniu można wyróżnić skurczowe lub rozkurczowe pochodzenie zaburzeń czynnościowych serca. Niewydolność serca jest zwykle następstwem utraty kurczliwości włókien mięśniowych w skurczowej czyli lewokomorowej dysfunkcji. Jednakże dysfunkcja rozkurczowa jest coraz lepiej rozpoznawana również jako ważna przyczyna niewydolności serca. Sytuacja taka występuje w warunkach, gdy komory serca niezdolne są do niezbędnego rozszerzenia podczas rozkurczu (okres rozluźnienia mięśnia na wypełnienie komór krwią) co powoduje napływ niedostatecznej objętości krwi do komór. Obojętne, czy skurczowe i/lub rozkurczowe zaburzenie czynnościowe leży u podstaw niewydolności serca, to w efekcie zawsze dochodzi do zmniejszenia pojemności minutowej serca. Gdy ponadto dochodzi do „zastoju, utrudnienia powrotu żylnego, przekrwienie może wystąpić w płucach (obrzęk płuc) i/lub w narządach jamy brzusznej lub na obwodzie (obrzęki nóg). Gdy występują obie sytuacje, to najczęściej używanym terminem jest ostra niewydolność lewej komory.

Z innych względów rozróżnienie pomiędzy niewydolnością lewej i prawej strony serca bywa użyteczne dla potrzeb klinicznych, (tj. obrzęk płuc wskazuje na niewydolność lewej strony serca, podczas gdy głównym objawem niewydolności prawej strony serca jest zatrzymanie płynu w tkankach obwodowych) lub dla podkreślenia wywołującej je przyczyny. Niewydolność prawej strony serca jest najczęściej następstwem niewydolności lewej komory, chociaż choroby płuc (takie jak przewlekła obturacyjna choroba płuc), choroby prawej komory (np. zawał mięśnia prawej komory) lub choroby układu naczyniowego (pierwotne lub wtórne nadciśnienie płucne, to ostatnie spowodowane taką sytuacją jak np. zatorem płucnym), mogą prowadzić do przewagi objawów niewydolności prawej strony serca.

Według Międzynarodowej Klasyfikacji Funkcji, Niesprawności i Zdrowia opublikowanej ostatnio przez WHO z 15 listopada 2001 (ISBN 91 4 1545429) i akceptowanej przez 191 krajów podczas 54 Światowego Zgromadzenia Zdrowia (Rezolucja WHA 54,21), niewydolność serca pojawia się wówczas, gdy funkcja serca jako pompy ulega zaburzeniu i ilość pompowanej krwi oraz ciśnienie tętnicze jest nieadekwatne dla potrzeb organizmu.

PL 214 716 B1

Gdy pojemność minutowa serca normalnie wynosi 5 litrów/minutę, chociaż może ona wzrosnąć pięciokrotnie podczas ciężkiego wysiłku fizycznego, to zasadniczo przyjmuje się, że niewydolność serca pojawia się, gdy serce jest niezdolne do sprostania tym wymaganiom.

Ponieważ niewydolność serca objawia się w rozmaity sposób, to w odniesieniu do tego zgłoszenia patentowego, leczenie lub zapobieganie niewydolności serca składać się będzie z kombinacji typowych leków. Te sposoby leczenia oparte są na zasadzie ułatwiania wydalania płynów w celu zmniejszenia obrzęków i przeciążenia objętościowego (np. stosowanie różnego typu leków moczopędnych), stosowania leków naczyniorozszerzających w celu zmniejszenia obciążenia wstępnego (tj. ciśnienia w przedsionkach) i/lub następczego (tj. ciśnienia krwi, któremu przeciwstawia się skurcz komory), oraz leków inotropowych zwiększających kurczliwość mięśnia sercowego.

Aktualnie dostępne leki naczyniorozszerzające obejmują inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), blokery receptora angiotensyny II (ARBs), i nitraty rozszerzające naczynia żylne. Leki inotropowe zazwyczaj podaje się tylko w stanach ostrych. Chociaż glikozydy nasercowe takie jak digoksyna są czasem zapisywane ze względu na ich działanie inotropowe, to stosowanie ich jest częstsze u pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącą arytmią przedsionkową.

Ostatnio, beta-blokery, które dotąd uważano za przeciwwskazane w niewydolności serca, ze względu na ich negatywne działanie inotropowe (zmniejszają kurczliwość mięśnia sercowego) okazały się efektywne w leczeniu niewydolności serca. Metaanalizy randomizowanych kontrolowanych prób wykazały, że oprócz znanych efektów leczenia ACE inhibitorami i diuretykami z lub bez stosowania digoksyny uzyskiwano zmniejszenie śmiertelności i powikłań sercowo-naczyniowych, gdy jednocześnie stosowano beta-blokery takie jak karwedilol, metoprolol lub bisoprolol (Brophy J. M. i in., Ann. Intern. Med. 2001, tom 134, str. 550-560; Lechat P. i in., Circ. 1998, str. 1184-1191; Heidenreich P. A. i in., J. Am. Coll. Cardiol., 1997, tom 30, pp 27-34).

W miarę postępu niewydolności serca, jej leczenie także nie ogranicza się do jednej metody. Zatem, zwiększenie liczby leków np. o karwedilol według WO 96/24348 stosuje się w celu zmniejszenia śmiertelności wśród chorych z ostrą niewydolnością lewej komory. Zgłoszenie WO 96/40258 ujawnia kombinację leków zawierającą antagonistę angiotensyny II i spironolakton, antagonistę receptora aldosteronu, zastosowanych do leczenia nadciśnienia, ostrej niewydolności lewej komory, marskości wątroby i puchliny brzusznej. Zgłoszenie WO 00/02543 ujawnia kombinację leków zawierającą antagonistę angiotensyny II (walsartan) i bloker kanału wapniowego (amlodypina lub werapamil) zastosowanych do leczenia kilku chorób serca, wśród których wymienia się ostrą i przewlekłą niewydolność lewej komory.

Jednakże, jak ze wszystkimi zestawami leków, istnieją pewne ograniczenia w ich zastosowaniu. Np. beta-blokery mogą być przeciwwskazane u pacjentów ze współistniejącymi chorobami, takimi jak astma, choroby naczyń obwodowych i zdekompensowana niewydolność lewej komory serca. Niektórych leków nie można stosować ze względu na niepożądane efekty uboczne, np. kaszel po ACE inhibitorach, uczucie zmęczenia, zawroty głowy lub impotencja w połączeniu z beta-blokerami i hiponatremia po stosowaniu diuretyków. Ponadto, okres stopniowego, powolnego i ostrożnego dawkowania może być potrzebny przy rozpoczynaniu leczenia, jak np. rozpoczęcie leczenia beta-blokerami, jeśli nie będzie przeprowadzone stopniowo, to może wystąpić początkowo negatywny wpływ na czynność tłoczącą serca (ujemny inotropizm) przejawiający się złą tolerancją leku i pogorszeniem stanu niewydolności serca.

Zatem, powtarzając pogląd przedstawiony na początku tego opisu, że pomimo bieżących osiągnięć terapeutycznych, nadal istnieje potrzeba zmniejszenia obciążenia organizmu niewydolnością serca, i że trzeba poszukiwać nowych, dodatkowych sposobów leczenia i zapobiegania rozwojowi choroby.

W poszukiwaniu nowych sposobów leczenia niewydolności serca, należy rozważyć zagadnienia z patofizjologii słabnącego serca. Już dawno temu zaobserwowano, że w słabnącym sercu częstość skurczów serca i kurczliwość mięśnia sercowego początkowo zwiększa się aby utrzymać jego wydajność. Po pewnym czasie reakcja ta jest już niekorzystna. Stwierdzono np., że zwiększona częstość skurczów serca jest czynnikiem ryzyka wzrostu śmiertelności i zachorowalności z powodu szkodliwego wpływu na układ naczyniowy, rozwoju miażdżycy, niedokrwienia mięśnia sercowego, zaburzenia metabolizmu energetycznego i funkcji mięśnia sercowego. Przewlekłe tachyarytmie są przyczyną odwracalnej kardiomiopatii u ludzi i szybką elektrostymulację przedsionkową wykorzystuje się jako zwierzęcy model kardiomiopatii. W przewlekłej niewydolności serca nadmiar sygnałów stymulacji

PL 214 716 B1 adrenergicznej przeciwdziała reakcjom biologicznym (obejmującym zwiększoną częstość skurczów serca) poprzez β1, β2 i α2 receptory mięśnia sercowego.

W słabnącym sercu potrzebne jest utrzymanie odpowiedniej kurczliwości mięśnia komór, ale odbywa się to kosztem nadmiernego zużycia tlenu i energii przez mięsień sercowy. Częstość skurczów serca wpływa na zapotrzebowanie energetyczne w ten sposób, że wzrost częstości skurczów wymaga większego wydatku energetycznego. Tak więc, większa wydolność energetyczna może potencjalnie zaistnieć, jeśli obniży się częstość skurczów serca u chorego na niewydolność serca.

Z powyższego wynika, że leki, które mają zdolność zmniejszania częstości skurczów serca mogą być przydatne w leczeniu lub zapobieganiu niewydolności serca. W leczeniu niewydolności krążenia, termin także użyty dla określenia niewydolności serca, zgłoszenie EP 0471388 (i jego odpowiednik St. Zjedn. Ameryki nr 5516773) sugeruje zastosowanie specyficznej grupy związków pochodzących z podstawowej chemicznej struktury benzazepiny, a dokładniej związku o nazwie zatebradyna [1-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-ylo)-3-[N-metylo-N-(2-(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo)-propan].

Te pochodne benzazepiny były po raz pierwszy opisane w EP 0065229, jak również ich zdolność zwalniania częstości skurczów serca (bradykardia) przez działanie bezpośrednio na węzeł zatokowo-przedsionkowy, oraz ich zdolność do zmniejszenia zapotrzebowania serca na tlen.

Zatebradyna jest także znana ze zgłoszenia WO 01/78699 dotyczącego leczenia i indukcji ustępowania idiopatycznej kardiomiopatii przerostowej (HCM), kardiomiopatii niedokrwiennej i chorób przerostowych zastawek serca.

Skutki bradykardiogennego działania zatebradyny badano na małej liczbie pacjentów z niewydolnością serca, także na osobach nie biorących żadnych leków lub z elektrostymulacją przedsionkową dla wywołania tachykardii (Shinke i in., Jpn. Circ. Journal, 1999, tom 63, str. 957-964) lub też dla porównania z beta-blokerem, propranololem (Shinke i in. Abstract Circ., 1997, tom 96, I-644).

Z poprzednich badań autorzy wyciągnęli wniosek, że oszczędzanie tlenu na skutek bradykardii wywołanej leczeniem zatebradyną może być korzystne dla leczenia niewydolności serca. W kolejnych badaniach porównywalna redukcja częstości skurczów serca wywołana zatebradyną i beta-blokerem wywierała korzystne działanie w porównaniu do stanu przed zastosowanym leczeniem. Jednakże, należy zwrócić uwagę, że pod wpływem leczenia beta-blokerem ogólna wydolność serca była zachowana, ponieważ korzystne oszczędzenie energii na skutek redukcji częstości skurczów serca niwelowało obserwowany negatywny wpływ na kurczliwość mięśnia sercowego. To, według autorów, mogło stanowić o dobrej tolerancji beta-blokerów i wzmocnienia skuteczności w niewydolności serca. Leczenie zatebradyną, mimo poprawy wydolności serca poprzez redukcję częstości skurczów serca, nie powodowało jednocześnie przeciwstawnego działania na kurczliwość mięśnia sercowego.

Należy zwrócić uwagę, że te dwa badania są niewystarczające i nie podejmują próby oceny korzyści długotrwałego podawania zatebradyny na hemodynamiczne lub kliniczne reakcje w niewydolności serca. Ponadto, zależności pomiędzy redukcją częstości skurczów serca, funkcją lewej komory i rokowaniem w niewydolności serca są bardziej złożone. Jednakże, z naukowego punktu widzenia, poprawa energetyki mięśnia sercowego w następstwie redukcji częstości skurczów serca jest ważnym wnioskiem dla leczenia i zapobiegania progresji niewydolności serca spowodowanej skurczową i/lub rozkurczową dysfunkcją (Laperche i in., Heart 1999, tom 81, str. 336-341a).

Jak wykazano, również inna specyficzna grupa związków pochodzących z podstawowej chemicznej struktury aminy cyklicznej posiada także cenne właściwości farmakologiczne zwalniania pracy serca. Związki te, sposób ich wytwarzania i zawierające je kompozycje farmaceutyczne opisano w zgłoszeniu EP 0224794 i jego odpowiedniku St. Zjedn. Ameryki nr 5175157.

Jedna spośród tych pochodnych amin cyklicznych, 3-[(N-(2-(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo)piperydyno-3-ylo)-metylo]-7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on, i dokładniej jej S-(+) enancjomer nazwany cilobradyną [(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo)-piperydyn-3-(S)-ylo)-metylo]-7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on], jest także znany ze zgłoszenia WO 01/78699 dotyczącego leczenia i indukcji cofania się idiopatycznej kardiomiopatii przerostowej (HCM), kardiomiopatii niedokrwiennej i chorób przerostowych zastawek serca.

Jednakże, tych pochodnych amin cyklicznych, a szczególnie cilobradiny, nie sugerowano do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu niewydolności serca.

Naukowe badania przeprowadzone z zatebradyną i cilobradyną w celu określenia mechanizmu działania tych bradykardiogennych substancji wykazały, że zarówno zatebradyna jak i cilobradyna selektywnie blokują aktywowane hiperpolaryzacją i modulowane cAMP kanały przepływu prądu katioPL 214 716 B1 nowego w tkance układu przewodzącego serca (HCN), kanały odpowiedzialne za prąd przezbłonowy, oznaczane symbolem If. To właśnie przez blokadę tego prądu zatebradyna i cilobradyna przypuszczalnie wywierają swoje bradykardiogenne działanie.

Kanały HCN są obszernie rozproszone w układzie nerwowym, a w oku biorą udział w przepływie prądu oznaczanym Ih. Badano również wpływ zatebradyny i cilobradyny na kanał Ih (Neuroscience, tom 59 (2), str. 363-373, 1994 dla zatebradyny, i w British Journal of Pharmacology, tom 125, str. 741-750, 1998 dla cilobradyny). Wyniki sugerują, że chociaż Ih może także być blokowany przez te związki, to interakcja z tymi kanałami jest nieco inna dla obu tkanek. Ponieważ Ih opisano w rozmaitych neuronach układu tworzenia sygnału wzrokowego, to zasugerowano, aby działanie na prąd Ih służyło do wyjaśnienia efektów ubocznych (zaburzeń wzrokowych) stwierdzanych przez pacjentów leczonych If blokerami.

Następne badania przeprowadzono rejestrując reakcje elektroretinograficzne (ERG) kota oraz pomiary reakcji psychofizycznych u ochotników w normalnych warunkach kontrolnych i po podaniu zatebradyny (Archives Italiennes de Biologie, tom. 137, str. 299-309, 1999, i Vision Research, tom. 39, str. 1767-1774, 1999). Wyniki badań ERG wykazały, że zatebradyna redukuje amplitudę reakcji na bodźce o częstotliwości powyżej 1 Hz. Ponadto, pomiar zmniejszenia amplitudy i cech fazy pierwszej harmonicznej wykorzystano do skonstruowania wykresu zależności amplitudy i fazy jako czasowej funkcji częstotliwości bodźca w warunkach kontrolnych i po dożylnym lub doustnym podaniu zatebradyny. Ten pomiar wykazał, że główne działanie blokujące zatebryny na kanał Ih polega na zmniejszeniu amplitudy reakcji na bodziec w zakresie częstotliwości od 2 do 15 Herców, dzieląc odciętą co 2 Herce.

Dla potwierdzenia tych przypuszczeń przeprowadzono aktualnie badania z rejestracją elektroretinogramów (ERG) z siatkówki i ciałka szklistego nienaruszonej, zaadaptowanej do ciemności siatkówki kota (Visual Neuroscience, tom. 18(3), str. 353-363, 2001). W tych badaniach porównano zmiany fazy odnowy następujące po a- i po b- falach wywołanych ekspozycją na jasne błyski rozlanego białego światła, po dosiatkówkowych iniekcjach substancji znanych z blokowania reakcji komórek bipolarnych i horyzontalnych, lub substancji znanych z blokowania kanału Ih. Autorzy tych badań wyciągają wniosek, że blokery kanału Ih zmniejszają fazę odnowy następującą po a-fali wywołanej ekspozycją na światło.

Na podstawie wyników ostatnio opublikowanych badań eksperymentalnych nad mechanizmem działania substancji bradykardiogennych, które omówiono w poprzednim rozdziale, nie należałoby się spodziewać korzystniejszego działania cilobradyny nad zatebradyną w leczeniu zaburzeń sercowych takich jak niewydolność serca.

Jednakże, jak to będzie omówione poniżej, nieoczekiwanie stwierdzono, że cilobradyna działa korzystniej niż zatebradyna nie tylko w sensie jej farmakologicznie dłuższego czasu działania i mocy dawki, ale co ważniejsze, ze względu na jej kardioselektywność, polegającą na zmniejszeniu lub braku wzrokowych objawów ubocznych w porównaniu z terapeutycznymi dawkami zatebradyny.

Stwierdzono, że cilobradyna ma wewnętrznie inne właściwości farmakologiczne niż zatebradyna, pozwalające na pełną blokadę kanału jonowego w mięśniu sercowym z jednoczesnym brakiem lub zmniejszeniem ubocznego działania na siatkówkę. Ta nieoczekiwana kardioselektywna właściwość oznacza wyraźną przewagę cilobradyny nad, np. zatebradyną, w wyborze leczenia takich zaburzeń krążenia jak niewydolność serca.

Dalej stwierdzono, że cilobradyna jest skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu niewydolności serca o rozmaitej etiologii, a więc jest zdolna do zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności związanej z niewydolnością serca o rozmaitej etiologii.

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie cilobradyny, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania niewydolności serca o rozmaitej etiologii.

Istotą wynalazku jest zastosowanie cilobradyny, jako pochodnej aminy cyklicznej, (+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoksyfenylo)-etylo)-piperydyn-3-(S)-ylo)-metylo]-7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-onu, lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania niewydolności serca, korzystnie do zapobiegania niewydolności serca.

W jednym korzystnym zastosowaniu według wynalazku, wspomniana kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia lub zapobiegania rozkurczowej niewydolności serca, korzystnie do zapobiegania rozkurczowej niewydolności serca.

PL 214 716 B1

W innym korzystnym zastosowaniu według wynalazku, wspomniana kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia lub zapobiegania skurczowej niewydolności serca, korzystnie do zapobiegania skurczowej niewydolności serca.

W korzystnym zastosowaniu według wynalazku, preparatem galenowym kompozycji farmaceutycznej jest tabletka, roztwór pitny, kapsułka, czopek lub preparat do wstrzyknięć. Korzystnie, gdy preparatem galenowym kompozycji farmaceutycznej jest tabletka, a jeszcze korzystniej, gdy preparatem galenowym kompozycji farmaceutycznej jest roztwór pitny.

Kompozycję farmaceutyczną w zastosowaniu według wynalazku korzystnie podaje się według pojedynczego lub wielostopniowego schematu dobowego dawkowania leku.

Dla zastosowania według wynalazku jest korzystnie, gdy podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,01 i 20 mg/kg masy ciała.

Korzystniej jest, gdy podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,05 i 5 mg/kg masy ciała.

Bardziej korzystnie, gdy podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,1 i 2,5 mg/kg masy ciała.

Jeszcze bardziej korzystnie, gdy podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,1 i 1 mg/kg masy ciała.

Najkorzystniej, gdy w zastosowaniu według wynalazku podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,1 i 0,75 mg/kg masy ciała.

Wytwarzanie cilobradyny lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli cilobradyny, opiera się na zgłoszeniu EP 0224794 i jego odpowiedniku, patencie nr 5175157 Stanów Zjedn. Ameryki, które opisują chemiczną syntezę tych związków.

W niniejszym opisie ujawniono, że wśród farmaceutycznie dopuszczalnych soli cilobradyny opisanych w zgłoszeniu EP 0224794 i jego odpowiedniku, patencie Stanów Zjedn. Ameryki nr 5175157, chlorowodorki i bromowodorki cilobradyny są najkorzystniejsze.

Leczenie lub zapobieganie niewydolności serca może być oceniane zdolnością związku lub kompozycji farmaceutycznej, do zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności związanej z niewydolnością serca o rozmaitej etiologii.

Leczenie lub zapobieganie niewydolności serca może także obejmować leczenie lub zapobieganie innej patologii serca, jak niewydolność mięśnia sercowego, niska wydajność pracy serca, słabość mięśnia sercowego, zapaść sercowa, omdlenie sercowe, przewlekła niewydolność serca, ostra niewydolność serca, dekompensacja sercowa, rozkurczowa niewydolność serca, prawostronna niewydolność serca, skurczowa niewydolność serca, niewydolność lewej komory, lewostronna niewydolność serca, niewydolność obu komór serca i obrzęk płuc.

Niewydolność serca o rozmaitej etiologii oznacza niewydolność serca rozpoznaną jako następstwo lub powikłanie innych stanów patologicznych, chorób, lub zaburzeń takich jak np. dysfunkcja skurczowa, dysfunkcja rozkurczowa, choroba niedokrwienna serca obejmująca zawał serca, zawał prawej komory i przewlekłe niedokrwienie serca, choroby naczyń wieńcowych serca, nadciśnienie, pierwotne nadciśnienie płucne, wtórne nadciśnienie płucne, zator płuc, zwężenie tętnicy płucnej, przewlekła obturacyjna choroba płuc, kardiomiopatia restrykcyjna, kardiomiopatie rozstrzeniowe spowodowane zakaźnymi, toksycznymi, metabolicznymi, dziedzicznymi lub nieznanymi przyczynami, zapalenie mięśnia sercowego, wrodzone wady serca, tachykardie i przerost komór w następstwie genetycznych lub zastawkowych zaburzeń, takich jak niewydolność zastawki trójdzielnej, zaburzenia zastawki dwudzielnej i/lub zastawki aorty, zawały serca, choroby tarczycy i niedokrwistość.

Do leczenia lub zapobiegania niewydolności serca można stosować kombinację cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z innymi substancjami, takimi jak np. diuretyki, glikozydy nasercowe, ACE (Angiotensin Converting Enzyme) inhibitory, ARBs (Angiotensin Receptor Blockers), środki rozszerzające naczynia, beta blokery i inotropy, obecnymi w tej samej kompozycji farmaceutycznej, lub podanej jako oddzielna kuracja (tzw. leczenie wspomagające).

Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca cilobradynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, sama lub w połączeniu z inną metodą leczenia niewydolności serca obejmującą ACE inhibitory, ARBs, diuretyki lub glikozydy nasercowe, może być stosowana u chorych w dowolny medycznie dopuszczalny sposób.

Kompozycja farmaceutyczna do zastosowania zgodnie z wynalazkiem, zawierająca cilobradynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, może być przygotowywana w postaci płynnej lub jako liofilizowany proszek do stosowania doustnego lub pozajelitowego. Proszki można przetwarzać dodając

PL 214 716 B1 przed użyciem odpowiedni rozcieńczalnik lub inny farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Płynna postać jest na ogół roztworem wodnym. Taka postać jest szczególnie wygodna w podawaniu doustnym, ale może także być stosowana pozajelitowo lub umieszczona w wyskalowanym inhalatorze lub nebulizatorze do wdychania. Do takiej kompozycji można dodawać rozczynniki, takie jak poliwinylopirolidon lub hydroksyceluloza.

Postać płynną można podawać bezpośrednio doustnie lub przygotowywać w postaci miękkich kapsułek.

Alternatywnie, do podawania doustnego można stosować domieszki do kapsułek, tabletek lub syropu. Farmaceutycznie dopuszczalne stałe lub płynne nośniki można dodawać w celu zwiększenia stabilności kompozycji, lub dla ułatwienia przygotowania kompozycji. Nośnik może także obejmować materiał o przedłużonym czasie uwalniania.

Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się według typowej techniki farmacji, składającej się z mielenia, mieszania, granulowania, i zagęszczania, gdy trzeba, tabletkować, lub mielenia, mieszania i wypełniania dla postaci kapsułkowych.

Do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych zawierających cilobradynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, wykorzystano w szczególności zgłoszenie EP 0224794 i jego odpowiednik, patent Stanów Zjedn. Ameryki nr 5175157 oraz zgłoszenie WO 01/78699, które opisują przykłady przygotowywania cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli w postaci iniekcji, płynów doustnych, tabletek, kapsułek i czopków.

Dogodną galenową postacią jest tabletka lub płynny roztwór do picia, chociaż kapsułka, czopek i zastrzyki aktywnej substancji cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli są także objęte zakresem wynalazku.

Kompozycję farmaceutyczną zawierającą aktywny związek cilobradynę lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać zarówno zwierzętom jak i ludziom.

Wynalazek zostanie teraz bardziej szczegółowo opisany w odniesieniu do następujących doświadczeń.

Jak już wspomniano powyżej, poprzednie badania (opublikowane w Archives Italiennes de Biologie, tom. 137, str. 299-309, 1999, i w Vision Research, tom. 39, str. 1767-1774, 1999) określiły doświadczalny model zwierzęcy do badania skutków ubocznych (zaburzenia wzrokowe) występujące u chorych leczonych lekami bradykardiogennymi takimi jak zatebradyna.

Badania te oparte były na pomiarze reakcji elektroretinograficznych (ERG) rejestrowanych z oczu kota, w warunkach normalnych i po podaniu zatebradyny.

W kolejnych doświadczeniach przeprowadzono identyczne badania, ale z użyciem cilobradyny, i wyniki porównano z wynikami uzyskanymi dla zatebradyny.

W celu porównania wzrokowych działań ubocznych obu związków w warunkach, w których leki te były najbardziej skuteczne farmakologicznie podczas tych doświadczeń, jak np. w zmniejszaniu częstości skurczów serca przyjęto dawkę 0,75 mg/kg masy ciała dla cilobradyny i dawkę 2,5 mg/kg masy ciała dla zatebradyny. Ten wybór dawki oparty jest na wyniku przedstawionym na rycinie 1, na której przedstawiono zmniejszanie się częstości skurczów serca w stosunku do zastosowanej dawki leku (otwarte kółka: zatebradyna; wypełnione kółka: cilobradyna). Jak widać na rycinie 1, zatebradyna w dawce 2,5 mg/kg masy ciała powodowała 44% zmniejszenie częstości skurczów serca (maksymalny skutek), a po cilobradynie w dawce 0,75 mg/kg masy ciała, zmniejszenie częstości skurczów serca wyniosło 75% (także maksymalny skutek). Jak widać, wybór tych dawek już pozwala przyjąć, że farmakologiczny wpływ cilobradyny na częstość skurczów serca jest lepszy niż farmakologiczny wpływ zatebradyny.

W podobnym doświadczeniu przeprowadzonym przez Gargini'ego i in. (opublikowanym w Vision Research, tom. 39, str. 1767-1774, 1999), oceniano zmniejszenie amplitudy i cech fazy w odpowiedzi ERG na sinusoidalnie modulowane oświetlenie, tworząc wykres zależności reakcji amplitudy na bodziec świetlny i czasowej częstotliwości bodźca świetlnego. Wyniki tego doświadczenia przedstawia fig. 2, na której otwarte kółka ilustrują odpowiedzi kontrolne (bez wstrzyknięcia substancji aktywnej), wypełnione kółka ilustrują odpowiedzi 15 minut po podaniu zatebradyny w dawce 2,5 mg/kg masy ciała (iniekcja dożylna), a trójkąciki ilustrują odpowiedź zmierzoną 5 godzin po wstrzyknięciu zatebradyny.

Wyniki te potwierdzają opublikowane już wyniki badań Gargini'ego i in. (Vision Research, tom. 39, str. 1767-1774, 1999), że ta dawka zatebradyny zmniejsza amplitudę odpowiedzi na bodźce o częstotliwości powyżej 1 Hz i przesuwa odpowiednie opóźnienia fazy, jak wykazały zapisy ERG.

PL 214 716 B1

Pomiary przeprowadzone po upływie 5 godzin potwierdzają, że reakcje wzrokowe wracają do normy po upływie 5 godzin, i że doświadczenie nie jest destrukcyjne dla tego układu.

Fig. 3 przedstawia wyniki tego samego doświadczenia przeprowadzonego po wstrzyknięciu cilobradyny w dawce 0,75 mg/kg masy ciała w tych samych warunkach. Wyniki jasno wskazują, że nie można wykryć żadnych widocznych skutków po wstrzyknięciu cilobradyny w dawce skutecznie zmniejszającej częstość skurczów serca.

Na podstawie tych wyników dochodzimy do wniosku, że dawka cilobradyny, która wywołuje nasycający skutek na częstość skurczów serca nie ma istotnego znaczenia dla reakcji wzrokowej. To ujawnia przewagę cilobradyny nad zatebradyną w wywieraniu farmakologicznego działania z mniejszymi reakcjami ubocznymi, a więc jej większej przydatności do leczenia niewydolności serca.

Kolejne podobne doświadczenie przeprowadzono w celu porównania ubocznego działania cilobradyny i zatebradyny na narząd wzroku w warunkach, gdy oba leki są farmakologicznie skuteczne w zmniejszaniu częstości skurczów serca. Celem tego doświadczenia było porównanie ubocznych działań obu leków na narząd wzroku na innym eksperymentalnym modelu zwierzęcym, mianowicie na układzie siatkówki oka szczura. Ponadto, celem tego doświadczenia było także porównanie działania ubocznego obu leków na narząd wzroku w warunkach ostrego i przewlekłego (ponad dwa tygodnie) stosowania tych leków.

Metodyka tego doświadczenia jest ponownie taka sama jak metodyka doświadczenia przeprowadzonego przez Gargini'ego i in. ( opublikowana w Vision Research, tom. 39, str. 1767-1774, 1999).

Zatem, to doświadczenie opierało się na pomiarze reakcji elektroretinogramu (ERG) rejestrowanego z siatkówki znieczulonych szczurów jako funkcji czasowej częstotliwości zastosowanego oscylacyjnego bodźca świetlnego. Wyniki doświadczenia ilustrują wykresy zależności pierwszej amplitudy przekształcenia Fouriera w zapisie ERG od zastosowanej częstotliwości bodźca (oscylacyjny bodziec świetlny o dużej jasności i kontraście).

Fig. 4 do 7 pokazują wyniki doświadczenia w różnych warunkach stosowania leków.

Fig. 4 przedstawia wyniki doświadczenia w warunkach kontrolnych (kwadraciki i kółka) i w ostrych warunkach leczenia trzema różnymi dawkami cilobradyny (trójkąciki: 0,3 mg cilobradyny /kg masy ciała; odwrócone trójkąciki: 1 mg cilobradyny /kg masy ciała; romby: 3 mg cilobradyny /kg masy ciała). Pomiary ERG przeprowadzano w 30 minut po wstrzyknięciu leku. Zmierzona częstość skurczów serca wynosiła:

Kontrola

Cilobradyna w dawce 0,3 mg/kg Cilobradyna w dawce 1 mg/kg Cilobradyna w dawce 3 mg/kg

400/minutę

364/minutę

316/minutę

270/minutę

Fig. 5 ilustruje wyniki doświadczenia w warunkach kontrolnych (kwadraciki i kółka) oraz w ostrych warunkach leczenia pojedynczą dawką zatebradyny, 3 mg/kg masy ciała (kółka). ERG pomiar wykonywano 30 minut po wstrzyknięciu leku. Zmierzona częstość skurczów serca wynosiła:

Kontrola 428/minutę

Po zatebradynie 3 mg/kg 333/minutę

Fig. 6 ilustruje wyniki doświadczenia w warunkach kontrolnych (kwadraciki) oraz w warunkach przewlekłego stosowania pojedynczej dawki cilobradyny, 1 mg/kg masy ciała dziennie przez okres 2 tygodni (kółka). ERG pomiar wykonywano po 2 tygodniach leczenia. Zmierzona częstość skurczów serca wynosiła:

Kontrola 400/minutę

Po cilobradynie 1 mg/kg 260/minutę

Fig. 7 ilustruje wyniki doświadczenia w warunkach kontrolnych (kółka) oraz w warunkach przewlekłego stosowania podwójnej dawki zatebradyny, 3 mg/kg masy ciała dziennie przez okres 2 tygodni (kwadraciki). ERG pomiar wykonywano po 2 tygodniach leczenia. Zmierzona częstość skurczów serca wynosiła:

Kontrola 350/minutę

Po leczeniu cilobradyną 1 mg/kg 285/minutę

Na podstawie tego doświadczenia można wyciągnąć wniosek, że w ostrych warunkach leczenia (wyniki na rycinie 4 i 5), efektywnymi dawkami obu leków, skutecznie zmniejszającymi częstość skurczów

PL 214 716 B1 serca (jak potwierdzają zmierzone wartości częstości skurczów serca), nie można było wykryć żadnego działania cilobradyny na ERG, podczas gdy zmniejszenie amplitudy reakcji na bodźce o częstotliwości powyżej 1 Hz i odpowiednie przesunięcie przedziału fazy obserwuje się po leczeniu zatebradyną.

Ponadto, takie same wnioski można wyciągnąć na podstawie wyników uzyskanych po przeprowadzeniu przewlekłego, ponad dwutygodniowego leczenia, co widać, gdy porównuje się wyniki fig. 6 i 7.

To doświadczenie przeprowadzone na szczurach potwierdza wyniki obserwowane uprzednio u kotów, że efektywna dawka cilobradyny zmniejszająca częstość skurczów serca ma nieistotny wpływ na reakcję wzrokową To wykazuje ponownie przewagę cilobradyny nad zatebradyną w wywieraniu działania farmakologicznego o mniejszych efektach ubocznych, a więc jej większej przydatności do leczenia niewydolności serca.

To doświadczenie ponadto wykazuje, że cilobradyna jest skuteczna w zmniejszaniu częstości skurczów serca bez wywoływania wzrokowych efektów ubocznych, a więc jest dogodna w leczeniu zarówno ostrej jak i przewlekłej niewydolności serca.

Wynalazek będzie teraz także opisany bardziej szczegółowo w odniesieniu do następujących przykładów dawkowania farmaceutycznych preparatów.

Przygotowano farmaceutyczne preparaty zawierające od 0,10 do 5 mg aktywnej substancji do leczniczego zastosowania u ludzi. Dokładniej, wytworzono preparaty tabletek do stosowania doustnego jako pojedyncza lub wielokrotna dawka w dobowym schemacie przyjmowania leku, zawierająca 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg lub 2 mg aktywnej substancji, zgodnie z opisanymi poniżej przykładami składu tabletki pokrytej otoczką żelową (drażetki).

	Przykład 1	Przykład 2	Przykład 3	Przykład 4
dawka 0,25 mg w drażetce	dawka 0,5 mg w drażetce	dawka 1,0 mg w drażetce	dawka 2,0 mg w drażetce
Rdzeń:
Cilobradyna	0,27	0,54	1, 08	2,16
Laktoza Monohydrat (Tablettosa)	56,42	56,15	82,28	164,56
Mikrokrystaliczna celuloza, Typ 101	27,45	27,45	40,38	80,76
Sól sodowa	0,43	0,43	0,63	1,26
karboksymetyloceluIozy (Ac-Di-Sol)
Stearynian magnezu (pochodzenia roślinnego)	0,43	0,43	0,63	1,26
Masa rdzenia drażetki:	85,00	85,00	125,00	250,00
Otoczka:
Hypromellosa (Methocel E5 Premium)	1,50	1,50	2,00	3,00
Makrogol 400	0,15	0,15	0,20	0,30
Ditlenek tytanu	0, 75	0,75	1,00	1,50
Talk	0, 60	0,60	0,80	1,20
Waga drażetki:	88,00	88,00	129,00	256,00

Tabletki te można stosować do leczenia lub zapobiegania niewydolności serca zdefiniowanej w niniejszym opisie wynalazku.

Claims (15)

1. Zastosowanie cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli do otrzymywania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania niewydolności serca.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna służy do zapobiegania niewydolności serca.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że farmaceutyczna kompozycja służy do leczenia lub zapobiegania rozkurczowej niewydolności serca.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że farmaceutyczna kompozycja służy do zapobiegania rozkurczowej niewydolności serca.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że farmaceutyczna kompozycja służy do leczenia lub zapobiegania skurczowej niewydolności serca.

6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna służy do zapobiegania skurczowej niewydolności serca.

7. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-6, znamienne tym, że preparatem galenowym kompozycji farmaceutycznej jest tabletka, roztwór pitny, kapsułka, czopek lub preparat do wstrzyknięć.

8. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienne tym, że preparatem galenowym kompozycji farmaceutycznej jest tabletka.

9. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-7, znamienne tym, że preparatem galenowym kompozycji farmaceutycznej jest roztwór pitny.

10. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1-9, znamienne tym, że kompozycję farmaceutyczną podaje się według pojedynczego lub wielostopniowego schematu dobowego dawkowania leku.

11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,01 i 20 mg/kg masy ciała.

12. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,05 i 5 mg/kg masy ciała.

13. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,1 i 2,5 mg/kg masy ciała.

14. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,1 i 1 mg/kg masy ciała.

15. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że podawana dawka cilobradyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli zawarta jest pomiędzy 0,1 i 0,75 mg/kg masy ciała.