ES2211846T3 - Uso de cilobradina o sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento o la prevencion de la insuficiencia cardiaca. - Google Patents
Uso de cilobradina o sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento o la prevencion de la insuficiencia cardiaca.Info
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Abstract
Uso de cilobradina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición farmacéutica para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca.
Description
Uso de cilobradina o sus sales farmacéuticamente
aceptables para el tratamiento o la prevención de la insuficiencia
cardíaca.
La presente invención se refiere al uso de
cilobradina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para tratar o
prevenir la insuficiencia cardiaca de cualquier etiología.
La insuficiencia cardiaca es un importante
problema de salud pública mundial y es el único trastorno cardiaco
que está aumentando su incidencia. Sólo en los Estados Unidos, 5
millones de pacientes padecen insuficiencia cardiaca, haciéndose una
nueva diagnosis en 0,5 millones de pacientes por año. A pesar de los
avances en terapia en la última década, el número de
hospitalizaciones anuales ha aumentado de 550.000 a 900.000 como
diagnosis primaria, y de 1,7 a 2,6 millones como diagnosis primaria
o secundaria (J. Am. Pharm. Assoc., vol. 41(5), pp.
672-681, 2001). Si no se trata, la insuficiencia
cardiaca puede conducir a la muerte. Por lo tanto, se justifican
nuevos enfoques para tratar o prevenir la insuficiencia
cardiaca.
Aunque la expresión insuficiencia cardiaca parece
que es la expresión más aceptada para describir este trastorno
cardiaco, se pueden encontrar otras expresiones equivalentes en la
bibliografía científica, de patentes o médica, tal como por ejemplo,
fallo cardiaco, gasto cardiaco insuficiente, insuficiencia del
corazón, colapso cardiaco y síncope cardiaco.
Además, aunque la insuficiencia cardiaca es
invariablemente un trastorno cardiaco crónico, a menudo con una
aparición insidiosa, la insuficiencia cardiaca puede estar presente
de forma intensa o tener episodios de deterioro agudo, llamada
insuficiencia cardiaca "descompensada". Para describir estos
estados también relacionados con la insuficiencia cardiaca, se
encontrarán normalmente otras expresiones en la bibliografía
científica, de patentes o médica, tales como por ejemplo,
insuficiencia cardiaca crónica, insuficiencia cardiaca aguda,
descompensación del corazón, descompensación cardiaca y
descompensación cardial.
Finalmente, como se explicará en lo sucesivo,
puesto que la insuficiencia cardiaca puede ser causada por una
disfunción del corazón reflejada por diferentes cuadros clínicos y a
veces sometida a otras complicaciones, también se encontrarán otras
expresiones relacionadas con la insuficiencia cardiaca en la
bibliografía científica, de patentes o médica, tal como por ejemplo,
fallo miocárdico, insuficiencia miocárdica, insuficiencia del
músculo del corazón, insuficiencia del músculo cardiaco, debilidad
del músculo del corazón, debilidad del músculo cardiaco,
insuficiencia cardiaca sistólica o ventricular izquierda,
insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca del lado
izquierdo o derecho, insuficiencia cardiaca biventricular, e
insuficiencia cardiaca congestiva.
Por lo tanto, se puede hacer una distinción entre
el origen sistólico o diastólico de la disfunción. Normalmente, la
insuficiencia cardiaca es consecuencia de un deterioro progresivo de
la función contráctil del miocardio, llamada disfunción sistólica o
ventricular izquierda. Sin embargo, la disfunción diastólica se está
empezando a reconocer cada vez más como una causa también importante
de la insuficiencia cardiaca. Ésta se produce cuando las cámaras del
corazón no pueden expandirse suficientemente durante la diástole
(periodo de relajación del corazón en el que las cámaras se llenan
de sangre) y por lo tanto, el volumen de sangre en los ventrículos
no es adecuado. Cuando la disfunción sistólica y/o diastólica es la
base de la insuficiencia cardiaca, disminuye el gasto cardiaco.
Cuando adicionalmente hay una "retención" del retorno de la
sangre al sistema venoso, le puede seguir la congestión en los
pulmones (edema pulmonar) y/o en el abdomen o periferias (edema
periférico). Cuando se producen ambos, se usa a menudo la expresión
insuficiencia cardiaca congestiva.
Por lo demás, la diferencia entre insuficiencia
cardiaca de lado izquierdo y derecho se puede aplicar para reflejar
el cuadro clínico (es decir, el edema pulmonar indicativo de
insuficiencia cardiaca del lado izquierdo, mientras que el síntoma
principal de la insuficiencia cardiaca del lado derecho es la
retención de líquido en las periferias), o para indicar la causa
subyacente. La insuficiencia cardiaca del lado derecho normalmente
es una consecuencia de la insuficiencia cardiaca del lado izquierdo,
aunque las enfermedades de pulmón (tales como enfermedad pulmonar
obstructiva crónica), del ventrículo derecho (por ejemplo, infarto
ventricular derecho) o de la vasculatura (hipertensión pulmonar
primaria o secundaria, la última debida a estados tales como embolia
pulmonar, por ejemplo), pueden dar como resultado que predomine la
insuficiencia cardiaca del lado derecho.
De acuerdo con la Clasificación Internacional de
Funcionamiento, Discapacidad y Salud, publicada finalmente por la
Organización Mundial de la Salud el 15 de Noviembre de 2001 (ISBN 91
4 1545429) y aceptada por 191 países durante la 54 Asamblea Mundial
de la Salud (Resolución WHA 54.21), la insuficiencia cardiaca se
produce cuando está afectada la función del corazón de bombeo de la
sangre en cantidades adecuadas o requeridas y la presión en el
cuerpo.
Puesto que el gasto cardiaco es normalmente 5
litros/minuto, aunque éste puede aumentar cinco veces con el
ejercicio fuerte, en esencia, la insuficiencia cardiaca se produce
cuando el corazón no puede satisfacer esta demanda.
Puesto que la propia insuficiencia cardiaca se
manifiesta en una variedad de formas, en el momento de la solicitud
de esta patente, el tratamiento o prevención de la insuficiencia
cardiaca comprende una combinación de medicaciones típicas. Estas
medicaciones se basan en los principios de promover la excreción de
líquidos para reducir el edema y la sobrecarga de volumen (por
ejemplo, diferentes tipos de diuréticos), fármacos vasodilatadores
para reducir la precarga (es decir, presiones arteriales) y/o la
post carga (es decir, la presión contra la que tiene latir el
corazón), y fármacos inotropos para aumentar la contractilidad.
Entre los fármacos vasodilatadores disponibles en
este momento, se incluyen los inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (ECA), bloqueadores del receptor de angiotensina II
(BRA) y venodilatadores tipo nitrato. Normalmente, los fármacos
inotropos se administran sólo en situaciones agudas. Aunque a veces
se prescriben glicósidos cardiacos tales como la digoxina por sus
propiedades inotrópicas, su uso es más común en pacientes con
insuficiencia cardiaca cuando coexiste con arritmias
auriculares.
Recientemente, se ha mostrado que los beta
bloqueadores, que antes se pensaba que estaban contraindicados en la
insuficiencia cardiaca debido a su propiedad inotrópica negativa
(disminución de la contractilidad), son eficaces en el tratamiento
de la insuficiencia cardiaca. Meta-análisis de
ensayos controlados aleatorios han mostrado que, además de la
terapia base establecida de inhibidores de la ECA y diuréticos con o
sin digoxina, los beta-bloqueadores tales como
carvedilol, metoprolol o bisoprolol, confieren una reducción de
todas las causas de mortalidad y morbilidad cardiovascular (Brophy
J. M. et al., Ann. Intern. Med. 2001, Vol. 134, pp.
550-560; Lechat P. et al., Circ.
1998, pp. 1184-1191; Heidenreich P. A. et
al., J. Am. Coll. Cardiol., 1997, Vol. 30, pp
27-34).
Cuando la insuficiencia cardiaca avanza, el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca normalmente tampoco se
limita a una sola terapia. De ahí que se describa el uso de terapia
adyuvante para el carvedilol, por ejemplo, en el documento WO
96/24348, para disminuir la mortalidad de pacientes que padecen
insuficiencia cardiaca congestiva. El documento WO 96/40258 describe
una terapia de combinación que comprende un antagonista de la
angiotensina II y espironolactona, un antagonista del receptor de
aldosterona, para el tratamiento de la hipertensión, enfermedad
cardiaca congestiva, cirrosis y ascitis. El documento WO 00/02543
describe una terapia de combinación que comprende un antagonista de
la angiotensina II (valsartan) y un bloqueador del canal de calcio
(amlodipina o verapamilo) para tratar varias enfermedades cardiacas,
entre las que se citan las enfermedades cardiacas congestivas
crónicas.
Sin embargo, como con todas las terapias, hay
restricciones para su uso. Por ejemplo, los
beta-bloqueadores pueden estar contraindicados en
pacientes con enfermedades concomitantes tales como asma, enfermedad
vascular periférica e insuficiencia cardiaca descompensada. Ciertas
clases de fármacos pueden no ser tolerados debido a efectos
secundarios no deseados, por ejemplo, tos con inhibidores de la
ECA, fatiga, mareo o impotencia asociados con
beta-bloqueadores, e hiponatremia con diuréticos.
Además, puede ser necesario un periodo lento y cuidadoso de
valoración cuando se empieza con el fármaco, como con los
beta-bloqueadores, donde si no se lleva a cabo, los
efectos negativos iniciales en la acción de bombeo del corazón
(inotropía negativa) pueden dar como resultado la intolerancia del
fármaco y el deterioro del estado de la insuficiencia cardiaca.
Por lo tanto, repitiendo la exposición presentada
al principio de esta sección, a pesar de los avances hechos en las
terapias establecidas en este momento, todavía es necesario reducir
la inaceptable carga de la insuficiencia cardiaca y se deben buscar
nuevos enfoques adicionales para tratar y prevenir el avance de la
enfermedad
Cuando se buscan nuevas terapias para la
insuficiencia cardiaca, hay que considerar la fisiopatología
subyacente del fallo cardiaco. Se ha observado durante mucho tiempo
en el fallo cardiaco que la frecuencia cardiaca y la contractilidad
se aumentan inicialmente con el fin de mantener el rendimiento
cardiaco. A largo plazo, esta respuesta es finalmente perjudicial.
Se reconoce, por ejemplo, que el aumento de la frecuencia cardiaca
es un factor de riesgo para la mortalidad y morbilidad con
consecuencias adversas en la función vascular, aterogénesis,
isquemia miocárdica, consumo energético miocárdico y función
ventricular izquierda. Las taquiarritmias crónicas son una causa de
la miocardiopatía reversible en seres humanos y se establece la
estimulación auricular rápida como un modelo animal de
miocardiopatía. En la insuficiencia cardiaca crónica, el exceso de
estimulación adrenérgica señala respuestas biológicas adversas
(incluyendo aumento de la frecuencia cardiaca) por los receptores
\beta1, \beta2 y \alpha2 en el miocardio.
En el fallo cardiaco, se busca el mantenimiento
de la contracción ventricular adecuada, pero se produce a expensas
del consumo de oxígeno y energía por el miocardio. La frecuencia
cardiaca influye en dicha demanda de energía, de forma que una mayor
frecuencia cardiaca requiere mayor gasto de energía. Por lo tanto,
si se disminuyera la frecuencia cardiaca en pacientes con
insuficiencia cardiaca, podría dar potencialmente como resultado una
mayor eficacia energética.
Por lo tanto, se deduce que los fármacos que
tienen la capacidad de reducir la frecuencia cardiaca pueden ser
beneficiosos para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca. Para
tratar el fallo cardiaco, una expresión que también se usa para
indicar la insuficiencia cardiaca, el documento EP 0471388 (y su
equivalente en EE.UU. la Patente de EE.UU. 5.516.773) sugiere el uso
de un grupo específico de compuestos derivados de la estructura
química básica de la benzazepina, y más específicamente el compuesto
denominado zatebradina,
[1-(7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona-3-il)-3-[N-metil-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-propano].
Estos derivados de benzazepina se describieron
por primera vez en el documento EP 0 065 229, así como su capacidad
para reducir la frecuencia cardiaca (efecto bradicárdico) actuando
directamente en el nodo sinoauricular, y su capacidad para reducir
la necesidad de oxígeno del corazón.
La zatebradina también se conoce del documento WO
01/78699 para tratar e inducir la regresión de la miocardiopatía
hipertrófica (MCH) idiopática, miocardiopatía isquémica y
enfermedades cardiacas hipertróficas valvulares.
Se han estudiado los efectos del agente
bradicárdico zatebradina en un pequeño número de pacientes con
insuficiencia cardiaca, no sometidos a terapia o estimulación
auricular para inducir una taquicardia (Shinke et al.,
Jpn. Circ. Journal, 1999, Vol. 63, pp.
957-964) o comparado con el
beta-bloqueador propranolol (Shinke et al.,
Abstract Circ., 1997, Vol. 96, 1-644).
En el primero de los estudios, los autores
concluyeron que el efecto de ahorro de oxígeno de la bradicardia
debido al tratamiento con zatebradina podía ser beneficioso para el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca. En el último estudio, la
reducción de la frecuencia cardiaca comparable observada con la
zatebradina y el beta-bloqueador tuvo efectos
favorables comparado con el pretratamiento. Sin embargo, hay que
indicar que con el tratamiento de beta-bloqueador se
conservó la eficacia cardiaca global, puesto que los beneficios de
ahorro de energía de la reducción de la frecuencia cardiaca
remediaban el efecto negativo observado en la contractilidad. Los
autores propusieron, que esto puede justificar la buena tolerancia
de los beta-bloqueadores y la posible eficacia en la
insuficiencia cardiaca. Sin embargo, el tratamiento con zatebradina
mejoró la eficacia cardiaca ya que se produjo reducción de la
frecuencia cardiaca, pero no acompañado del efecto adverso en la
contractilidad.
Hay que señalar que estos dos estudios son
pequeños y no intentan evaluar los beneficios de la administración
crónica de zatebradina en las manifestaciones hemodinámicas o
clínicas de la insuficiencia cardiaca. Además, las relaciones entre
la reducción de la frecuencia cardiaca, función ventricular
izquierda y prognosis en la insuficiencia cardiaca, son complejas.
Sin embargo, existe una base científica de que la mejora del consumo
energético cardiaco secundario a la reducción de la frecuencia
cardiaca es un concepto importante en el tratamiento y prevención
del avance de la insuficiencia cardiaca debida a la disfunción
sistólica y/o diastólica (Laperche et al., Heart 1999,
Vol. 81, pp. 336-341).
Otro grupo específico de compuestos derivados de
un estructura química básica de amina cíclica ha mostrado que
también tiene valiosas propiedades bradicárdicas farmacológicas.
Estos compuestos, el procedimiento para su preparación y
composiciones farmacéuticas que los contienen están descritos en el
documento EP 0224794 y su equivalente de EE.UU., la patente de
EE.UU. 5.175.157.
También se conoce uno de estos derivados de amina
cíclica, la
3-[(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidin-3-il)-metil]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
y más particularmente su enantiómero S-(+) llamado cilobradina, la
[(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidin-3-(S)-il)-metil]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona],
del documento WO 01/78699, para tratar e inducir la regresión de la
miocardiopatía hipertrófica (MCH) idiopática, miocardiopatía
isquémica y enfermedades cardiacas hipertróficas valvulares.
Sin embargo, la cilobradina no se ha sugerido
para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca.
Estudios científicos llevados a cabo con
zatebradina y cilobradina con el fin de determinar el mecanismo de
acción de estas sustancias bradicárdicas han mostrado que tanto la
zatebradina como la cilobradina bloquean selectivamente los canales
de corriente catiónica activados por hiperpolarización (HCN) en el
tejido conductivo del corazón, a los que se alude como el canal
I_{f}. Se supone que es a través del bloqueo de este canal que la
zatebradina y la cilobradina producen su efecto bradicárdico
específico.
Sin embargo, los canales HCN están ampliamente
distribuidos en el sistema nervioso, y en el ojo, a los que se alude
como canal I_{h}. También se ha investigado el efecto de la
zatebradina y la cilobradina en el canal I_{h}
(Neuroscience, Vol. 59(2), pp.
363-373, 1994 para zatebradina, y British Journal
of Pharmacology, Vol. 125, pp. 741-750, 1998
para cilobradina) Los resultados han sugerido que aunque el canal
I_{h} también puede ser bloqueado por estos compuestos, la
interacción con los canales es algo diferente para ambos tejidos.
Puesto que la I_{h} se ha descrito en las diferentes neuronas del
sistema de procesamiento de señales visuales, se ha sugerido que el
efecto sobre el canal I_{h} es una explicación de los efectos
secundarios (trastornos visuales) observados en pacientes tratados
con bloqueadores del canal I_{f}.
Se han llevado a cabo estudios adicionales usando
respuestas de electrorretinograma (ERG) registradas de ojos de gatos
y mediciones psicofísicas llevadas a cabo en sujetos humanos
voluntarios, en condiciones normales y después de administrar
zatebradina (Archives Italiennes de Biologie, vol. 137, pp.
299-309, 1999, y Vision Research, vol. 39,
pp. 1767-1774, 1999). Los resultados de estos
estudios han mostrado que la zatebradina reduce la amplitud de la
respuesta a estímulos de frecuencia por encima de 1 Hz, como
muestran los registros del ERG. Además, la medición de las
características de atenuación y de fase del primer harmónico
construido representando la amplitud de la respuesta y la fase en
función de la frecuencia temporal de los estímulos en condiciones
testigo y después de administración por inyección intravenosa o por
vía oral de zatebradina, han mostrado que el efecto principal de la
zatebradina bloqueadora del canal I_{h} es disminuir la amplitud
de la respuesta a estímulos en el intervalo de frecuencia de 2 a 15
Hertzios, introduciendo un corte de exclusión en el paso de banda a
aproximadamente 2 Hertzios.
Para confirmar estos supuestos, se han llevado a
cabo estudios recientes usando registros de electrorretinograma
(ERG) intrarretiniano y vítreo en retina de gato intacta adaptada a
la oscuridad (Visual Neuroscience, vol. 18(3), pp.
353-363, 2001). Estos estudios comparaban los
cambios en la fase de recuperación después de las ondas a y b
inducidas por una exposición a destellos brillantes de luz blanca
difusa, después de inyecciones intrarretinianas de sustancias que se
sabe que bloquean las respuestas de las células bipolares y
horizontales, o de sustancias que se sabe que bloquean el canal
I_{h}. Los autores de este estudio han concluido que los
bloqueadores del canal I_{h} reducen la fase de recuperación
después de las ondas a inducidas por la exposición a la luz.
A partir de los resultados de los estudios
científicos recientemente publicados sobre el mecanismo de acción de
las sustancias bradicárdicas, que se han discutido en la sección
previa, se esperaría una ventaja de la cilobradina frente a la
zatebradina en el tratamiento de trastornos cardiacos tales como la
insuficiencia cardiaca.
Sin embargo, como se discutirá a continuación, se
ha encontrado sorprendentemente que la cilobradina presenta una
ventaja frente a la zatebradina no sólo en términos de su duración
de acción farmacológicamente más larga y la potencia de la dosis,
sino, lo que es más importante, en su cardioselectividad, que da
como resultado la disminución o ausencia de efectos secundarios
visuales cuando se compara con dosis terapéuticas de la
zatebradina.
Por lo tanto, un primer objetivo de la presente
invención es que la cilobradina tiene propiedades farmacológicas
intrínsecamente diferentes a la zatebradina, que permiten el bloqueo
completo del canal de iones cardiaco con ausencia o disminución de
efectos retinianos. Esta propiedad cardioselectiva inesperada
representa una clara ventaja para la cilobradina frente, por
ejemplo, a la zatebradina, para el tratamiento de enfermedades
cardiacas tales como la insuficiencia cardiaca.
Un objeto adicional de la presente invención es
que la cilobradina es eficaz para tratar o prevenir la insuficiencia
cardiaca de cualquier etiología, y por lo tanto puede reducir la
mortalidad y morbilidad asociadas con la insuficiencia cardiaca de
cualquier etiología.
Por lo tanto, la presente invención se dirige al
uso de cilobradina, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para
tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca de cualquier
etiología.
De acuerdo con una realización, la presente
invención proporciona un nuevo uso del derivado de amina cíclica
(+)-3-[(N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil)-piperidin-3-(S)-il)-metil]-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-ona,
denominada cilobradina, o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Para preparar cilobradina o las sales
farmacéuticamente aceptables de cilobradina se hace referencia al
documento EP 0 224 794 o a su equivalente en EE.UU., la patente de
EE.UU. 5.175.157, que describe la síntesis química de estos
compuestos.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, entre las sales de cilobradina farmacéuticamente
aceptables descritas en el documento EP 0 224 794 o su equivalente
en EE.UU., la patente de EE.UU. 5.175.157, se prefieren las sales de
hidrocloruro o hidrobromuro de cilobradina.
Más particularmente, la presente invención se
dirige al uso de cilobradina, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, para preparar una composición farmacéutica para tratar o
prevenir la insuficiencia cardiaca de cualquier etiología.
De acuerdo con una realización adicional, la
presente invención se dirige al uso de cilobradina, o sus sales
farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica para prevenir la insuficiencia cardiaca de cualquier
etiología.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, el tratamiento o prevención de la insuficiencia
cardiaca se puede evaluar por la capacidad del compuesto o
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para
reducir la mortalidad y morbilidad asociadas con la insuficiencia
cardiaca de cualquier etiología.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, el tratamiento o prevención de la insuficiencia
cardiaca también comprende el tratamiento o prevención del fallo de
corazón, fallo cardiaco, insuficiencia de corazón, fallo miocárdico,
insuficiencia miocárdica, insuficiencia del músculo del corazón,
insuficiencia del músculo cardiaco, gasto cardiaco insuficiente,
debilidad del músculo del corazón, debilidad del músculo cardiaco,
colapso cardiaco, síncope cardiaco, insuficiencia cardiaca crónica,
insuficiencia cardiaca aguda, descompensación del corazón,
descompensación cardiaca, descompensación cardial, insuficiencia
cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca del lado derecho,
insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca ventricular
izquierda, insuficiencia cardiaca del lado izquierdo, insuficiencia
cardiaca biventricular e insuficiencia cardiaca congestiva.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, la insuficiencia cardiaca de cualquier etiología
significa insuficiencia cardiaca diagnosticada como una consecuencia
o complicación de cualquier otro estado, enfermedad o trastorno, tal
como por ejemplo, disfunción sistólica, disfunción diastólica,
enfermedades cardiacas isquémicas, incluyendo infarto de miocardio,
infarto ventricular derecho e isquemia crónica, enfermedades
coronarias, hipertensión, hipertensión pulmonar primaria,
hipertensión pulmonar secundaria, embolia pulmonar, estenosis
arterial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
miocardiopatías restrictivas, miocardiopatías dilatadas debidas a
razones infecciosas, tóxicas, metabólicas, familiares o
desconocidas, miocarditis, anomalías congénitas, taquicardias e
hipertrofia ventricular secundaria a trastornos genéticos o
valvulares tales como insuficiencia de la válvula tricúspide,
trastornos de la válvula mitral y/o aórtica, infartos de corazón,
enfermedades de tiroides y anemia.
De acuerdo con una realización adicional, para
tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca, también está dentro del
alcance de la presente invención una combinación de cilobradina, o
sus sales farmacéuticamente aceptables, con otras sustancias, tales
como por ejemplo, diuréticos, glicósidos cardiacos, inhibidores de
la ECA (enzima convertidora de angiotensina), BRA (bloqueadores del
receptor de angiotensina), vasodilatadores, beta- bloqueadores e
inotropos, presentes en la misma composición farmacéutica, o dados
como terapias separadas (llamada terapia adyuvante).
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, la composición farmacéutica para usar de acuerdo
con la presente invención, que comprende cilobradina o sus sales
farmacéuticamente aceptables, sola o combinada con otras terapias
para insuficiencia cardiaca incluyendo inhibidores de ECA, BRAs,
diuréticos o glicósidos cardiacos, se puede administrar a pacientes
de cualquier forma médicamente aceptable.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, la composición farmacéutica para usar de
acuerdo con la presente invención, que comprende cilobradina o sus
sales farmacéuticamente aceptables, se puede formular como
formulación líquida o de polvos liofilizados para administración
por vía oral o parenteral. Los polvos se pueden reconstituir por
adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente
aceptable antes de usarlos. La formulación líquida generalmente es
una solución acuosa. Dicha formulación es especialmente adecuada
para administración por vía oral, pero también se puede usar para
administración por vía parenteral, o contenida en un inhalador o
nebulizador de dosis medidas para insuflación. Puede ser conveniente
añadir a la composición excipientes tales como polivinilpirrolidona
o hidroxicelulosa.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, la formulación líquida se puede administrar
directamente por vía oral o cargada en una cápsula blanda.
Alternativamente, los ingredientes se pueden
encapsular, formar comprimidos o preparar en un jarabe para
administración por vía oral. Se pueden añadir vehículos sólidos o
líquidos farmacéuticamente aceptables para potenciar o estabilizar
la composición, o para facilitar la preparación de la composición.
El vehículo también puede incluir un material de liberación
sostenida.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, las composiciones farmacéuticas se preparan siguiendo las
técnicas convencionales de farmacia que implican, molienda, mezcla,
granulación y compresión, cuando sea necesario, para formas de
comprimidos, o molienda, mezcla y carga para formas de cápsulas.
Para preparar composiciones farmacéuticas que
comprenden cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables, se
hace referencia en particular al documento EP 0 224 794 o su
equivalente en EE.UU., la patente de EE.UU. 5.175.157 y al documento
WO 01/78699, que describen ejemplos de formulaciones de cilobradina
o sus sales farmacéuticamente aceptables inyectables, líquidas
orales, en comprimidos, cápsulas y supositorios.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, la formulación galénica preferida es un
comprimido o una solución líquida para beber, aunque también están
comprendidas dentro del alcance de la presente invención las
formulaciones de la sustancia activa cilobradina o sus sales
farmacéuticamente aceptables en cápsulas, supositorios e
inyectables.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, la composición farmacéutica que comprende el
ingrediente activo cilobradina o sus sales farmacéuticamente
aceptables, se puede administrar a animales así como a seres
humanos.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, la composición farmacéutica que comprende el
ingrediente activo cilobradina o sus sales farmacéuticamente
aceptables se administra preferiblemente siguiendo un esquema de
aplicación diario de una etapa o múltiples etapas.
De acuerdo con una realización adicional de la
presente invención, cuando se administra para tratar o prevenir la
insuficiencia cardiaca, se usa preferiblemente una dosis de 0,01 a
20 mg/kg de peso corporal de la sustancia activa cilobradina o sus
sales farmacéuticamente aceptables, y ésta en una o más aplicaciones
diarias. Dentro de este intervalo, se prefieren más los siguientes
intervalos de dosis: de 0,05 a 5 mg/kg de peso corporal, de 0,1 a
2,5 mg/kg de peso corporal, de 0,1 a 1 mg/kg de peso corporal, y de
0,1 a 0,75 mg/kg de peso corporal.
Ahora se describirá la invención con más detalle
haciendo referencia al siguiente ejemplo.
Como ya se ha mencionado antes, los estudios
previos (publicados en Archives Italiennes de Biologie, vol.
137, pp. 299-309, 1999, y Vision Research,
vol. 39, pp. 1767-1774, 1999) han establecido un
modelo animal experimental para evaluar los efectos secundarios
(problemas visuales) observados por pacientes tratados con agentes
bradicárdicos, tales como zatebradina.
Estos estudios se basaron en una medición de las
respuestas de electrorretinogramas (ERG) registrados de ojos de
gatos, en condiciones normales y después de administrar
zatebradina.
En el siguiente experimento se llevó a cabo el
mismo experimento usando cilobradina, y los resultados se
compararon con los resultados obtenidos con zatebradina.
Con el fin de comparar los efectos secundarios
visuales de ambos compuestos en condiciones en las que los fármacos
son los más eficaces farmacológicamente en estos experimentos, tal
como por ejemplo en la reducción de la frecuencia cardiaca, se
eligió una dosis de 0,75 mg/kg de peso corporal para la cilobradina,
y una dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal para la zatebradina. Esta
selección de la dosis se basa en el resultado mostrado en la Figura
1, en la que se representa gráficamente la reducción de la
frecuencia cardiaca frente a la dosis de fármaco aplicada (círculos
blancos: zatebradina; círculos negros: cilobradina). Como puede
verse en la Figura 1, con una dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal,
se obtiene una reducción de aproximadamente 44% de la frecuencia
cardiaca con zatebradina (efecto máximo), y con una dosis de 0,75
mg/kg de peso corporal, se obtiene una reducción de aproximadamente
75% de la frecuencia cardiaca con cilobradina (también efecto
máximo). Por lo tanto, eligiendo estas dosis, todavía se puede
suponer que el efecto farmacológico sobre la frecuencia cardiaca de
cilobradina es mejor que el efecto farmacológico de zatebradina.
En un experimento similar al experimento llevado
a cabo por Gargini et al. (publicado en Vision
Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999), se
evaluaron las características de atenuación y fase de la respuesta
del ERG a luminancias moduladas sinusoidalmente, por representación
gráfica de la amplitud de la respuesta a los estímulos de luz en
función de la frecuencia temporal de los estímulos de luz. Los
resultados de este experimento se muestran en la Figura 2, en la que
los círculos blancos son las respuestas del testigo (no se ha
inyectado sustancia activa), los círculos negros son las respuestas
15 minutos después de tratamiento con una dosis de zatebradina de
2,5 mg/kg de peso corporal (inyección i.v.), y los triángulos son
las respuestas medidas 5 horas después de la inyección de
zatebradina.
Los resultados confirman los resultados ya
publicados por Gargini et al. (publicado en Vision
Research, vol. 39, pp. 1767-1774, 1999) de que,
con esta dosis, la zatebradina reduce la amplitud de la respuesta a
estímulos de frecuencia por encima de 1 Hz y desplaza los
correspondientes retardos de fase, como se muestra en los registros
de ERG. Las mediciones llevadas a cabo después de 5 horas confirman
que la respuesta visual vuelve a la normalidad después de 5 horas, y
que el experimento no es destructivo para el sistema.
La Figura 3 muestra los resultados del mismo
experimento llevado a cabo después de inyectar 0,75 mg/kg de peso
corporal de cilobradina, en las mismas condiciones. Como es evidente
a partir del resultado, no se puede detectar efecto visual con la
cilobradina cuando se inyecta con una dosis eficaz para reducir la
frecuencia cardiaca completamente.
A partir de estos resultados se concluye que una
dosis de cilobradina que produce un efecto de saturación en la
frecuencia cardiaca tiene consecuencias insignificantes en la
respuesta visual. Esto demuestra la ventaja de la cilobradina frente
a la zatebradina para producir un efecto farmacológico con menos
efectos secundarios, y por lo tanto su superioridad para tratar la
insuficiencia cardiaca.
Claims (16)
1. Uso de cilobradina o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica para tratar o prevenir la insuficiencia cardiaca.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la composición farmacéutica es para prevenir la insuficiencia
cardiaca.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la composición farmacéutica es para tratar o prevenir la
insuficiencia cardiaca diastólica.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el
que la composición farmacéutica es para prevenir la insuficiencia
cardiaca diastólica.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que la composición farmacéutica es para tratar o prevenir la
insuficiencia cardiaca sistólica.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el
que la composición farmacéutica es para prevenir la insuficiencia
cardiaca sistólica.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que la formulación galénica de la
composición farmacéutica es un comprimido, una solución para beber,
una cápsula, un supositorio o una formulación inyectable.
8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la formulación galénica de la
composición farmacéutica es un comprimido.
9. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la formulación galénica de la
composición farmacéutica es una solución para beber.
10. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que la composición farmacéutica se ha
de administrar siguiendo un esquema de aplicación diario de una o
múltiples etapas.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha
de administrar entre 0,01 y 20 mg/kg de peso corporal.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha
de administrar entre 0,05 y 5 mg/kg de peso corporal.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha
de administrar entre 0,1 y 2,5 mg/kg de peso corporal.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha
de administrar entre 0,1 y 1 mg/kg de peso corporal.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, en
el que cilobradina o sus sales farmacéuticamente aceptables se ha
de administrar entre 0,1 y 0,75 mg/kg de peso corporal.
16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, en el que el tratamiento o prevención de
la insuficiencia cardiaca se lleva a cabo combinado con otros
agentes terapéuticos para tratar o prevenir la insuficiencia
cardiaca, tales como diuréticos, glicósidos cardiacos, inhibidores
de la ECA, BRAs, vasodilatadores, beta-bloqueadores
e inotropos.
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