KR20050074432A - 심부전의 치료 또는 예방을 위한 특이적 사이클릭 아민유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도 - Google Patents

심부전의 치료 또는 예방을 위한 특이적 사이클릭 아민유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도 Download PDF

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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 임의 병인성의 심부전에 대한 치료 또는 예방을 위한 특이적 사이클릭 아민 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.

Description

심부전의 치료 또는 예방을 위한 특이적 사이클릭 아민 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도{Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure}
본 발명은 임의 병인성의 심부전에 대한 치료 또는 예방을 위한 특이적 사이클릭 아민 유도체, 즉, 실로브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 신규한 용도에 관한 것이다.
심부전은 주된 전세계적 공중 보건 문제이며 발병이 증가하고 있는 유일한 심장 장애이다. 단지 미국에서만, 5백만명의 환자가 심부전을 앓고 있으며, 해마다 50만명의 환자가 새로이 진단되고 있다. 지난 세기에 걸친 치료상의 발전에도 불구하고, 연간 입원환자의 수는 제1 진단으로 550,000에서 900,000명으로 및 제1 또는 제2 진단으로 170만에서 260만명으로 증가했다(문헌[참조: J. am. Pharm. Assoc., vol. 41(5), pp. 672-681, 2001]). 치료받지 않으면, 심부전은 사망을 초래할 수 있다. 따라서, 심부전을 치료 또는 예방하기 위한 신규한 접근방법이 요구되어 왔다.
전문 용어로서의 심부전이 이러한 심장 장애를 기술하기 위한 가장 많이 수용된 전문용어인 것으로 보이지만, 예를 들면, 심장부전, 기능부족 심장 박출, 심장 기능부족, 심장허탈 및 심장실신과 같은 다양한 추가의 등가의 전문 용어들을 과학, 특허 또는 의학 문헌에서 찾을 수 있다.
추가로, 심부전은 흔히 잠행성 발병을 갖는 불변의 만성 심장 장애이지만, 급성으로 존재하거나 소위 "대상부전성" 심부전인 급성 악화의 삽화에 의해 중단될 수 있다. 이들 상태가 또한 심부전과 관련되었음을 기술하기 위한, 예를 들면, 만성 심부전, 급성 심부전, 심대상부전, 심장 대상부전 및 심장의 대상부전과 같은 추가의 전문 용어를 과학, 특허 또는 의학 문헌에서 흔히 발견하게 될 것이다.
마지막으로, 전술한 바와 같이, 심부전은 각종 임상 소견에 의해 반영된 심장 기능장애에 의해 유발될 수 있으며 때로는 추가의 합병증을 일으킬 수 있기 때문에, 예를 들면, 심장근부전, 심장근 기능부족, 심근육 기능부족, 심장 근육 기능부족, 심근육 무력증, 심장 근육 무력증, 수축성 또는 좌심실 심부전, 이완성 심부전, 좌측 또는 우측 심부전, 양심실 심부전 및 울혈성 심부전과 같은 심부전에 관련된 추가의 전문 용어도 또한 과학, 특허 또는 의학 문헌에서 흔히 발견할 수 있을 것이다.
따라서, 기능장애의 수축성 또는 이완성 기원을 구분할 수 있다. 흔히, 심부전은 심근 수축 기능의 진행성 악화, 즉, 수축성 또는 좌심실 기능장애의 결과이다. 그러나, 이완성 기능장애 또한 심부전의 중요한 원인으로 점차 인지되고 있다. 이는 이완기(심방이 혈액으로 채워지는 심장 이완기) 동안 심방이 충분히 확장될 수 없고 따라서 심실내의 혈액량이 불충분할 경우 발생한다. 심부전의 기원이 수축성 및/또는 이완성 기능장애 중 어느 것이든간에, 심장 박출은 감소된다. 추가로 정맥계에서 혈액의 역 "가둠"이 있는 경우, 폐(폐부종) 및/또는 복부 또는 말초(말초 부종)에 울혈이 생길 수 있다. 둘 다 발병하는 경우, 전문 용어 울혈성 심부전이 흔히 사용된다.
다른 측면에서, 임상적 소견을 반영하거나(즉, 폐부종은 좌측 심부전을 나타내는 반면, 우측 심부전의 주 증후는 말초에 체액이 축적되는 것이다) 근본 원인을 나타내기 위해 좌측 및 우측 심부전의 구분을 적용할 수 있다. 우측 심부전은 대부분 흔히 좌측 심부전의 결과이지만, 폐 질환(예: 만성폐쇄성폐질환), 우심실 질환(예를 들면, 우심실 경색증) 또는 맥관계 질환(제1 또는 제2 폐고혈압, 제2 폐고혈압은 예를 들면, 폐색전증과 같은 상태에 기인한다)이 주로 우측 심부전을 초래할 수 있다.
2001년 11월 15일자로 세계 보건 기구에 의해 마지막으로 출판되고(ISBN 91 4 1545429) 54회 세계 보건 회의(Resolution WHA 54.21)에서 191개국에 의해 수락된 국제 기능, 장애 및 건강 분류에 따르면, 심부전은 적합하거나 필요한 양 및 압력의 혈액을 신체를 통해 펌핑하는 심장의 기능이 손상되었을 경우 발생한다.
심장 박출은 일반적으로 분당 5리터로서(비록 격렬한 운동에 의해 5배 증가될 수 있지만), 본질적으로, 심부전은 심장이 이러한 요구를 충족시킬 수 없을 경우 발생한다.
심부전은 그 자체를 본원에서 다양한 방법으로 명시할 수 있기 때문에, 심부전의 치료 또는 예방은 통상의 약물 치료의 배합을 포함한다. 이들 약물 치료는 부종 및 용적 과부하를 경감시키기 위한 체액 배출 촉진 원리(예를 들면, 각종 유형의 이뇨제), 전부하(즉, 심방압) 및/또는 후부하(즉, 심장 박동에 대한 압력)를 감소시키기 위한 혈관확장제 및 수축력을 증가시키기 위한 수축제를 기초로 한다.
현재 구입가능한 혈관확장제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 및 질산염 정맥확장제를 포함한다. 수축제는 일반적으로 급성 상황에만 투여된다. 때로 디곡신과 같은 심장 글리코시드가 이들의 수축성을 위해 처방되지만, 이들은 심방 부정맥이 공존하는 경우의 심부전 환자에게 보다 흔하게 사용된다.
최근에, 한 때 이들의 음성 수축성(감소된 수축력)에 기인한 심부전에 금기된다고 사료되었던 베타 차단제가 심부전의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 랜덤화된 제어된 시도의 통합 분석은 ACE 억제제 및 디곡신의 유무하의 이뇨제의 정립된 배경 치료 외에, 사망 및 심혈관 이환의 모든 원인 인자의 감소가 카베딜올, 메토프롤올 또는 비소프롤올과 같은 베타-차단제에 의해 수행됨을 나타낸다(문헌[참조: Brophy J.M. et al., Ann. Intern. Med. 2001, Vol. 134, pp. 550-560; Lechat P. et al., Circ. 1998, pp. 1184-1191; Heidenreich P.A. et al., J. Am. Coll, Cardiol., 1997, Vol. 30, pp 27-34]).
심부전이 진행됨에 따라, 심부전 치료는 또한 일반적으로 1회의 단일 치료에 국한되지 않는다. 따라서, 울혈성 심부전을 앓고 있는 환자의 사망률을 감소시키기 위한 부가적 치료 용도가 예를 들면, 제WO 96/24348호에 카베딜올에 대해 기재되어 있다. 제WO 96/40258호는 고혈압, 울혈성 심장 질환, 간경변 및 복수증을 치료하기 위한 안지오텐신 II 길항제 및 스피로놀락톤을 포함하는 배합 치료제 및 알도스테론 수용체 길항제를 기재한다. 제WO 00/02543호는 급성 및 만성 울혈성 심장 질환이 인용된 것 중, 몇가지 심장 질환의 치료를 위한 인지오텐신 II 길항제(발사르탄) 및 칼슘 통로 차단제(암로디핀 또는 베라파밀)을 포함한 배합 치료를 기재하고 있다.
그러나, 모든 치료에서와 같이, 이들의 사용에는 제한이 있다. 예를 들면, 베타 차단제는 천식, 말초 혈관 질환 및 대상 부전성 심부전과 같은 수반 질환을 앓고 있는 환자에게는 금기시될 수 있다. 특정 약물 부류는 불필요한 부작용, 예를 들면, ACE 억제제와 관련된 기침, 베타-차단제와 관련된 피곤, 현기증 또는 발기부전 및 이뇨제와 관련된 저나트륨혈증 때문에 허용되지 않을 수 있다. 추가로, 베타 차단제와 같은 약물의 개시에 따라 저속의 신중한 적정 기간이 요구될 수 있으며, 이것이 수행되지 않는 경우, 심장 펌핑 작용상의 초기 부정적 효과(음성 수축력)가 심부전 상태에서 약물 불내성 및 악화를 초래할 수 있다.
따라서, 본원의 도입부에 제시한 진술문을 반복하면, 현재 정립된 치료에 의해 이익이 제공된다 하더라도, 여전히 심부전의 허용불가능한 부하를 감소시킬 필요가 있으며 질병 진행을 치료 및 예방하기 위한 신규한 추가의 접근방법을 찾아야 한다.
신규한 심부전 치료방법에 대한 조사 중, 부전성 심장의 근본 병태생리학을 고려해야할 필요가 있다. 부전성 심장에서 심장기능 수행을 유지하기 위해 초기에 심박수 및 수축력이 증가됨이 오랫동안 관찰되어 왔다. 오랜 기간 동안의 이러한 반응은 궁극적으로 피해를 준다. 예를 들면, 증가된 심박수는 혈관 기능, 죽종형성, 심근성 허혈, 심근성 에너지학 및 좌심실 기능에 역효과를 주는 사망 및 이환에 대한 위험 요인이다. 만성 부정빈맥은 사람에서 가역적 심근병증의 원인이며 급속 심방조율은 심근병증의 동물 모델로서 정립되어 있다. 만성 심부전에서, 과량의 아드레날린 자극 신호는 심근의 β1, β2 및 α2 수용체를 통한 생물학적 반응(증가된 심박수를 포함하여)에 역으로 작용한다.
부전성 심장에서, 적합한 심방 수축을 유지해야 하지만, 심근에 의한 산소 손실 및 에너지 소비가 발생한다. 심박수는 이러한 에너지 수요에 영향을 주며, 증가된 심박수는 많은 에너지 소비를 필요로 하게 된다. 따라서, 심박수가 심부전 환자에서 낮아지는 경우, 많은 에너지 효율이 잠재적으로 초래될 수 있다.
따라서 심박수를 감소시키는 능력을 가진 약물이 심부전의 치료 또는 예방에 유리할 수 있음을 덧붙인다. 심장 기능부족(또한 심부전을 나타내기 위해 사용되는 용어)의 치료를 위해, 제EP 0 471 388호(및 이의 상응 미국특허 제5,516,773호)는 벤즈아제핀 기초 화학 구조로부터 유래한 화합물의 특이적 그룹 및 보다 특히, 자테브라딘 [1-(7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온-3-일)-3-[N-메틸-N-(2-3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-프로판]으로 명명되는 화합물의 용도를 제안한다.
이들 벤즈아제핀 유도체와 굴심방결절에 직접적으로 작용함으로써 심박수를 감소시키는 이들의 능력(서맥 효과) 및 심장의 산소 요구를 감소시키는 이들의 능력이 제EP 0 065 229호에 최초로 기술되었다. 자테브라딘은 또한 특발비대심근병증(HCM), 허혈성 심근병증 및 판막비대 심장질환의 퇴행의 치료 및 유도에 대해 WO 제01/78699호에 공지되어 있다.
속맥을 유도하기 위한(문헌[참조: Shinke et al., Jpn. Circ. Journal, 1999, Vol. 63, pp. 957-964]), 또는 베타-차단제 프로프라놀올에 비교한(문헌[참조: Shinke et al. Abstract Circ., 1997, Vol. 96, I-644]) 서맥제 자테브라딘의 효과가 심부전을 앓고 있으며, 또한 치료 또는 심방 조율을 받지 않은 소수의 환자에서 연구되었다.
전자의 연구에서, 당해 저자에 의해 자테브라딘 처리에 기인한 서맥제의 산소 절약 효과가 심부전의 치료에 유리할 수 있다고 결론지어졌다. 후자의 연구에서, 자테브라딘 및 베타-차단제를 사용하여 관찰된 비교가능한 심박수 감소는 전-처리에 비교하여 유리한 효과를 가졌다. 그러나, 심박수 감소의 에너지 절약 효과가 수축력에 대한 관찰된 부정적 효과를 구제하였기 때문에, 베타-차단제 처리하에 전체 심장 효율이 보존되었음을 주의해야 한다. 당해 저자가 제안한 바에 따르면, 이것이 심부전에서의 우수한 베타-차단제 내성 및 가능한 효능을 설명할 수 있었다. 그러나 자테브라딘 처리가 심장 효능을 개선시켰는데, 이는 심박수가 감소되었지만, 수축력에 수반하는 역효과를 주지는 않았기 때문이다.
이들 2가지 연구는 소규모이고 심부전의 혈행역학적 또는 임상적 소견에 대한 만성 자테브라딘 투여의 이익을 평가하려고 시도하지 않았음을 주의해야 한다. 추가로, 심부전에서 심박수 감소, 좌심방 기능 및 예후 사이의 관계는 복잡하다. 그러나, 심박수 감소에 부수적인 개선된 심장 에너지학이 수축성 및/또는 이완성 기능장애에 기인한 심부전의 진행의 치료 및 예방에서 중요한 개념이라는 과학적으로 합당한 설명이 있다(문헌[참조: Laperche et al., Heart 1999, Vol. 81, pp. 336-341]).
기본 사이클릭 아민 화학 구조로부터 유래한 화합물의 다른 특이적 그룹이 또한 유용한 약리학적 서맥성을 갖는 것으로 나타났다. 이들 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물이 제EP 0 224 794호 및 이의 상응 미국특허 제5,175,157호에 기술되어 있다.
이들 사이클릭 아민 유도체 중 하나, 3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온, 및 보다 특히 실로브라딘으로 명명되는 이의 S-(+) 에난티오머, [(+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온]의 특발비대심근병증(HCM), 허혈성 심근병증 및 판막비대 심장질환의 퇴행의 치료 및 유도에 대하여 WO 제01/78699호에 공지되어 있다.
그러나, 이들 사이클릭 아민 유도체 및 보다 특히 실로브라딘은 심부전의 치료 또는 예방에 대해서는 제안되어 있지 않다.
이들 서맥 물질의 작용 메카니즘을 측정하기 위해 자테브라딘 및 실로브라딘을 사용하여 수행한 과학적 연구는 자테브라딘 및 실로브라딘 둘 다 심장 전도 조직에서 과다분극 활성화된, cAMP-조절된 양이온 전류 통로(HCN)(If로 공지된 경막 전류를 담당하는 통로)를 선택적으로 차단하는 것으로 나타났다. 이러한 전류의 차단을 통해 자테브라딘 및 실로브라딘이 이들의 특이적 서맥 효과를 산출하는 것으로 간주된다.
그러나, HCN 통로는 신경계에 폭넓게 분포되며, 안구에서 이들은 Ih로 공지된 전류를 매개한다. Ih 통로에 대한 자테브라딘 및 실로브라딘의 효과 또한 조사되어 왔다(자테브라딘에 대한 문헌[참조: Neuroscience, Vol. 59(2), pp. 363-373, 1994], 및 실로브라딘에 대한 문헌[참조: British Journal of Pharmacology, Vol. 125, pp. 741-750, 1998]). 당해 결과는 비록 Ih가 또한 이들 화합물에 의해 차단될 수 있지만, 통로와의 상호작용은 두개의 조직에 있어 다소 상이함을 제안한다. Ih가 시각 신호 프로세싱 시스템의 상이한 뉴런에 알려져 왔기 때문에, Ih 전류에 대한 효과는 If 차단제로 처리한 환자에 의해 나타나는 부작용(시각 장애)에 대한 진상으로 제안되어 왔다.
고양이 안구로부터 기록된 망막전위도(ERG) 반응을 사용하여 추가의 연구를 수행하였고 정상 상태 및 자테브라딘의 투여 후에 사람 자원자에서 정신물리학적 측정을 수행하였다(문헌[참조: Archives Italiennes de Biologie, vol. 137, pp. 299-309, 1999, and Vision Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999]). 이들 연구 결과는 자테브라딘이 ERG 기록에 의해 나타난 바와 같이, 1Hz 이상의 주파수의 자극에 대한 반응 진폭을 감소시킴을 나타낸다. 추가로, 대조군 조건에서 및 자테브라딘의 정맥 주사 또는 경구 투여 후의 자극의 시간 주파수의 함수로서 반응 진폭 및 상을 플롯팅함으로써 구축된 제1 고조파의 감쇠 및 상 특성의 측정으로, Ih 차단제 자테브라딘의 주 효과가 약 2Hz에서 밴드-패스(band-pass)에 차단을 도입함으로써, 2 내지 15Hz의 주파수 범위의 자극에 대한 반응 진폭을 감소시키는 것임을 나타낸다.
이러한 가정을 확증하기 위해, 암순응된 고양이의 손상되지 않은 망막에서 망막내 및 유리체 망막전위도(ERG) 기록을 사용하여 최근의 연구를 수행하였다(문헌[참조: Visual Neuroscience, vol. 18(3), pp. 353-363, 2001]). 이들 연구는, 양극성 세포 및 수평세포의 반응을 차단하는 것으로 공지된 물질 또는 Ih를 차단하는 것으로 공지된 물질의 망막내 주입 후, 발산 백광의 밝은 섬광에 노출시킴으로써 유도된 a- 및 b-파에 따른 회복기의 변화를 비교하였다. 당해 연구의 저자는 Ih의 차단제가 빛 노출에 의해 유도된 a-파에 따른 회복기를 감소시킨다고 결론지었다.
발명의 요약
앞 부분에서 논의된 서맥성 물질의 작용 메카니즘에 대한 최근에 공개된 과학적 연구의 결과로부터는, 심부전과 같은 심장 장애의 치료에 실로브라딘이 자테브라딘보다 유리한 것으로 기대할 수 없었다.
그러나, 아래에 논의된 바와 같이, 놀랍게도 실로브라딘이 이의 약리학적 장기간의 작용 및 투여 효능의 관점 뿐 아니라, 보다 중요하게는 이의 심장선택성에 있어서 자테브라딘보다 나은 이점을 나타내어, 자테브라딘의 치료학적 투약에 비교할 경우, 시각적 부작용의 감소 또는 부재를 초래함이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 제1 취지는 실로브라딘이 자테브라딘과 본질적으로 상이한 약리학적 특성을 가지며, 망막 효과가 없거나 감소된 상태로 전체 심장 이온 통로를 차단한다는 것이다. 이러한 예상밖의 심장선택적 특성은 실로브라딘의 심부전과 같은 심장 장애의 치료를 위한, 예를 들면, 자테브라딘 이상의 명백한 이익을 나타낸다.
본 발명의 추가의 취지는 실로브라딘이 임의 병인성의 심부전에 대한 치료 또는 예방에 효과적이며, 따라서 임의 병인성의 심부전과 관련된 사망률 및 이환률을 감소시킬 수 있다는 것이다.
따라서, 본 발명은 임의 병인성의 심부전에 대한 치료 또는 예방을 위한 실로브라딘, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 임의 병인성의 심부전에 대한 치료 또는 예방이 필요한 환자에 실로브라딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 투여함으로써 임의 병인성의 심부전을 치료 또는 예방하는 방법이다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 실로브라딘으로 지칭되는, 사이클릭 아민 유도체 (+)-3-[(N-(2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸)-피페리딘-3-(S)-일)-메틸]-7,8-디메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 신규한 용도를 제공한다.
실로브라딘 또는 실로브라딘의 약제학적으로 허용되는 염의 제조를 위해, 이들 화합물의 화학적 합성을 기술하는 문헌, 제EP 0 224 794호 및 이의 상응 미국 특허 제5,175,157호를 참조한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 제EP 0 224 794호 및 이의 상응 미국 특허 제5,175,157호에 기술된 실로브라딘의 약제학적으로 허용되는 염 중, 실로브라딘의 염산 염 및 브롬화수소산 염이 바람직하다.
보다 특히, 본 발명은 임의 병인성의 심부전의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에 따르면, 본 발명은 임의 병인성의 심부전의 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 심부전의 치료 또는 예방은 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물의, 임의 병인성의 심부전과 관련된 사망률 및 이환률을 감소시키는 능력에 의해 평가될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 심부전의 치료 또는 예방은 또한 심장 기능부족, 심장 부전, 심기능부족, 심장근 부전, 심장근 기능부족, 심근육 기능부족, 심장 근육 기능부족, 기능부족 심장박출, 심근육 무력증, 심장 근육 무력증, 심장 허탈, 심장 실신, 만성 심부전, 급성 심장부전, 심대상부전, 심장 대상부전, 심장의 대상부전, 이완성 심부전, 우측 심부전, 수축성 심부전, 좌심실 심부전, 우측 심부전, 양심실 심부전 및 울혈성 심부전을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 임의 병인성의 심부전은 임의의 다른 상태, 질병 또는 장애(예를 들면, 수축성 기능장애, 이완성 기능장애, 심근경색, 좌심실 경색 및 만성 허혈증을 포함한 허혈성 심질환, 관상 심질환, 고혈압, 제1 폐고혈압, 제2 폐고혈압, 폐부종, 폐동맥협착증, 만성폐쇄성폐질환, 제한심근병증, 감염, 독, 대사, 가족 또는 비공지된 원인에 기인한 이완성 심근병증, 심근염, 선천성 기형, 속맥 및 삼천판막 기능부족, 승모 및 대동맥 판막 장애, 심장경색, 갑상선 질환 및 빈혈과 같은 유전적 또는 판막 장애에 대한 제2 심실 비대증)의 예후 또는 병발증으로서 진단된 심부전을 의미한다.
추가의 양태에 따르면, 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 동일한 약제학적 조성물에 존재하거나 개별 치료제(소위, 보조 치료제)로서 제공되는 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 다른 물질{예를 들면, 이뇨제, 심장 글리코시드, ACE(안지오텐신 전환 효소) 억제제, ARB(안지오텐신 수용체 차단제), 혈관확장제, 베타 차단제 및 수축제}과의 배합물도 또한 본 발명의 영역 내에 속한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 ACE 억제제, ARB, 이뇨제 또는 심장 글리코시드를 포함하는 다른 심부전 치료제와의 배합물로 포함하는, 본 발명에 따르는 용도를 위한 약제학적 조성물을 임의의 의학적으로 허용되는 방법으로 환자에 투여할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 본 발명에 따르는 용도를 위한 약제학적 조성물을 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 제형 또는 동결건조 산제로서 제형화할 수 있다. 산제는 사용하기 전 적합한 희석제 또는 다른 약제학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 재구성할 수 있다. 액체 제형은 일반적으로 수용액이다. 이러한 제형은 특히 경구 투여에 적합하지만, 또한 비경구 투여에 사용되거나 흡입법을 위한 정량 흡입기 또는 분무기에 함유될 수 있다. 당해 조성물에 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시셀룰로스와 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 액체 제형은 경구로 직접적으로 투여하거나 연질 캡슐에 충전시켜 투여할 수 있다.
대안적으로, 당해 성분을 캡슐화하거나, 정제화하거나 경구 투여용 시럽으로 제조할 수 있다. 조성물을 증강시키거나 안정화시키기 위해, 또는 당해 조성물의 제조를 촉진하기 위해 약제학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체를 투여할 수 있다. 당해 담체는 또한 지연성 방출 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 약제학적 조성물을 필요에 따라, 정제 형태를 위한 밀링(milling), 혼합, 과립화 및 압출, 또는 캡슐 형태를 위한 밀링, 혼합 및 충전을 포함한 조제학의 통상의 기법에 따라 제조할 수 있다.
실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 위해, 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 주사용, 경구 액체, 정제, 캡슐 및 좌제 제형의 예를 기술한 문헌, 특히, EP 제0 224 794호 및 이의 상응 미국 특허 제5,175, 157호 및 제WO 01/78699호를 참조한다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 바람직한 생약 제형은 정제 또는 액체 음용액이지만, 활성 물질 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 캡슐, 좌제 및 주사용 제형도 또한 본 발명의 영역 내에 포함된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 활성 화합물 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 동물 및 사람에 투여될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 활성 화합물 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 단일 또는 다단계 일일 적용 계획안에 따라 바람직하게 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 심부전의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 경우, 바람직하게는 활성 물질 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 0.01 내지 20mg/체중kg의 용량을 사용하며, 이를 일일 1회 이상 적용한다. 당해 범위 내에서, 다음의 용량 범위가 추가로 바람직하다: 0.05 내지 5mg/체중kg, 0.1 내지 2.5mg/체중kg, 0.1 내지 1mg/체중kg 및 0.1 내지 0.75mg/체중kg.
본 발명은 이후로 다음의 실험에 관하여 보다 상세히 기술할 것이다.
이미 상기한 바와 같이, 선행 연구(문헌[참조: Archives Italiennes de Biologie, vol. 37, pp. 299-309, 1999, and Vision Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999]에 공개된)는 자테브라딘과 같은 서맥제로 처리한 환자에게 나타나는 부작용(시각적 장애)를 평가하기 위한 실험 동물 모델을 수립하였다. 이들 참조문헌의 내용 및 보다 특히, 당해 문헌에 기술된 실험 부분을 본원에 참조로서 인용한다.
이들 연구는 정상 조건 및 자테브라딘의 투여 후, 고양이 안구로부터 기록된 망막전위도(ERG) 반응의 측정을 기초로 하였다.
다음의 실험에서, 실로브라딘을 사용하여 동일한 실험을 수행하였고, 당해 결과를 자테브라딘을 사용하여 수득한 결과와 비교하였다.
약물이 이들 실험(예를 들면, 심박수의 감소에서와 같이)에 약리학적으로 가장 효과적인 조건에서 둘 다의 화합물의 시각적 부작용을 비교하기 위해, 실로브라딘에 대해 0.75mg/체중kg의 용량을 선택하고 자테브라딘에 대해서는 2.5mg/체중kg의 용량을 선택하였다. 당해 용량의 이러한 선택은 도 1에 나타낸 결과를 기초로 하며, 여기서, 심박수의 감소는 약물의 적용 용량에 대해 플롯팅되어 있다(흰 원: 자테브라딘; 검은 원: 실로브라딘). 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 2.5mg/체중kg의 용량에서는, 자테브라딘을 사용하여 약 44%의 심박수 감소가 나타났고(최대 효과), 0.75mg/체중kg의 용량에서는, 실로브라딘을 사용하여 약 75%의 심박수 감소가 나타났다(또한 최대 효과). 따라서, 이들 용량을 선택함으로써, 이미 실로브라딘의 심박수에 대한 약리학적 효과가 자테브라딘의 약리학적 효과보다 우수함을 가정할 수 있다.
Gargini 등에 의해 수행된 실험(문헌[참조: Vision Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999])과 유사한 실험에서, 사인곡선 조절 발광에 대한 ERG 반응의 감쇠 및 상 특성을 빛 자극의 시간 주파수의 함수로서 빛 자극에 대한 반응 진폭을 플롯팅함으로써 평가하였다. 당해 실험의 결과를 도 2에 나타내며, 여기서, 흰 원은 대조군 반응(활성 물질을 주입하지 않은)이고, 검은 원은 자테브라딘 2.5mg/체중kg의 용량으로 처리(정맥내 주입)한지 15분 후의 반응이고, 삼각형은 자테브라딘 주입 5시간 후 측정한 반응이다.
당해 결과는, 이러한 용량에서, 자테브라딘은 ERG 기록에 의해 나타난 바와 같이 1Hz 이상의 주파수의 자극에 대한 반응의 진폭을 감소시키며 상응하는 상 격차를 변화시킨다는, 문헌[참조: Gargini et al. Vision Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999]에 이미 공개된 결과를 확증한다. 5시간 후 수행한 측정은 시각적 반응이 5시간 후 정상으로 되돌아오며, 당해 실험이 당해 시스템에 파괴적이지 않음을 확증한다.
도 3은 동일한 조건에서 실로브라딘 0.75mg/체중kg을 주입한 후 수행한 동일한 실험의 결과를 나타낸다. 당해 결과로부터 명백해진 바와 같이, 충분한 심박수 감소 유효 용량을 주입한 경우, 실로브라딘을 사용하여서는 어떠한 시각적 효과도 검측할 수 없다.
본 발명자는 이들 결과로부터 심박수에 포화 효과를 제공하는 용량의 실로브라딘은 시각적 반응에 무시할만한 작용을 갖는 것으로 결론짓는다. 이는 적은 부작용을 갖는 약리학적 효과를 제공하는데 있어 자테브라딘에 비해 우수한 실로브라딘의 이점, 및 이에 따른 심부전의 치료에 대한 이의 우수성을 입증한다.
약물이 심박수 감소에 약리학적으로 효과적인 조건에서 실로브라딘 및 자테브라딘의 시각적 부작용을 비교하기 위해 추가의 유사한 실험을 수행하였다. 당해 실험의 목적은 다른 실험 동물 모델, 즉, 랫트의 망막 시스템에서 둘 다의 약물의 시각적 부작용을 비교하는 것이었다. 추가로, 당해 실험의 목적은 또한 급성 및 만성(2주에 걸쳐) 약물 치료 조건에서 둘 다의 약물의 시각적 효과를 비교하는 것이었다.
당해 실험의 원리는 다시 Gargini 등에 의해 수행되고 문헌[참조: Vision Research, wol. 39, pp. 1767-1774, 1999]에 공개된 실험의 원리와 동일하다.
따라서, 당해 실험은 적용 진동 빛 자극의 시간 주파수의 함수로서 마취시킨 착색된 랫트로부터 기록된 망막전위도(ERG) 반응의 측정을 기초로 한다. 당해 실험의 결과를 적용 자극 주파수의 함수(고발광의 진동 빛 자극 및 대조)로서 ERG의 푸리에(Fourier) 전환의 제1 진폭의 측정을 플롯팅함으로써 가시화시켰다.
도 4 내지 도 7은 상이한 실험 조건에서의 실험 결과를 나타낸다.
도 4는 대조군 조건(사각형 및 원) 및 3가지의 상이한 용량의 실로브라딘(삼각형: 0.3mg 실로브라딘/체중kg; 역삼각형: 1mg 실로브라딘/체중kg; 다이아몬드: 3mg 실로브라딘/체중kg)을 사용한 급성 처리 조건에서의 실험 결과를 나타낸다. 약물 주입 30분 후에 ERG를 측정하였다. 측정된 심박수 빈도는 다음과 같았다:
대조군 분당 400비트
실로브라딘 처리 0.3mg/kg 분당 364비트
실로브라딘 처리 1mg/kg 분당 316비트
실로브라딘 처리 3mg/kg 분당 270비트.
도 5는 대조군 조건(사각형 및 원) 및 자테브라딘 3mg/체중kg의 단일 용량을 사용한 급성 처리 조건(원)에서의 실험 결과를 나타낸다. 약물 주입 30분 후 ERG를 측정하였다. 측정된 심박수 빈도는 다음과 같았다:
대조군 분당 428비트
자테브라딘 처리 3mg/kg 분당 333비트.
도 6은 대조군 조건(사각형) 및 2주 동안 일일 1mg/체중kg의 실로브라딘의 단일 용량을 사용한 만성 처리 조건(원)에서의 실험 결과를 나타낸다. 처리 2주 후 ERG를 측정하였다. 측정된 심박수 빈도는 다음과 같았다:
대조군 분당 400비트
실로브라딘 처리 1mg/kg 분당 260비트.
도 7은 대조군 조건(원) 및 2주 동안 일일 3mg/체중kg의 자테브라딘의 이중 용량을 사용한 만성 처리 조건(사각형)에서의 실험 결과를 나타낸다. 처리 2주 후 ERG를 측정하였다. 측정된 심박수 빈도는 다음과 같았다:
대조군 분당 350비트
실로브라딘 처리 1mg/kg 분당 285비트.
당해 실험으로부터, 급성 치료(도 4 및 도 5의 결과)에서, 둘 다의 약물이 심박수를 감소시키는 데 효과적인 용량(측정된 심박수 빈도의 값에 의해 확증된 바와 같은)에서, 실로브라딘을 사용하여서는 ERG에 대한 어떠한 효과도 검측할 수 없는 반면, 자테브라딘을 사용하여서는 1Hz 이상의 주파수의 자극에 대한 진폭의 감소 및 상응하는 상 격차의 변화가 관찰되는 것으로 결론지을 수 있다.
추가로, 도 6 및 도 7의 결과를 비교할 경우 확인할 수 있는 바와 같이, 2주에 걸친 만성 치료로 나타난 결과로부터 동일한 결론을 도출할 수 있다.
랫트를 사용하여 수행한 당해 실험은 심박수를 감소시키는데 효과적인 용량의 실로브라딘은 시각적 반응에 대해 무시할만한 작용을 갖는다는, 고양이에서 이미 관찰된 결과를 확증한다. 이는 또한 적은 부작용을 가지며 약리학적 효과를 제공하는, 자테브라딘보다 우수한 실로브라딘의 이점 및 이에 따른 심부전의 치료에 대한 이의 우수성을 다시 입증한다.
당해 실험은 추가로 실로브라딘이 시각적 부작용 없이 심박수를 감소시키는데 효과적이며, 따라서 심부전의 급성 치료 및 만성 치료에 적합함을 입증한다.
본 발명은 이후에 약제학적 투여 제형의 다음의 예에 관하여 보다 상세히 기술할 것이다.
따라서, 사람에서 의학적 용도를 위한 약제학적 제형은 활성 물질 0.10 내지 5mg을 함유하도록 제조된다. 보다 특히, 일일 투여 계획안에서 단일 또는 다중 용량으로 사용되며 활성 물질 0.25mg, 0.5mg, 1mg 또는 2mg을 함유하는 경구 정제 제형은 다음의 필름 피복 정제의 제형 실시예에 기술된 바와 같이 제조된다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
0.25mg 용량mg/필름피복 정제 0.5mg 용량mg/필름피복 정제 1mg 용량mg/필름피복 정제 2mg 용량mg/필름피복 정제
코어:실로브라딘락토스 일수화물(타블레토스)미세결정질셀룰로스, 101형Na-카복시메틸셀룰로스(Ac-Di-Sol)마그네슘스테아레이트(식물성 기원) 0.27 56.42 27.45 0.43 0.43 0.54 56.15 27.45 0.43 0.43 1.08 82.28 40.38 0.63 0.63 2.16 164.56 80.76 1.26 1.26
정제 코어의 중량: 85.00 85.00 125.00 250.00
피복:하이프로멜로스(메토셀E5 프레미움)마크로골 400이산화티타늄탈쿰 1.500.150.750.60 1.500.150.750.60 2.000.201.000.80 3.000.301.501.20
필름 피복 정제의 중량: 88.00 88.00 129.00 256.00
이들 정제는 본 발명에 정의된 바와 같은 심부전의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
보정된 청구항
[국제사무국에 의해 2003년 11월 26일(26.11.03)자로 수령됨; 원 청구항 제1항 내지 제13항이 신규 청구항 제1항 내지 제17항으로 대체됨]

Claims (17)

  1. 심부전에 대한 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 심부전의 예방을 위한 것인 용도.
  3. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 이완성 심부전에 대한 치료 또는 예방을 위한 것인 용도.
  4. 제3항에 있어서, 약제학적 조성물이 이완성 심부전에 대한 예방을 위한 것인 용도.
  5. 제1항에 있어서, 약제학적 조성물이 수축성 심부전에 대한 치료 또는 예방을 위한 것인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 약제학적 조성물이 수축성 심부전에 대한 예방을 위한 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 생약 제형이 정제, 음용액, 캡슐, 좌제 또는 주입용 제형인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 생약 제형이 정제인 용도.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 생약 제형이 음용액인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 단일 또는 다단계 일일 투여 계획안에 따라 투여되는 용도.
  11. 제10항에 있어서, 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 0.01 내지 20mg/체중kg으로 투여되는 용도.
  12. 제10항에 있어서, 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 0.05 내지 5mg/체중kg으로 투여되는 용도.
  13. 제10항에 있어서, 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 0.1 내지 2.5mg/체중kg으로 투여되는 용도.
  14. 제10항에 있어서, 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 0.1 내지 1mg/체중kg으로 투여되는 용도.
  15. 제10항에 있어서, 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 0.1 내지 0.75mg/체중kg으로 투여되는 용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 이뇨제, 심장 글리코시드, ACE 억제제, ARB, 혈관확장제, 베타 차단제 또는 수축제와 같은, 심부전의 치료 또는 예방을 위한 기타 치료제와 함께 심부전에 대한 치료 또는 예방을 수행하는 용도.
  17. 심부전에 대한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 실로브라딘 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 투여함을 포함하여, 심부전을 치료 또는 예방하는 방법.
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