ES2762250T5 - Tratamiento combinado del cáncer - Google Patents

Tratamiento combinado del cáncer Download PDF

Info

Publication number
ES2762250T5
ES2762250T5 ES12795842T ES12795842T ES2762250T5 ES 2762250 T5 ES2762250 T5 ES 2762250T5 ES 12795842 T ES12795842 T ES 12795842T ES 12795842 T ES12795842 T ES 12795842T ES 2762250 T5 ES2762250 T5 ES 2762250T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
azd5363
combination
acceptable salt
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12795842T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2762250T3 (es
Inventor
Barry Davies
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47295082&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2762250(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of ES2762250T3 publication Critical patent/ES2762250T3/es
Application granted granted Critical
Publication of ES2762250T5 publication Critical patent/ES2762250T5/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento combinado del cáncer
La presente invención se refiere a una combinación para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, la combinación que comprende (S)-4-amino-W-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida (“AZD5363”), o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y al menos otro modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-W-metilbenzamida (“MDV-3100”, también conocida como enzalutamida) y W-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (“bicalutamida”); o una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Cada una de estas combinaciones puede resultar útil en el tratamiento o profilaxis del cáncer. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones. La invención también se refiere a un kit que comprende tales combinaciones.
Se estima que el cáncer afecta a unos 10 millones de personas en todo el mundo. Esta cifra incluye la incidencia, prevalencia y mortalidad. En Asia se han registrado más de 4.4 millones de casos de cáncer, incluidos 2.5 millones de casos en Asia Oriental, que tiene el índice de incidencia más alto de todo el mundo. En comparación, Europa presenta 2.8 millones de casos, América del Norte 1.4 millones de casos y África 627000 casos.
En GB y EE. UU., por ejemplo, más de una de cada tres personas contraerá cáncer en algún momento de su vida. Se estima que la mortalidad debida al cáncer en los EE. UU. representa aproximadamente 600 000 casos al año, aproximadamente uno de cada cuatro fallecimientos, en segundo lugar solo tras enfermedades cardíacas como porcentaje de todos los fallecimientos, y en segundo lugar tras los accidentes como causa de fallecimiento en niños de edades comprendidas entre 1 y 14 años. En la actualidad se estima que la incidencia del cáncer en los EE. UU. es de 1380 000 nuevos casos anualmente, sin incluir aproximadamente 900 000 casos de cáncer de piel no melánico (basal y espinocelular).
El cáncer también es la principal causa de morbilidad en el Reino Unido, donde se registraron cerca de 260 000 nuevos casos (sin incluir el cáncer de piel no melánico) en 1997. El cáncer es una enfermedad que afecta principalmente a gente de edad más avanzada, donde el 65% de los casos ocurre en personas mayores de 65 años. Debido a que la esperanza de vida media en GB casi se ha duplicado desde mediados del siglo XIX, la población que corre el riesgo de sufrir cáncer se ha incrementado. El índice de mortalidad debido a otras causas de fallecimiento, tales como enfermedades cardíacas, ha disminuido en los últimos años, mientras que los fallecimientos debidos al cáncer han permanecido relativamente estables. Como resultado, se diagnosticará cáncer a 1 de cada 3 personas durante su vida y 1 de cada 4 personas fallecerá debido al cáncer. En las personas menores de 75 años, los fallecimientos debidos al cáncer sobrepasan los fallecimientos debidos a enfermedades del aparato circulatorio, que incluyen la cardiopatía isquémica y el accidente cerebrovascular. En el año 2000, hubo 151 200 fallecimientos debidos al cáncer. Más de un quinto (22%) de estos fueron debidos a los carcinomas broncopulmonares, y un cuarto (26%) al cáncer de intestino grueso, mama y próstata.
A nivel mundial, las tasas de incidencia y mortalidad de ciertos tipos de cáncer (de estómago, mama, próstata, piel y demás) tienen amplias diferencias geográficas que se atribuyen a influencias raciales, culturales y especialmente ambientales. Existen más de 200 tipos diferentes de cáncer, pero los cuatro tipos principales, broncopulmonar, de mama, de próstata y colorrectal, representan más de la mitad de todos los casos diagnosticados en GB y EE. Uu .
Las opciones actuales para tratar el cáncer incluyen la resección quirúrgica, la radioterapia externa y/o la quimioterapia sistémica. Estas son parcialmente exitosas en algunas formas de cáncer, pero no tienen éxito en otras. Claramente se necesitan tratamientos terapéuticos nuevos y/o mejorados.
AZD5363 se describe, entre otros muchos ejemplos, en la publicación de la solicitud de patente internacional WO2009/047563. En esta aplicación se declara que los compuestos divulgados en ella "pueden aplicarse como una sola terapia o pueden incluir, además de un compuesto de la invención, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia". El documento WO2009/047563 sugiere entonces la combinación de derivados de pirrolo[2,3-D]pirimidina con muchos agentes antitumorales potenciales, incluida la bicalutamida, pero en ningún punto del documento WO2009/047563 se hace ninguna mención a m DV-3100, AZD3514 o abiraterona, y en ningún punto se divulga la combinación específica de AZD5363 con bicalutamida.
El documento WO2010/092371 sugiere la combinación de derivados de triazolo[4,3-B]piridazina con inhibidores de cinasas AKT para el tratamiento del cáncer.
Sorprendentemente, ciertas combinaciones de acuerdo con la presente invención pueden tener un beneficio particular para el tratamiento del cáncer de próstata, donde se observa un efecto sinérgico cuando se utiliza la combinación en comparación con la utilización de cualquiera de los integrantes de la combinación solos.
De acuerdo con la presente invención se puede considerar que un tratamiento combinado proporciona un efecto sinérgico si el efecto es terapéuticamente superior, medido, por ejemplo, por la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad o el periodo de supervivencia, al alcanzable administrando dosis de uno u otro de los componentes del tratamiento combinado a sus dosis convencionales. Por ejemplo, el efecto del tratamiento combinado es sinérgico si la utilización de la combinación es superior al efecto alcanzable con AZD5363 o uno de los integrantes de la combinación especificados, cuando se utilizan solos. Además, el efecto del tratamiento combinado es sinérgico si se obtiene un efecto beneficioso en un grupo de pacientes que no responden (o responden de manera poco satisfactoria) a AZD5363 o a uno de los integrantes de la combinación especificados, cuando se utilizan solos. Además, se puede considerar que el efecto que proporciona el tratamiento combinado es un efecto sinérgico si uno de los componentes se administra con su dosis convencional y el o los otros componentes se administran con una dosis reducida y el efecto terapéutico, medido, por ejemplo, por la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad o el periodo de supervivencia, es equivalente al alcanzable con la administración de cantidades convencionales de los componentes del tratamiento combinado. En particular, se considera que la sinergia está presente si la dosis convencional de AZD5363 o de un integrante específico de la combinación se puede reducir sin detrimento de uno o más factores tales como: la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular sin detrimento de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que ocurren cuando se utilizan las dosis convencionales de cada componente.
Además, se puede considerar que el efecto que proporciona un tratamiento combinado es un efecto sinérgico si para uno o dos de los componentes se pueden administrar dosis con una frecuencia menor que la de la programación de la administración de las dosis utilizada para la administración de las dosis convencional de cada componente cuando se utilizan solos, a la vez que no ejerce un impacto adverso sobre el efecto beneficioso que se conseguiría por lo demás mediante la utilización de cantidades convencionales de un agente utilizado solo. En particular, se considera que la sinergia está presente si la frecuencia de administración de dosis de AZD5363 y/o un integrante especificado de la combinación se puede reducir respecto a la que de otra manera se requeriría/sería convencional cuando se utiliza uno de los integrantes de la combinación solo, sin detrimento de uno o más factores tales como: la magnitud de la respuesta, la velocidad de la respuesta, el tiempo de evolución de la enfermedad y los datos de supervivencia, en particular sin detrimento de la duración de la respuesta, pero con pocos y/o menos efectos secundarios molestos que aquellos que ocurren cuando se utilizan las dosis/programación convencionales de cada componente.
Sorprendentemente, de acuerdo con la presente invención, se ha descubierto que la utilización combinada de AZD5363 con ciertos moduladores de la señalización del receptor androgénico específicos proporciona un efecto sinérgico y puede, por lo tanto, proporcionar un método mejorado para tratar el cáncer de próstata.
Por lo tanto, en el primer aspecto de la invención se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, la combinación que comprende: AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre: MDV-3100; y bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
Una sal farmacéuticamente aceptable es, por ejemplo, una sal de adición con un ácido obtenida con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico o ácido maleico.
En cualquier divulgación de la presente, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcanoílo C1-6 al grupo hidroxilo de abiraterona. En cualquier divulgación, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcanoílo C1-3 al grupo hidroxilo de abiraterona. En cualquier divulgación, un profármaco de tipo éster de abiraterona puede ser un compuesto donde se une un grupo alcaloíloC2 al grupo hidroxilo de abiraterona (es decir, acetato de abiraterona).
En la presente, cuando se utiliza el término “combinación/combinado” se sobreentenderá que esto se puede referir a la administración simultánea, separada o secuencial de los componentes de la combinación.
En una realización "combinación/combinado" se refiere a la administración simultánea de los componentes de la combinación.
En una realización "combinación/combinado" se refiere a la administración por separado de los componentes de la combinación.
En una realización "combinación/combinado" se refiere a la administración secuencial de los componentes de la combinación.
Las realizaciones mencionadas anteriormente se pueden combinar con cualquier otro u otros aspectos, reivindicaciones o realizaciones o con cualquier combinación de otro u otros aspectos, reivindicaciones o realizaciones, tal como se han definido en la presente, a menos que el contexto requiera lo contrario, para proporcionar aspectos, realizaciones y reivindicaciones adicionales.
Cuando la administración es secuencial o por separado, el retraso en la administración del segundo componente no deberá ser tal que cause la pérdida del beneficio del efecto provocado por el uso de la combinación. Por lo tanto, en una realización un tratamiento secuencial o por separado de este tipo puede conllevar la administración de cada componente de la combinación dentro de un periodo de 11 días.
En otra realización, este periodo es de 10 días.
En otra realización, este periodo es de 9 días.
En otra realización, este periodo es de 8 días.
En otra realización, este periodo es de 7 días.
En otra realización, este periodo es de 6 días.
En otra realización, este periodo es de 5 días.
En otra realización, este periodo es de 4 días.
En otra realización, este periodo es de 3 días.
En otra realización, este periodo es de 2 días.
En otra realización, este periodo es de 24 horas.
En otra realización, este periodo es de 12 horas.
En otra realización, este periodo es de 8 horas.
En otra realización, este periodo es de 6 horas.
Puede resultar ventajoso, dentro de un ciclo posológico dado, administrar un componente específico (A) de la combinación antes del otro (B) - es decir, dosis secuencial. Por lo tanto, cuando se utiliza la dosis secuencial con múltiples ciclos posológicos consecutivos, esta conlleva naturalmente la administración de dosis de A y después B dentro de un periodo relativamente corto, seguido de un periodo relativamente largo en el cual no se administra ninguna dosis de ningún componente, antes de que se administren de nuevo dosis de A y después de B.
Por lo tanto, en una realización la administración secuencial comprende la administración secuencial de AZD5363 antes de la administración del otro integrante de la combinación dentro de un ciclo posológico.
En la presente, donde se menciona "el otro integrante de la combinación", a menos que el contexto requiera lo contrario, esto se refiere a MDV-3100 o bicalutamida; con el fin de proporcionar una serie de realizaciones adicionales de la invención. En otra realización la administración secuencial comprende la administración secuencial del "otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente) antes de la administración de AZD5363 con un ciclo posológico. Los ciclos posológicos pueden estar separados por varios días en los que no se administra ninguno de los componentes activos de la combinación.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende:
AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
MDV-3100;
AZD3514;
abiraterona o acetato de abiraterona; y
bicalutamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende:
AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
MDV-3100;
AZD3514;
acetato de abiraterona; y
bicalutamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende:
AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
MDV-3100;
AZD3514;
abiraterona; y
bicalutamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, la combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con MDV-3100.
En una realización se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, la combinación que comprende AZD5363 con MDV-3100.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363 y AZD3514.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con abiraterona o un profármaco de tipo éster de esta, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con abiraterona o acetato de abiraterona.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con abiraterona.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con acetato de abiraterona.
En una divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363 con abiraterona o acetato de abiraterona. En una realización se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, la combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con bicalutamida.
En una realización se proporciona una combinación para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, la combinación que comprende AZD5363 con bicalutamida.
En esta memoria descriptiva, cualquier número de aspectos o realizaciones que se mencionen en la presente se pueden combinar entre sí en cualquier combinación (a menos que el contexto requiera lo contrario) para proporcionar realizaciones adicionales de la invención.
En una realización el cáncer es un cáncer de próstata
Figure imgf000006_0001
sensible a las hormonas.
En una realización el cáncer es un cáncer de próstata
Figure imgf000006_0002
resistente a la castración.
En una realización el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico.
En otra realización el cáncer se encuentra en un estado metastásico.
Por lo tanto, en una realización el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.
En una realización adicional de la invención, el cáncer se encuentra en un estado no metastásico.
Por lo tanto, en una realización el cáncer es un cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico.
Se puede preparar AZD5363 de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2009/047563. Se puede preparar MDV-3100 de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2006/124118. Se pueden preparar AZD3514 y las sales farmacéuticamente aceptables de este de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO2010/092371. Se puede preparar abiraterona de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento WO1993/20097. Los profármacos de tipo éster de abiraterona tales como el acetato de abiraterona se pueden preparar a partir de abiraterona utilizando reactivos y condiciones de esterificación muy conocidos por el experto. Se puede preparar bicalutamida de acuerdo con los procedimientos descritos en el documento EP0100172.
De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y MDV-3100 para su uso como un medicamento en el tratamiento de cáncer de próstata.
De acuerdo con la presente divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente divulgación se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y abiraterona o acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos, para su uso como un medicamento.
De acuerdo con la presente invención se proporciona una combinación que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y bicalutamida para su uso como un medicamento en el tratamiento de cáncer de próstata.
De acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y MDV-3100, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y AZD3514, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con un aspecto adicional de la divulgación se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y acetato de abiraterona, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
En una realización, se proporciona un producto farmacéutico para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata que comprende:
(i) una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables; y
(ii) una composición farmacéutica que comprende "el otro integrante de la combinación", o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
Como ya se ha especificado anteriormente en la presente, donde se menciona "el otro integrante de la combinación", a menos que el contexto requiera lo contrario, esto se refiere a uno de los siguientes compuestos: MDV-3100 o bicalutamida; con el fin de proporcionar una serie de realizaciones específicas adicionales de la invención.
En un aspecto, cuando se hace referencia al tratamiento del cáncer, se debe sobreentender que se puede referir a la prevención de metástasis y al tratamiento de metástasis, es decir, la propagación del cáncer.
Por consiguiente, la combinación de la presente invención se puede utilizar para tratar a un paciente que no presente metástasis con el fin de evitar que esta aparezca o para prolongar el periodo de tiempo antes de que aparezca, y a un paciente que ya tenga metástasis con el fin de tratar la metástasis en sí. Además, el tratamiento del cáncer también se puede referir al tratamiento de un tumor o tumores primarios establecidos y de un tumor o tumores primarios en desarrollo. Por consiguiente, en un aspecto, el tratamiento del cáncer de próstata se refiere a la prevención de las metástasis.
En otro aspecto de la invención, el tratamiento del cáncer de próstata se refiere al tratamiento de las metástasis.
En otro aspecto de la invención, el tratamiento del cáncer de próstata se refiere al tratamiento de un tumor o tumores primarios establecidos o de un tumor o tumores primarios en desarrollo.
En una realización el tratamiento del cáncer de próstata se refiere al tratamiento del cáncer primario y de las metástasis. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este; opcionalmente con instrucciones de uso.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un kit para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata que comprende:
a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria;
b) 'el otro integrante de la combinación' (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una segunda forma farmacéutica unitaria;
c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas; y opcionalmente
d) instrucciones de uso.
Un ejemplo de una forma farmacéutica unitaria podría ser un comprimido para administración oral.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables; junto con una composición farmacéutica que comprende "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata.
Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, por ejemplo, como un comprimido o cápsula; para la inyección parenteral (incluida la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril; para la administración tópica como ungüento o crema; o para la administración rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional utilizando excipientes convencionales.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente con instrucciones de uso para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit que comprende:
a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una primera forma farmacéutica unitaria;
b) 'el otro integrante de la combinación' (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una segunda forma farmacéutica unitaria; y
c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas; y opcionalmente
d) instrucciones de uso;
para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la producción de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.
Puede resultar conveniente o médicamente adecuado para un médico determinar la administración de dosis y programación exactas para el uso de un producto combinado, de modo que puede ser que los componentes activos del producto combinado no estén necesariamente presentes juntos dentro de una única forma farmacéutica a una dosis fijada. Por lo tanto, un médico o un farmacéutico pueden preparar un medicamento combinado que comprenda los productos activos de la combinación listos para el uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en medicina, por ejemplo, para tratar el cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso en medicina.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en medicina.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento del cáncer.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado por separado en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para su uso combinado secuencial en el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con otra característica de la divulgación, se proporciona el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la preparación de un medicamento combinado para el tratamiento del cáncer.
Por lo tanto, se divulga el uso de AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, combinado con "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
En una realización se proporciona AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
En una realización se proporciona AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata en un animal de sangre caliente tal como un ser humano, donde AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y "el otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, se administran por separado, simultánea o secuencialmente al animal de sangre caliente.
Las composiciones de la invención se pueden obtener mediante procedimientos convencionales, utilizando excipientes farmacéuticos convencionales de uso común en la técnica. Por lo tanto, las composiciones destinadas al uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservantes.
Un compuesto tal como AZD5363 se puede administrar normalmente a un animal de sangre caliente con una dosis unitaria dentro del intervalo de 5-5000 mg/m2 de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma farmacéutica unitaria tal como un comprimido o una cápsula contendrá normalmente, por ejemplo, 1-250 mg de principio activo. Preferentemente, se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg, por ejemplo, 4-7 mg/kg dos veces al día. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía particular de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Por consiguiente, el médico que trate a cualquier paciente en particular podrá determinar la dosis óptima. Por ejemplo, una composición farmacéutica de la presente invención adecuada para la administración oral podría comprender 1-200 mg/mL de AZD5363 en un 0.5% de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Una forma farmacéutica alternativa adecuada para la administración oral conlleva el uso de AZD5363 solo como un polvo cristalino, dentro de una cápsula estándar.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 150-300 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 200-350 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 240-320 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 320-400 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-500 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 320-480 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-650 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 350-600 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-1100 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 400-1000 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 150-300 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 200-350 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 240-320 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En otra realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 320-400 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante cuatro días consecutivos y a continuación no se administran
dosis durante los 3 días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-500 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante cuatro días consecutivos y a continuación no se administran
dosis durante los 3 días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 320-480 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante cuatro días consecutivos y a continuación no se administran
dosis durante los 3 días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-650 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante dos días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los cinco días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 350-600 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis durante dos días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los cinco días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 300-1100 mg por día en los días en
los que se administran dosis, y se administran dosis durante dos días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los cinco días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
En una realización, se administran dosis de AZD5363 a un paciente en una cantidad de 400-1000 mg por día en los días en
los que se administran dosis, y se administran dosis durante dos días consecutivos y a continuación no se administran dosis durante los cinco días consecutivos posteriores, en un ciclo posológico de siete días.
El "otro integrante de la combinación" (tal como se ha definido anteriormente) se administrará (es decir, se administrarán
dosis) normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria, con una cantidad conocida por el médico experto como una dosis terapéuticamente eficaz. Para una forma farmacéutica única, los principios activos se pueden combinar con
una cantidad adecuada y conveniente de excipientes que puede variar desde aproximadamente un 5 hasta aproximadamente un 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas farmacéuticas unitarias generalmente contendrán de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg de cada principio activo. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedador tratado, la vía particular de administración y la gravedad de la enfermedad que se esté tratando. Por lo tanto, el médico que esté tratando a un paciente en particular podrá determinar la administración de dosis óptima.
La administración de dosis de cada uno de los fármacos y sus proporciones deben determinarse de manera que se alcancen los mejores efectos posibles del tratamiento, según definen las directrices nacionales e internacionales (que se revisan y redefinen periódicamente).
En una divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosi acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 750-1250 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosi acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 450-1250 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosi acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 450-1250 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En una divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 750-1250 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En otra divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 800-1200 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 800-1200 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En otra divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 900-1100 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra divulgación (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), se administran dosis de acetato de abiraterona a un paciente por vía oral en una cantidad de 900-1100 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En divulgaciones adicionales (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), al paciente también se le administran dosis de una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona. Tal administración de dosis de prednisona puede tener lugar cada día de la semana. Una cantidad terapéuticamente eficaz de prednisona puede variar entre 5-20 mg por día (p. ej., un total de 10 mg por día).
En otras divulgaciones (cuando el "otro integrante de la combinación" es acetato de abiraterona), no se trata al paciente a la vez con prednisona.
En una realización (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), se administran dosis de MDV-3100 a un paciente por vía oral en una cantidad de 140-180 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En otra realización (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), se administran dosis de MDV-3100 a un paciente por vía oral en una cantidad de 150-170 mg por día en los días en los que se administran dosis.
En una realización (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), se administran dosis de MDV-3100 a un paciente por vía oral en una cantidad de 140-180 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
En otra realización (cuando el "otro integrante de la combinación" es MDV-3100), se administran dosis de MDV-3100 a un paciente por vía oral en una cantidad de 150-170 mg por día en los días en los que se administran dosis, y se administran dosis cada día de la semana (es decir, dosis continua).
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Inhibición del crecimiento celular e incremento de la muerte celular en células LNCaP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y MDV-3100.
Figura 2 : Inhibición del crecimiento celular e incremento de la muerte celular en células VCAP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y MDV-3100.
Figura 3 : Incremento de la eficacia antitumoral en el modelo de xenoinjerto de LNCaP como consecuencia del uso combinado de AZD5363 y bicalutamida.
La Figura 1 muestra el % de crecimiento promedio en células LNCaP para cada concentración de AZD5363, tanto como monoterapia como combinado con cinco concentraciones diferentes de MDV-3100, en el intervalo de 0.1 |j M a 10|j M (n=3). Los valores positivos (de un 0 a un 100%) muestran efectos antiproliferativos y los valores negativos (de un 0 a un -100%) se refieren a la muerte celular. Estos resultados demuestran que AZD5363 como una monoterapia puede inhibir el crecimiento de las células LNCaP y puede inducir la muerte celular y este efecto se incrementa sinérgicamente mediante el tratamiento con MDV-3100.
La Figura 2 muestra el % de crecimiento promedio en células VCAP para cada concentración de AZD5363, tanto como monoterapia como combinado con cinco concentraciones de MDV-3100, en el intervalo de 0.1 j M a 10j M (n=3). Los valores positivos (de un 0 a un 100%) muestran efectos antiproliferativos y los valores negativos (de un 0 a un -100%) se refieren a la muerte celular. Estos resultados demuestran que AZD5363 como una monoterapia puede inhibir el crecimiento de las células VCAP y este efecto se incrementa sinérgicamente mediante el tratamiento con MDV-3100.
La Figura 3 muestra el volumen tumoral promedio en ratones cuando se tratan con una monoterapia y con una terapia combinada en la que participan AZD5363 y bicalutamida. Aunque no es algo explícito en la figura, los datos de "AZD5363 bicalutamida" que se muestran en la figura se refieren a la misma administración de dosis y programación que la mostrada en la figura de AZD5363 solo y de bicalutamida sola, es decir, 100 mg/kg de AZD5363 dos veces al día durante 5 días con un descanso de 2 días combinado con 50 mg/kg de bicalutamida dos veces al día.
DATOS EXPERIMENTALES
AZD5363 COMBINADO CON MDV-3100
Se cultivaron de manera rutinaria las líneas celulares tumorales prostéticas LNCaP y VCAP (American Tissue Culture Collection) en RMPI suplementado con un 10% de FCS y L-glutamina 2 mM. Para determinar el efecto de AZD5363 y MDV-3100, tanto como monoterapia como combinados, sobre el crecimiento celular, se llevó a cabo un ensayo de proliferación utilizando el criterio de valoración de Sytox Green para cuantificar el número de células vivas tras 5 días. Resumiendo, se sembraron las células LNCAP o VCAP en placas de 384 pocillos con una densidad de 1500 o 2500 células por pocillo, respectivamente, y se dejaron reposar para que se adhirieran toda la noche. A continuación se administraron concentraciones crecientes de AZD5363 (0.01 - 1 |j M), MDV-3100 (0.1-10|j M) o una combinación de cada agente en un formato de matriz 6x6 a las células. Tras 5 días de exposición al compuesto, el tinte de écidos nucleicos Sytox Green (Invitrogen) diluido con tampón TBS-EDTA (TBS = solución salina tamponada con Tris, EDTA = ácido etilendiaminotetraacético) se añadió a las células con una concentración final de 0.13 mmol/L y se detectó el número de células muertas utilizando un Explorador Acumen. A continuación se permeabilizaron las células mediante la adición de saponina (concentración final de un 0.03%, diluida en tampón TBS-EdTA), se incubaron durante toda la noche y se cuantificó el recuento de células totales. A continuación se determinó el recuento de células vivas sustrayendo el número de células muertas por pocillo del número total de células. Se realizaron medidas anteriores a la dosis para indicar el número de células vivas al comienzo del experimento (Tz) y, por lo tanto, para disponer de una indicación de si el régimen de tratamiento había resultado en muerte celular. Los datos se presentan como % de crecimiento utilizando las fórmulas del NCI tal como sigue:
[(TÍ-Tz )/(C-Tz )] x 100 para concentraciones para las cuales Ti>/=Tz
[(Ti-Tz)/Tz)] x 100 para concentraciones para las cuales Ti<Tz.
Donde "Tz" representa el número de células vivas a tiempo cero, "C" representa el crecimiento de control y "Ti" representa el número de células vivas en presencia de cada régimen farmacológico. Esta fórmula proporciona un porcentaje de crecimiento comprendido entre un -100% y un 100%. Las puntuaciones negativas se refieren a la muerte celular y las puntuaciones positivas se refieren a la antiproliferación. Los datos se presentan en la Figura 1 y en la Figura 2. El sinergismo de la combinación de fármacos se evaluó utilizando un método unificado descrito por C. Harbron (Stat. Med.
2010 Jul 20; 29(16): 1746-56).
ÍNDICES DE COMBINACIÓN Y VALORES P PARA LOS TRES EXPERIMENTOS
Un índice de combinación <1 indica sinergismo, los "valores p" se refieren a la significación estadística.
Figure imgf000012_0001
AZD5363 COMBINADO CON BICALUTAMIDA
AZD5363 combinado con bicalutamida da como resultado una inhibición del crecimiento tumoral mayor que la monoterapia en un modelo de xenoinjerto in vivo de cáncer de próstata resistente a la castración:
se implantaron células de cáncer de próstata LNCaP (sin PTEN, con el receptor androgénico) en el costado de ratones atímicos sin pelo machos. Se monitorizaron el crecimiento tumoral y la concentración del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) en el suero. Cuando el PSA sérico excedió los 50 ng/mL, se castraron los ratones. Los ratones se dividieron aleatoriamente en grupos y el tratamiento comenzó cuando la concentración de PSA se recuperó hasta al menos 50 ng/mL. El tratamiento de tipo monoterapia de AZD5363 (100 mg/kg dos veces al día durante 5 días con un descanso de 2 días) dio como resultado una inhibición de un 56% del volumen tumoral, y el tratamiento de tipo monoterapia con bicalutamida (50 mg/kg, cada día), dio como resultado una inhibición de un 42% del volumen tumoral. La combinación fue significativamente más eficaz y dio como resultado una inhibición de un 85% del volumen tumoral. Estos datos muestran que AZD5363 combinado con el antagonista androgénico bicalutamida se tolera bien y da como resultado una mayor eficacia que las dosis de tipo monoterapia equivalentes de cada compuesto. Los resultados se muestran en la Figura 3.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una combinación para su uso como un medicamento en el tratamiento de cáncer de próstata, la combinación que comprende:
(S)-4-amino-N-(1-(4-dorofenil)-3-hidroxipropil)-1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-carboxamida (AZD5363), o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
con un modulador de la señalización del receptor androgénico seleccionado entre:
4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida (MDV-3100); y W-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metilpropanamida (bicalutamida);
o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. Una combinación para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con un modulador de la señalización del receptor androgénico que es MDV-3100.
3. Una combinación para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con un modulador de la señalización del receptor androgénico que es bicalutamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta.
4. Una combinación para su uso tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración.
5. Un kit para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, el kit que comprende:
(a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria;
(b) MDV-3100 en una segunda forma farmacéutica unitaria;
(c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas;
y, opcionalmente, instrucciones de uso.
6. Un kit su uso en el tratamiento de cáncer de próstata, el kit que comprende:
(a) AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria;
(b) bicalutamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, en una segunda forma farmacéutica unitaria;
(c) un medio de envase para contener dichas primera y segunda formas farmacéuticas;
y, opcionalmente, instrucciones de uso.
7. Un kit para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, donde el kit se destina al uso en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración.
8. AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, donde dicho tratamiento comprende la administración simultánea, por separado o secuencial de MDV-3100, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer de próstata, donde dicho tratamiento comprende la administración simultánea, por separado o secuencial de bicalutamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
10. AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 8 o 9, donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración.
11. AZD5363, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para su uso tal como se reivindica en la reivindicación 8 u 9, donde el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración metastásico.
ES12795842T 2011-11-30 2012-11-30 Tratamiento combinado del cáncer Active ES2762250T5 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161564975P 2011-11-30 2011-11-30
PCT/GB2012/052969 WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2012-11-30 Combination treatment of cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2762250T3 ES2762250T3 (es) 2020-05-22
ES2762250T5 true ES2762250T5 (es) 2023-01-05

Family

ID=47295082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12795842T Active ES2762250T5 (es) 2011-11-30 2012-11-30 Tratamiento combinado del cáncer

Country Status (25)

Country Link
US (2) US20140329786A1 (es)
EP (1) EP2785349B2 (es)
JP (1) JP6309454B2 (es)
KR (1) KR102035361B1 (es)
CN (1) CN103945849B (es)
AU (1) AU2012321110B2 (es)
CA (1) CA2856646C (es)
CY (1) CY1122624T1 (es)
DK (1) DK2785349T4 (es)
ES (1) ES2762250T5 (es)
FI (1) FI2785349T4 (es)
HK (1) HK1202253A1 (es)
HR (1) HRP20191982T4 (es)
HU (1) HUE046667T2 (es)
IL (1) IL232530B (es)
LT (1) LT2785349T (es)
MX (1) MX367640B (es)
MY (1) MY175800A (es)
PL (1) PL2785349T5 (es)
PT (1) PT2785349T (es)
RS (1) RS59493B2 (es)
RU (1) RU2640485C2 (es)
SG (1) SG11201401471PA (es)
SI (1) SI2785349T2 (es)
WO (1) WO2013079964A1 (es)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100048912A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
DK3628319T3 (da) 2008-10-02 2024-03-04 Salix Pharmaceuticals Ltd Behandling af hepatisk encefalopati ved anvendelse af rifaximin
EP2393827B1 (en) 2009-02-05 2015-10-07 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
PT3124481T (pt) 2010-02-16 2018-06-18 Aragon Pharmaceuticals Inc Moduladores do receptor de androgénios e suas utilizações
KR20140053836A (ko) 2011-01-11 2014-05-08 글락소스미스클라인 엘엘씨 조합물
EP2793896A4 (en) * 2011-12-22 2015-06-24 Tokai Pharmaceuticals Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR POLYTHERAPY USING P13K / MTOR INHIBITORS
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
EA030128B1 (ru) 2012-09-26 2018-06-29 Арагон Фармасьютикалз, Инк. Способ лечения неметастатического кастрационно-резистентного рака простаты
JOP20200097A1 (ar) 2013-01-15 2017-06-16 Aragon Pharmaceuticals Inc معدل مستقبل أندروجين واستخداماته
KR20150127720A (ko) 2013-03-14 2015-11-17 유니버시티 오브 매릴랜드, 발티모어 안드로겐 수용체 하향 조절제 및 그의 용도
BR112016002970A2 (pt) 2013-08-12 2017-09-12 Tokai Pharmaceuticals Inc biomarcadores para o tratamento de distúrbios neoplásicos que usa terapias direcionadas ao androgênio
MX2016004265A (es) * 2013-10-01 2016-07-08 Novartis Ag Combinacion.
AU2014330779A1 (en) * 2013-10-01 2016-04-07 Novartis Ag Combination
WO2015116696A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Combination therapies and methods of use thereof for treating cancer
WO2016162229A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Capsugel Belgium N.V. Abiraterone acetate lipid formulations
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
US11478453B2 (en) 2016-07-21 2022-10-25 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Treatment for glioblastoma
WO2018108147A1 (zh) 2016-12-16 2018-06-21 康朴生物医药技术（上海）有限公司 一种组合、其应用及治疗方法
CN107670048B (zh) * 2017-08-30 2019-04-26 南京明臻医药科技有限公司 具有协同抗癌活性的中间体药物和聚乙二醇偶联协同抗癌药物、及其制备方法和应用
AU2018335391A1 (en) * 2017-09-22 2020-03-26 AustinPx, LLC Abiraterone-cyclic oligomer pharmaceutical formulations and methods of formation and administration thereof
US10702508B2 (en) 2017-10-16 2020-07-07 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer
CN108486041A (zh) * 2018-03-28 2018-09-04 华南农业大学 PI3K/Akt信号通路在鸡胚成纤维细胞内对马立克氏病毒增殖的应用及其检测方法

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (es) 1963-04-04 1900-01-01
EP0100172B1 (en) 1982-07-23 1987-08-12 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
NZ249911A (en) 1992-03-31 1996-06-25 British Tech Group 17-(3-pyridyl) substituted steroids and use in pharmaceutical compositions
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
CA2249601A1 (en) 1996-04-03 1997-10-23 Thorsten E. Fisher Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
EP1023050B1 (en) 1997-06-27 2013-09-25 Abraxis BioScience, LLC Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
JP3711238B2 (ja) 1997-08-05 2005-11-02 ファイザー・プロダクツ・インク 神経ペプチドＹ受容体アンタゴニストとしての４−アミノピロ−ル（３，２−ｄ）ピリミジン
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PL345906A1 (en) 1998-06-04 2002-01-14 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
WO2000075145A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
CN100351253C (zh) 2000-06-26 2007-11-28 辉瑞产品公司 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
ES2251512T3 (es) 2000-08-31 2006-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1.
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
HUP0400692A3 (en) 2000-12-01 2007-09-28 Osi Pharmaceuticals Substituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
UY27220A1 (es) 2001-03-23 2002-09-30 Aventis Pharma Sa Combinación de un taxano con una quinasa ciclina-dependiente
NZ533958A (en) 2002-01-07 2007-09-28 Eisai Co Ltd Deazapurines and uses thereof
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
OA12819A (en) 2002-05-17 2006-07-10 Aventis Pharma Sa Use of docetaxel/doxorubicin/cyclophosphamide in adjuvant therapy of breast and ovarian cancer.
US8765783B2 (en) 2002-06-26 2014-07-01 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of disease due to vascular constriction or vasodilation
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
US20030139427A1 (en) 2002-08-23 2003-07-24 Osi Pharmaceuticals Inc. Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof
EP1551410A2 (en) 2002-09-06 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
JP4796301B2 (ja) 2002-11-08 2011-10-19 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ テクネチウム−９９ｍ及びレニウムで標識した小型作用剤及び組織、臓器及び腫瘍の画像化方法
CA2507763A1 (en) 2002-12-04 2004-06-17 Eisai Co., Ltd. Fused 1,3-dihydro-imidazole ring compounds
US7332525B2 (en) * 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof
EP1444982A1 (de) 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren
MXPA05009722A (es) 2003-03-10 2006-03-09 Schering Corp Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis.
JP2006517918A (ja) 2003-04-21 2006-08-03 ウスタブ オルガニケ ケミエ ア ビオケミエ ア カデミエ ベド チェスケ レプブリキ （プリン−６−イル）アミノ酸およびその製造方法
FR2856685B1 (fr) 2003-06-25 2005-09-23 Merck Sante Sas Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2536954C (en) 2003-08-29 2012-11-27 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
WO2005044181A2 (en) 2003-09-09 2005-05-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors
TW200526626A (en) 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN102786482A (zh) 2003-11-21 2012-11-21 阿雷生物药品公司 Akt蛋白激酶抑制剂
US7511159B2 (en) 2003-12-25 2009-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
US8076338B2 (en) 2004-04-23 2011-12-13 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
WO2006071819A1 (en) 2004-12-28 2006-07-06 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
FR2880540B1 (fr) 2005-01-13 2008-07-11 Aventis Pharma Sa Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90
FR2880626B1 (fr) 2005-01-13 2008-04-18 Aventis Pharma Sa Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation
US7423043B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
WO2006090129A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Astrazeneca Ab Bicalutamide for delivering increasing steady state plasma levels
PT2444085E (pt) 2005-05-13 2015-06-11 Univ California Compostos de diaril-hidantoínas como antagonistas do recetor androgénio para tratamento de cancro
US20060281768A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Gaul Michael D Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
BRPI0615292A8 (pt) 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
RU2451510C2 (ru) 2005-08-31 2012-05-27 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
JP2009534456A (ja) 2006-04-25 2009-09-24 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
WO2007125315A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20090124610A1 (en) 2006-04-25 2009-05-14 Gordon Saxty Pharmaceutical compounds
US20090082370A1 (en) 2006-04-25 2009-03-26 Neil Thomas Thompson Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents
US8796293B2 (en) 2006-04-25 2014-08-05 Astex Therapeutics Limited Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds
AR064416A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
AR064415A1 (es) 2006-12-21 2009-04-01 Cancer Rec Tech Ltd Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb.
CA2673472A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-cyan0-4- (pyrrolo) [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors
UY31384A1 (es) * 2007-10-11 2009-05-29 Novedosos compuestos heterociclicos para la inhibicion de la proteina quinasa b
EP2393827B1 (en) * 2009-02-05 2015-10-07 Tokai Pharmaceuticals, Inc. Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens
EA019647B1 (ru) 2009-02-10 2014-05-30 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛО[4,3-b]ПИРИДАЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
CN102481294A (zh) * 2009-09-11 2012-05-30 拜耳医药股份有限公司 作为抗癌药物的取代(杂芳基甲基)乙内酰硫脲
WO2011136828A1 (en) * 2010-04-27 2011-11-03 The Johns Hopkins University Immunogenic compositions and methods for treating neoplasia

Also Published As

Publication number Publication date
ES2762250T3 (es) 2020-05-22
PT2785349T (pt) 2019-12-11
HUE046667T2 (hu) 2020-03-30
MX367640B (es) 2019-08-29
US20140329786A1 (en) 2014-11-06
RS59493B2 (sr) 2023-02-28
IL232530A0 (en) 2014-06-30
FI2785349T4 (fi) 2023-02-09
KR102035361B1 (ko) 2019-11-08
MX2014006547A (es) 2014-07-09
HRP20191982T4 (hr) 2023-01-06
IL232530B (en) 2018-07-31
SI2785349T2 (sl) 2023-01-31
CN103945849A (zh) 2014-07-23
SG11201401471PA (en) 2014-08-28
CN103945849B (zh) 2017-04-26
RU2640485C2 (ru) 2018-01-09
EP2785349A1 (en) 2014-10-08
CY1122624T1 (el) 2021-03-12
RS59493B1 (sr) 2019-12-31
CA2856646A1 (en) 2013-06-06
PL2785349T5 (pl) 2023-01-30
SI2785349T1 (sl) 2019-12-31
LT2785349T (lt) 2019-12-10
AU2012321110A1 (en) 2013-06-20
WO2013079964A1 (en) 2013-06-06
JP6309454B2 (ja) 2018-04-11
US20160151373A1 (en) 2016-06-02
PL2785349T3 (pl) 2020-03-31
DK2785349T4 (da) 2023-01-09
HK1202253A1 (en) 2015-09-25
US9737540B2 (en) 2017-08-22
MY175800A (en) 2020-07-09
BR112014012261A2 (pt) 2017-06-13
HRP20191982T1 (hr) 2020-02-07
KR20140098799A (ko) 2014-08-08
CA2856646C (en) 2020-01-14
AU2012321110B2 (en) 2014-10-23
RU2014119713A (ru) 2016-01-27
DK2785349T3 (da) 2020-01-02
EP2785349B1 (en) 2019-10-16
JP2015500225A (ja) 2015-01-05
NZ625611A (en) 2016-10-28
EP2785349B2 (en) 2022-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2762250T5 (es) Tratamiento combinado del cáncer
ES2902665T3 (es) Tratamiento del cáncer con combinación de plinabulina y taxano
TWI386214B (zh) 包含亞砷酸、其鈉鹽及其衍生物之用於泌尿生殖器癌及其轉移之治療的醫藥組合物
ES2705698T3 (es) Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer que comprende eribulina y lenvatinib
ES2414708T3 (es) Tratamiento anticanceroso que comprende un bloqueante de H2, al menos un agente antiinflamatorio y un agente citotóxico
JP6353577B2 (ja) 組み合わせ組成物
KR20140025461A (ko) 진행성 고형 종양의 치료 방법
ES2909741T3 (es) Tratamiento del cáncer
TW201728334A (zh) 用於治療癌症之組合物及方法
ES2761311T3 (es) Tratamiento terapéutico
JP2014231518A (ja) 子宮腫瘍の治療用医薬の調製のための７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの使用
AU2013205648B2 (en) Combination treatment
BR112014012261B1 (pt) Combinação e uso de (s)-4-amino-n-(1-(4-clorofenil)-3- hidroxipropil)-1-(7h-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)piperidina-4- carboxamida com um modulador da sinalização do receptor de androgênio
JP2019517490A (ja) がん療法のためのメトロノミック経口ゲムシタビン
US20230089371A1 (en) Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
NZ625611B2 (en) Combination treatment of cancer
WO2022218956A1 (en) Combination comprising ribociclib and amcenestrant
CN111407748A (zh) 酪醇在制备治疗脑胶质瘤的药物中的应用
JP2015524467A5 (es)
TW201313225A (zh) 與放射線治療關聯之包含奧瑞布林（ｏｍｂｒａｂｕｌｉｎ）及順鉑（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）之抗腫瘤組合