TWI417114B - 具有增強穩定性之弱水溶性藥物之組合物及其製備方法 - Google Patents

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Description

具有增強穩定性之弱水溶性藥物之組合物及其製備方法
本發明提供弱水溶性藥劑與賦形劑之穩定醫藥組合物，其中該等賦形劑可增強該等組合物之穩定性。
難溶或不溶於水溶液之需調配醫療用藥之數量一直在增加。該等藥物在以諸如經由非經腸給藥之可注射形式對其實施遞送方面提出了挑戰。精心設計的調配物必須至少能夠以可吸收形式將治療有效量之難溶解藥物遞至期望的吸收位點。另外，該等組合物往往不穩定，在再水化或再構成後不到24小時即發生沈積及/或沈澱。
紫杉烷類(taxanes)(尤其兩種當前可用的紫杉烷藥物－紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇)係有效的抗腫瘤劑。紫杉醇具極弱水溶性(小於10微克/毫升)，並因此實際上不能與用於IV給藥之水性介質進行調配。當前，紫杉醇係在一以聚氧乙烯化的蓖麻油(聚乙二醇35或Cremophor)作為主要溶劑/表面活性劑並採用高濃度乙醇作為共溶劑之溶液中經調配用於IV投與癌症患者。在紫杉醇之投藥中主要困難之一係會發生超敏反應。該等反應(包括嚴重的皮疹、蕁麻疹、潮紅、呼吸困難、心動過速及其他反應)可至少部分地歸因於在該調配物中用作溶劑之高濃度乙醇及Cremophor。多西紫杉醇(一紫杉醇類似物)係以半合成方式自10－脫乙醯基漿果赤黴素III(10－deacetyl baccatin III)(一自歐紫杉之針中萃取並經化學合成側鏈脂化的非細胞毒前體)產生(Cortes及Pazdur,1995,J.Clin.Oncol.13(10)：2643－55)。與紫杉醇類似，多西紫杉醇係極弱溶於水的。當前，用於溶解多西紫杉醇之最佳溶劑/表面活性劑係聚山梨醇酯80(吐溫80)(Bissery等人，1991 Cancer Res.51(18)：4845－52；Tomiak等人，1992)。類似於Cremophor，吐溫在患者中經常會引起超敏反應。此外，吐溫80不能藉助PVC遞送裝置使用，乃因其往往會浸出高毒性的鄰苯二甲酸二乙基己基酯。
半合成的紫杉醇及多西紫杉醇之提純係一難題，乃因沿該合成途徑會形成許多降解產物。此外，據發現，純化的紫杉烷類甚至在受控的條件下會發生降解。因此，人們希望研製可保留期望抗癌特性之該等分子之穩定形式。先前為獲取適合的多西紫杉醇之努力一直集中在製備多西紫杉醇之三水合物形式之方法上，該多西紫杉醇之三水合物形式據認為具有較無水產品實質上更大的穩定性。參見(例如)美國專利第6,022,985號；第6,838,569號。
為獲得弱水溶性藥劑(例如紫杉醇及多西紫杉醇)之預期治療效果，通常需要將該藥劑之溶解形式或奈米分散形式投與患者。
因此，人們已經研發出多種基於使用以下物質之方法：輔助溶劑；表面活性劑；該藥物之可溶形式，例如鹽及溶劑合物；該藥物之經化學改質形式，例如前藥；可溶聚合物－藥物錯合物；特定藥物載體，例如脂質體；及其他物質。實際上，作為一能夠在水性環境中增溶疏水藥物之潛在有效的藥物載體，該兩親性嵌段共聚物微膠粒已經引起了人們的極大興趣。
各上述方法皆受到一或多個具體問題之阻礙。例如，基於使用表面活性劑微膠粒來增溶疏水藥物之方法的問題在於某些該等表面活性劑相當具有毒性且在受到稀釋時會產生疏水藥物沈澱。
先前，人們已經研製了用於紫杉醇、Taxotere、及其他活性紫杉烷類之基於磷脂的脂質體調配物(Straubinger等人1993,J.Natl.Cancer Inst.Monogr.(15)：69－78；Straubinger等人1994；Sharma等人1993,Cancer Res.53(24)：557－81；Sharma及Straubinger 1994,Pharm.Res.11(6)：889－96；A.Sharma等人1995,J.Pharm.Sci.84(12)：1400－4)，並已對該等及其他紫杉烷調配物之物理特性進行了研究(Sharma及Straubinger 1994,Pharm.Res.11(6)：889－96；U.S.Sharma等人1995,J.Pharm.Sci.84(10)：1223－30；Balasubramanian及Straubinger 1994,Biochemistry 33(30)：8941－7；Balasubramanian等人1994,J.Pharm.Sci.83(10)：1470－6)。該等調配物之主要功用係消除了與Cremophor EL賦形劑有關的毒性並降低了紫杉烷自身的毒性，如若干動物腫瘤模型中所展示(Sharma等人，1993,Cancer Res.53(24)：557－81；A.Sharma等人，1995,J.Pharm.Sci.84(12)：1400－4；Sharma等人，1996,Cancer Lett.107(2)：265－272)。除紫杉醇之外，此觀測亦針對若干紫杉烷類實施(A.Sharma等人，1995,J.Pharm.Sci.84(12)：1400－4)。在某些情況下，對於基於脂質體的調配物，該藥物之抗腫瘤效價顯示稍微更高一些(Sharma等人1993,Cancer Res.53(24)：557－81)。
除紫杉烷外亦包含磷脂及其他添加劑之該等脂質體調配物可以一乾燥狀態儲存。藉由向該混合物中添加一水相，顆粒可自發形成並可呈現脂質體形式(Straubinger等人1993)。脂質體係閉合的囊狀結構，其由圍繞一水性核心之限制性雙層膜構成。一較佳調配物組合物(Sharma及Straubinger 1994)包含一中性(兩性離子的)磷脂(例如卵磷脂(磷脂醯膽鹼，按照莫耳比為80至90%))連同一帶負電荷的磷脂(例如磷脂醯甘油，10至20%)。後者可經由靜電排斥作用來防止該等顆粒發生凝集作用。最穩定的紫杉烷含量係處於3至4莫耳%之範圍內(相對於總磷脂含量)。該脂質體在水合後可保持2個月的物理及/或化學穩定性。在大多數情況下，包含較高(例如8莫耳%)藥物濃度之紫杉醇調配物極不穩定並可在製備之數分鐘內產生沈澱(Sharma及Straubinger 1994)。
對於該等調配物，人們最關心的是具可接受穩定性之調配物相對較低的紫杉烷含量(3至5莫耳%)，其迫使向患者投與大劑量磷脂(5至10 gm)以提供預期劑量的藥物。儘管經常經靜脈內向人類提供大量的脂類用於全胃腸外營養(TPN)，但一主要開發目標係產生具有一較高紫杉烷含量之紫杉烷脂質體。
調配經口或非經腸遞送之弱可溶性藥物之其他方法包括(例如)其中弱可溶性藥物為水包油乳液、微乳液、或微膠粒或其他多片層載體顆粒之溶液的調配物。儘管該等方法可適用於某些可電離的及不可電離的疏水治療劑，但其不能利用可電離化合物之獨特的酸－鹼化學特性及相關的溶解特性。
在水中不可溶的藥物當被調配為穩定的亞微米顆粒懸浮液時可具有顯著益處。精確控制粒度對於完全且有效地使用該等調配物很重要。顆粒的直徑必須小於七微米以安全地通過毛細血管而不會引起栓塞(Allen等人，1987；Davis及Taube,1978；Schroeder等人，1978；Yokel等人，1981,Toxicol.Lett.9(2)：165－70)。
在揭示一種用於製備奈米顆粒之方法的美國專利第5,118,528號中揭示了另一途徑。該方法包括以下步驟：(1)在一向其中可加入一或多種表面活性劑的溶劑或溶劑混合物中製備一物質之液相，(2)製備一非溶劑或非溶劑混合物之第二液相，該非溶劑可與該物質之溶劑或溶劑混合物溶混，(3)利用攪拌將(1)及(2)之溶液添加在一起，及(4)去除不需要的溶劑以產生一奈米顆粒膠體懸浮液。該'528專利揭示其在未提供能量之情況下可產生小於500奈米之該物質顆粒。該'528專利特別陳述不期望使用高能量裝置，例如超音波儀及均質器。
美國專利第4,826,689號揭示自水不混溶性藥物或其他有機化合物製造均一大小之顆粒的方法。首先，將一適合的固體有機化合物溶解於一有機溶劑中，並可用一非溶劑對該溶液實施稀釋。然後，輸注一水性致沈澱液體，沈澱具有實質均一平均粒度的不聚集顆粒。然後將該等顆粒自該有機溶劑分離出來。根據該專利，端視有機化合物及期望粒度而定，溫度、非溶劑與有機溶劑之比率、輸注速率、攪拌速率、及容積等參數可有所變化。'689專利揭示，此方法可形成一處於亞穩狀態之藥物，其在熱力學上係不穩定的且其最後可轉變至一更穩定的結晶狀態。'689專利揭示捕集處於亞穩狀態之藥物，其中之自由能介於起始藥物溶液與穩定晶體形式的自由能之間。'689專利揭示利用晶化抑制劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)及表面活性劑(例如聚(氧乙烯－共－氧丙烯))以使該沈澱物足夠穩定從而可藉由離心法、膜濾法或反滲透法分離出來。
提供用於非經腸遞送之不溶性藥物的另一途徑揭示於美國專利第5,145,684號。該'684專利揭示，在表面改良劑存在下對一不溶性藥物進行濕磨以提供具有低於400奈米之平均有效粒度的藥物顆粒。該'684專利揭示，以足以防止凝聚成更大顆粒之數量將該表面改良劑吸附在該藥物顆粒之表面上。在高切應力之條件(例如超音波處理、高壓勻漿化、或諸如此類)下用生物相容性聚合物(例如白蛋白)製備的不溶性藥物奈米顆粒揭示於(例如)美國專利第5,916,596號、第6,506,405號、及第6,537,579號中且亦揭示於美國專利公開案第2005/0004002 A1號中。
考慮上述情況，業內需要具有增強的物理及化學穩定性之包含弱水溶性藥物的醫藥組合物(其無需使用生理學上有害的溶劑及賦形劑)及其生產方法。吾人期望，該等醫藥組合物不應發生降解，在儲存條件下應保持穩定且在再水化後可保持物理及/或化學穩定性。吾人亦期望具有一種醫藥組合物，其包含一無水形式之弱水溶性藥物，該藥物在慣用溶劑及賦形劑中、以及在生理學上無害的溶劑及賦形劑中具有更大溶解度。本發明提供該醫藥組合物及方法。
本文引用的所有出版物、專利、專利申請案之揭示內容皆以引用的方式全部併入本文中。
本發明提供生產穩定的多西紫杉醇醫藥調配物之組合物及方法。在一實施例中，本發明提供包含檸檬酸鹽或其衍生物之多西紫杉醇醫藥調配物。在一第二實施例中，本發明提供包含焦磷酸鈉之多西紫杉醇醫藥調配物。在一第三實施例中，本發明提供包含EDTA或其衍生物之多西紫杉醇醫藥調配物。在一第四實施例中，本發明提供包含葡萄糖酸鈉之多西紫杉醇醫藥調配物。在一第五實施例中，本發明提供包含檸檬酸鹽及氯化鈉之多西紫杉醇醫藥調配物。在一第六實施例中，本發明提供一包含表面活性劑之多西紫杉醇調配物，其中該用於製備該調配物之多西紫杉醇在併入該調配物之前呈無水形式。
因此，在一態樣中，本發明提供包含弱水溶性藥劑(例如多西紫杉醇)及一穩定劑之組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物之穩定性與不含該穩定劑之組合物相比較係增強的。在某些實施例中，該等組合物另外包含一生物相容性聚合物(例如本文所闡述的載體蛋白質類)。該穩定劑包括(例如)螯合劑(例如檸檬酸鹽、蘋果酸、依地酸鹽、及三胺五乙酸)焦磷酸鈉、及葡萄糖酸鈉。
在另一態樣中，提供包含多西紫杉醇之多種組合物(例如醫藥組合物)，其中用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式(例如，多西紫杉醇在納入該組合物之前可係無水的)。在某些實施例中，該組合物進一步包含一生物相容性聚合物(例如本文所闡述的載體蛋白質)。在某些實施例中，該組合物進一步包含一穩定劑(例如本文所闡述的穩定劑。在某些實施例中，該組合物包含一生物相容性聚合物(例如本文所闡述的載體蛋白質類)及一穩定劑。在某些實施例中，本發明提供包含多西紫杉醇及一表面活性劑之組合物(例如醫藥組合物)，其中該用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式(例如，該多西紫杉醇在納入該組合物之前可係無水的)。在某些實施例中，該組合物進一步包含一穩定劑(例如本文所闡述的穩定劑。
亦提供本文所闡述組合物之單位劑型、包含本發明組合物或於適宜包裝內之單位劑型的製造物件、及包含該等組合物之套組。本發明亦提供製造及使用該等如本文所述組合物之方法。
應瞭解，可對本文所述多種實施例之一種、某些、或全部特性進行組合以構成本發明之其他實施例。
本發明在其一實施例中提供多西紫杉醇及其他弱水溶性藥劑或藥物之組合物及製備方法，當暴露於某些條件(例如延長的儲存期、升高的溫度、或用於非經腸給藥之稀釋)下時多西紫杉醇及其他弱水溶性藥劑或藥物可保持期望療效並保持物理及/或化學穩定性。
舉例而言，穩定的組合物係可保持物理及/或化學穩定性並因此而在再構成或再水化後至少約8小時(包括例如至少約24小時、48小時、或高達約96小時之任一時段)內不會顯示沈澱或沈積跡象之組合物。例如，該等組合物可在再構成或再水化至少24小時內保持穩定。
在產品配送期間預期的習用運輸及儲存條件(例如室溫(例如20至25℃)或冷卻條件(例如4℃))下，通常(但非必須)提高懸浮液之穩定性。例如，在一儲存溫度下若一懸浮液在製備後約15分鐘時未顯示用肉眼(或當在1000倍的光學顯微鏡下觀察時或使用其他適宜的顆粒鑒定技術)可見的絮凝或顆粒凝聚則該懸浮液係穩定的。亦可在更高的溫度、濕度、光、及/或其他條件下對穩定性進行評價以測試該等組合物在催速試驗中之穩定性。例如，可在較約40℃更高之溫度下對穩定性進行評價。亦可(例如)藉由該組合物保持懸浮而不顯示沈澱或乳油分離跡象之能力、或該組合物在顏色或稠度上保持不變(即無視覺差異)之能力對該組合物之穩定性進行評價。
乾燥(例如凍乾的)組合物之穩定性可基於自該乾燥組合物之再構成或再水化獲得的液態懸浮液之性質加以評價。
本發明之一目標係提供能夠保持物理及/或化學穩定的治療有效量弱水溶性藥劑之醫藥組合物。本發明之另一目標係提供當為投與患者而進行稀釋時能夠保持物理及/或化學穩定的弱水溶性藥劑之醫藥組合物。本發明之再一目標係提供能夠保持物理及/或化學穩定的治療有效量具有減小毒性之弱水溶性藥劑的醫藥組合物。本發明之再一目標係提供穩定的使用無水多西紫杉醇之醫藥調配物、以及使用無水多西紫杉醇之獲得的組合物。
本發明之再一目標係提供改良的製備能夠保持物理及/或化學穩定的治療有效量弱水溶性藥劑醫藥組合物之方法。本發明之再一目標係提供改良的製備當為投與患者而進行稀釋時能夠保持物理及/或化學穩定的弱水溶性藥劑醫藥組合物之方法。本發明之再一目標係提供改良的製備能夠保持物理及/或化學穩定的治療有效量具有減小毒性之弱水溶性藥劑的醫藥組合物之方法。
在一實施例中，本發明提供一種用於非經腸給藥的包含弱水溶性藥劑的無菌醫藥組合物，藉由向該組合物中添加賦形劑其係物理及/或化學穩定的。在本發明之前，由於在儲存條件下發生降解及/或當稀釋時產生沈澱，某些弱可溶性藥劑之相對穩定性已限制了其在非經腸醫藥組合物中之應用。由於缺乏穩定的組合物，許多不同的藥劑皆不能令人滿意地製備成非經腸劑。
本發明涉及該令人驚奇的發現：諸如檸檬酸鹽等普通賦形劑能夠穩定弱水溶性藥劑，例如多西紫杉醇。因此，本發明之主要目標係提供包含多西紫杉醇(及其他弱水溶性藥劑)及賦形劑之組合物以獲得穩定的非經腸醫藥組合物。因此，在一實施例中，本發明提供一包含多西紫杉醇及檸檬酸鹽之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供一包含多西紫杉醇、檸檬酸鹽及氯化鈉之醫藥組合物。
本發明多種實施例
本發明提供包含一弱水溶性藥劑及一穩定劑之組合物(例如醫藥組合物)，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。舉例而言，該組合物可包含多西紫杉醇及一穩定劑，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該等組合物另外包含一生物相容性聚合物。在某些實施例中，該生物相容性聚合物為一載體蛋白質(例如白蛋白，舉例而言，人體血清白蛋白(HSA))。在某些實施例中，該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係高出至少1.5倍(包括(例如)至少約2x、3x、4x、5x、6x、7x、8x、9x、10x、15x、20x、25x、30x、或更大)之任一倍數。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑在不包含該穩定劑之組合物中係不穩定的。
在某些實施例中，提供一種包含一弱水溶性藥劑及一穩定劑之組合物，其中該穩定劑為一螯合劑，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，提供一種包含多西紫杉醇及一穩定劑之組合物，其中該穩定劑為一螯合劑，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物進一步包含一生物相容性聚合物。在某些實施例中，該生物相容性聚合物為一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)。在某些實施例中，該穩定劑為一多配位基的螯合劑。在某些實施例中，該穩定劑包含一或多個羧酸基團。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵敏(即，係除去鐵敏之外的螯合劑)。在某些實施例中，該螯合劑為下列之任一種(及在某些實施例中係選自由下列組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、三胺五乙酸、胺丁三醇、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該穩定劑為一檸檬酸鹽或其衍生物(例如檸檬酸鈉及在某些實施例中為檸檬酸)。在某些實施例中，該組合物包含檸檬酸鈉及氯化鈉。在某些實施例中，該組合物包含約200 mM之檸檬酸鹽及約300 mM之氯化鈉。在某些實施例中，穩定劑為依地酸鹽或其衍生物(例如EDTA)。
在某些實施例中，提供一種包含一弱水溶性藥劑及一穩定劑之組合物，其中該穩定劑為葡糖酸鈉，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，提供一種包含多西紫杉醇及一穩定劑之組合物，其中該穩定劑為葡糖酸鈉，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物進一步包含一生物相容性聚合物。在某些實施例中，該生物相容性聚合物為一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)。
在某些實施例中，提供一種包含一弱水溶性藥劑及一穩定劑之組合物，其中該穩定劑為焦磷酸鈉，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，提供一種包含多西紫杉醇及一穩定劑之組合物，其中該穩定劑為焦磷酸鈉，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物進一步包含一生物相容性聚合物。在某些實施例中，該生物相容性聚合物為一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)。
在某些實施例中，該組合物包含一弱水溶性藥劑、一白蛋白、及一穩定劑，其中該白蛋白與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為約0.01：1至約100：1，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物包含一弱水溶性藥劑、一白蛋白、及一穩定劑，其中該白蛋白與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、及約9：1之任一比例)，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物包含多西紫杉醇、一白蛋白、及一穩定劑，其中該白蛋白與多西紫杉醇在該組合物中之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、及約9：1之任一比例)，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該穩定劑為一螯合劑，例如下列之任一種(及在某些實施例中係選自由下列組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、三胺五乙酸、胺丁三醇、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該穩定劑為一檸檬酸鹽或其衍生物(例如檸檬酸鈉)。在某些實施例中，該組合物包含檸檬酸鈉及氯化鈉。在某些實施例中，穩定劑為依地酸鹽或其衍生物(例如EDTA)。在某些實施例中，穩定劑為葡萄糖酸鈉。在某些實施例中，穩定劑為焦磷酸鈉。
在某些實施例中，該蛋白質/藥劑呈顆粒狀，其在多個實施例中可具有本文所述之平均直徑。
在某些實施例中，該組合物包含一與蛋白質聯合的弱水溶性藥劑及一穩定劑，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物包含一與蛋白質聯合的多西紫杉醇及一穩定劑，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該穩定劑為一螯合劑，例如下列之任一種(及在某些實施例中係選自由下列組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、三胺五乙酸、胺丁三醇、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該穩定劑為一檸檬酸鹽或其衍生物(例如檸檬酸鈉)。在某些實施例中，該組合物包含檸檬酸鈉及氯化鈉。在某些實施例中，穩定劑為依地酸鹽或其衍生物(例如EDTA)。在某些實施例中，穩定劑為葡萄糖酸鈉。在某些實施例中，穩定劑為焦磷酸鈉。
在某些實施例中，該組合物包含(1)含有弱水溶性藥劑及生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質，其可係白蛋白，如HSA)(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一穩定劑，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物包含含有下列各物(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)：(1)多西紫杉醇及生物相容性聚合物(例如載體蛋白質，其可係白蛋白，如HSA)；及(2)一穩定劑，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該多西紫杉醇係用生物相容性聚合物(例如載體蛋白質)時行塗覆。在某些實施例中，該穩定劑為一螯合劑，例如下列之任一種(及在某些實施例中係選自由下列組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、三胺五乙酸、胺丁三醇、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該穩定劑為一檸檬酸鹽或其衍生物(例如檸檬酸鈉)。在某些實施例中，該組合物包含檸檬酸鈉及氯化鈉。在某些實施例中，穩定劑為依地酸鹽或其衍生物(例如EDTA)。在某些實施例中，該穩定劑為蘋果酸。在某些實施例中，穩定劑為葡萄糖酸鈉。在某些實施例中，穩定劑為焦磷酸鈉。
在某些實施例中，該組合物包含(1)含有一弱水溶性藥劑及白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一穩定劑，其中該白蛋白與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為約0.01：1至約100：1，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑係用白蛋白進行塗覆。在某些實施例中，該組合物包含(1)含有一弱水溶性藥劑及白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一穩定劑，其中該白蛋白與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、及約9：1之任一比例)，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑係用白蛋白進行塗覆。
在某些實施例中，該組合物包含(1)含有多西紫杉醇及白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一穩定劑，其中白蛋白與多西紫杉醇在該組合物中之重量比為約0.01：1至約100：1，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物包含(1)含有多西紫杉醇及白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一穩定劑，其中白蛋白及多西紫杉醇在該組合物中之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、及約9：1之任一比例)，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該多西紫杉醇用白蛋白進行塗覆。在某些實施例中，該組合物實質上不含(例如不含)表面活性劑。在某些實施例中，該組合物包含一含有多西紫杉醇及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)(例如用白蛋白塗覆的多西紫杉醇顆粒)的穩定的水性懸浮液，其中該組合物進一步包含一穩定劑，其中白蛋白與多西紫杉醇在該組合物中之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、及約9：1)，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物包含一乾燥(例如凍乾的)組合物，該乾燥組合物可經再構成、再懸浮、或再水化而通常形成含有多西紫杉醇及白蛋白(例如用白蛋白塗覆的多西紫杉醇)之顆粒(例如奈米顆粒)之穩定的水性懸浮液，其中該組合物進一步包含一穩定劑，其中白蛋白與多西紫杉醇在該組合物中之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、及約9：1之一任一比例)，且其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該穩定劑為一螯合劑，例如下列之任一種(及在某些實施例中係選自由下列組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、三胺五乙酸、胺丁三醇、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該穩定劑為一檸檬酸鹽或其衍生物(例如檸檬酸鈉)。在某些實施例中，該組合物包含檸檬酸鈉及氯化鈉。在某些實施例中，穩定劑為依地酸鹽或其衍生物(例如EDTA)。在某些實施例中，穩定劑為葡萄糖酸鈉。在某些實施例中，穩定劑為焦磷酸鈉。
在某些實施例中，該等顆粒(例如奈米顆粒)在該組合物中具有一不大於約1000、900、800、700、600、500、400、300、200、及100奈米之任一值之平均或中值粒度。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑介於約20至約400奈米之間。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑介於約40至約200奈米之間。在某些實施例中，該等顆粒或微滴係無菌可過濾的。
該等本文所述組合物可係該弱水溶性藥劑之穩定的水性懸浮液，例如以約0.1至約100毫克/毫升，包括(例如)約0.1至約50毫克/毫升、約0.1至約20毫克/毫升、約1至約15毫克/毫升、約1至約10毫克/毫升、約2至約8毫克/毫升、約4至約6毫克/毫升、及約5毫克/毫升之任一濃度之弱水溶性藥劑之穩定的水性懸浮液。在某些實施例中，該弱水可溶性藥劑之濃度係至少約1毫克/毫升、1.3毫克/毫升、1.5毫克/毫升、2毫克/毫升、3毫克/毫升、4毫克/毫升、5毫克/毫升、6毫克/毫升、7毫克/毫升、8毫克/毫升、9毫克/毫升、10毫克/毫升、15毫克/毫升、20毫克/毫升、25毫克/毫升、30毫克/毫升、40毫克/毫升、及50毫克/毫升之任一值。
在某些實施例中，該組合物為一乾燥(例如凍乾的)組合物，其可通常經再構成、再懸浮、或再水化而形成該弱水溶性藥劑之穩定的水性懸浮液。在某些實施例中，該組合物為可藉由再構成或再懸浮乾燥組合物而獲得的液體(例如水性)組合物。在某些實施例中，該組合物係可加以乾燥(例如凍乾)的中間液體(例如水性)組合物。
在某些實施例中，該組合物適合於非經腸(例如靜脈內)投與。在某些實施例中，該組合物適合於多劑量投與。在某些實施例中，該組合物係無菌可過濾的。在某些實施例中，當投與個體時，該組合物不會在該個體(例如人類)中引起明顯的副反應。在某些實施例中，本文所述組合物實質上不含(例如不含)表面活性劑。包含本文所述組合物之穩定劑可另外包含一糖(包括(例如)蔗糖、甘露醇、果糖、乳糖、麥芽糖、及海藻糖)或其他凍乾或再構成助劑。
在某些實施例中，該組合物中穩定劑之數量低於可引發毒物學效應之水平(即，高於臨床上可接受的毒性水平)或處於一其中當將該組合物投與個體時可控制或耐受潛在的副作用之水平。
在另一態樣中，提供包含多西紫杉醇之組合物(例如醫藥組合物)，其中用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式(例如，多西紫杉醇在納入該組合物之前可係無水的)。在某些實施例中，該組合物進一步包含一穩定劑(例如本文所闡述的穩定劑)。在下文一章節中將對包括使用無水多西紫杉醇之組合物進一步加以闡述。
在某些實施例中，該組合物包含多西紫杉醇及一生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質，如白蛋白)，其中該用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，該組合物包含含有多西紫杉醇及一生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質，如白蛋白)之顆粒(例如奈米顆粒)，其中該用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。
在某些實施例中，該組合物包含含有多西紫杉醇及白蛋白之奈米顆粒，其中該用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，白蛋白及多西紫杉醇在該組合物中之重量比低於約18：1，包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約9：1之任一比例。在某些實施例中，該多西紫杉醇用白蛋白進行塗覆。在某些實施例中，該組合物中之奈米顆粒具有一不大於約200奈米之平均或中值粒度。在某些實施例中，該組合物中之顆粒係無菌可過濾的。在某些實施例中，該組合物中之奈米顆粒具有兩種或更多種該等特性。
在某些實施例中，該組合物包含多西紫杉醇及一表面活性劑，其中用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，用於製備該組合物之表面活性劑係無水的。在某些實施例中，該表面活性劑為聚山梨醇酯(例如吐溫80)。在某些實施例中，該表面活性劑為Cremophor。在某些實施例中，該組合物進一步包含一穩定劑(例如本文所闡述的穩定劑)。
該等用無水多西紫杉醇製備的組合物可係乾燥(例如凍乾的)組合物。在某些實施例中，該組合物為可藉由再構成或再懸浮乾燥組合物而獲得的液體(例如水性)組合物。在某些實施例中，該組合物係可加以乾燥(例如凍乾)的中間液體(例如水性)組合物。
亦提供本文所述組合物之單位劑量形式，在適宜包裝(例如小瓶或容器(包括密封的小瓶或容器及無菌密封的小瓶或容器))，內包含本發明組合物或單位劑量形式之製造物件、及包含該等組合物之套組。本發明亦提供製造本文所述組合物之方法。
亦提供穩定一組合物中弱水溶性藥劑之方法。在某些實施例中，提供一種用於穩定組合物(例如奈米顆粒組合物)中弱水溶性藥劑之方法，該方法包括將該含有一弱水溶性藥劑之組合物(例如奈米顆粒組合物)與一穩定劑合併，其中所得組合物在與添加該穩定劑之前該組合物係不穩定之條件相同的條件下係穩定的。在某些實施例中，該方法進一步包括鑑別及選擇一在一或多種條件下不穩定的組合物。在某些實施例中，該選擇的組合物包含一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質(例如白蛋白)。
亦提供本文所述使用該等組合物之方法。舉例而言，在某些實施例中，提供一在個體(例如人類)中治療癌症之方法，該方法包括向該個體投與有效量之一含有一弱水溶性抗腫瘤劑、一載體蛋白質(例如白蛋白)、及一穩定劑之組合物，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，提供一在個體(例如人類)中治療癌症之方法，該方法包括向該個體投與有效量之一含有多西紫杉醇、一載體蛋白質(例如白蛋白)、及一穩定劑之組合物，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，該組合物包含含有多西紫杉醇及載體蛋白質之顆粒(例如奈米顆粒)。在某些實施例中，該組合物包含含有多西紫杉醇及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)，例如包含白蛋白的多西紫杉醇或Nab－多西紫杉醇之奈米顆粒調配物。在某些實施例中，該組合物包含Nab－多西紫杉醇及檸檬酸鹽。在某些實施例中，該組合物包含Nab－多西紫杉醇、檸檬酸鹽、及氯化鈉(例如約200 mM氯化鈉及約300 mM檸檬酸鈉)。在某些實施例中，該癌症係下列之任一種：前列腺癌、結腸癌、頭頸癌、乳癌、胰腺癌、肺癌、及卵巢癌。在某些實施例中，該癌症係實體瘤。在某些實施例中，該組合物係按至少約下列之任一頻次投與：每三週一次、每兩週一次、一週一次、每週二次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次、或每日一次。在某些實施例中，該組合物係投與(有間斷或無間斷)至少約下列之任一時段：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或更多個月。在某些實施例中，該組合物係經由下列之任一途徑投與：靜脈內途徑、動脈內途徑、口腔途徑、外敷途徑、或吸入途徑。
對"該等組合物"或"組合物"之一般提及包括並適用於本發明組合物。本發明亦提供包含本文所述組份之醫藥組合物。
本文對多西紫杉醇之提及適用於多西紫杉醇或其衍生物(或類似物)且因此本發明涵蓋並包括全部該等實施例。對"多西紫杉醇"之提及係為了簡化描述且係例示性的。多西紫杉醇之衍生物或類似物包括(但不限於)：與多西紫杉醇結構相似的或與多西紫杉醇處於相同一般化學類別的化合物，例如紫杉烷類。在某些實施例中，多西紫杉醇之衍生物或類似物可保持與多西紫杉醇相似的生物學的、藥理學的、化學及/或物理性質(包括(例如)功能性)。多西紫杉醇之衍生物或類似物的實例包括紫杉醇及歐他紫杉烷(ortataxel)。此相同的闡述原則適用於其他藥劑，例如包括(例如)穩定劑及弱水溶性藥劑(例如紫杉烷(包括紫杉醇、歐他紫杉烷、或其他紫杉烷類)、格爾德黴素(geldanamycin)、17－烯丙基胺基格爾德黴素、硫代秋水仙鹼及其二聚體、雷帕黴素(rapamycin)、環孢菌素(cyclosporine)、埃坡黴素(epothilone)、根赤殼菌素(radicicol)、及康布瑞塔卡汀(combretastatin))。
應瞭解，本文所述本發明態樣及實施例包括"由…組成"及/或"實質上由…組成"態樣及實施例。
穩定劑
本文所述多種組合物皆包含一穩定劑。本文所述"穩定劑"指一當與一未添加該穩定劑之組合物相比較時可增強該組合物之穩定性之試劑。在某些實施例中，該包含該穩定劑之組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係高出至少約1.5x，包括(例如)至少約2x、3x、4x、5x、6、7x、8x、9x、10x、15x、20x、25x、30x、或更大之任一倍數。
如上文所述，一組合物之穩定性可藉由弱水溶性藥劑在一液態懸浮液中經某一時段後保持不沈澱或不沈積(例如基於目視觀察及/或顯微鏡觀察)之能力進行評價。乾燥(例如凍乾的)組合物之穩定性可基於自該乾燥組合物之再構成或再水化獲得的液態懸浮液之性質加以評價。
在某些實施例中，該穩定劑在一液態懸浮液中可延遲或防止弱水溶性藥劑之沈澱或沈積。在某些實施例中，該穩定劑可延遲或防止該組合物中的弱水溶性藥劑發生晶化。在某些實施例中，當組合物包含弱水溶性試劑之顆粒時，該穩定劑可防止或延遲該組合物中之粒度變化。
該等穩定劑尤其可用於如不使用該穩定劑則會顯示顯著不穩定性的組合物。舉例而言，在某些實施例中，添加穩定劑之前的組合物在小於約24小時(包括(例如)小於約12、10、8、6、4、或2小時之任一時段)內係穩定的。在某些實施例中，添加該穩定劑之前之液態懸浮液中的弱水溶性藥劑在小於約24小時(包括(例如)小於約12、10、8、6、4、或2小時之任一時段)內發生沈澱或沈積。在某些實施例中，當弱水溶性藥劑之濃度大於約0.1毫克/毫升(包括(例如)大於約0.5毫克/毫升、1毫克/毫升、1.3毫克/毫升、1.5毫克/毫升、2毫克/毫升、3毫克/毫升、4毫克/毫升、5毫克/毫升、或10毫克/毫升之任一濃度)時，添加該穩定劑之前之組合物在小於約24小時內發生沈澱或沈積。在某些實施例中，添加穩定劑之前之組合物在為非經腸投與而進行稀釋時發生沈澱或沈積。向該等組合物中添加穩定劑可使該等組合物在相同條件下保持穩定(例如不發生沈澱或沈積)。因此，在某些實施例中，提供一種含有一弱水溶性藥劑及一穩定劑之組合物，其中該組合物(例如奈米顆粒組合物)在與不含該穩定劑之組合物係不穩定之條件相同的條件下係穩定的。在某些實施例中，該穩定劑可在其中若不含該穩定劑則弱水溶性藥劑原本會發生沈澱或沈積之條件下延遲或防止弱水溶性醫藥劑在一組合物之液態懸浮液中之沈澱或沈積。
適合的穩定劑包括(但不限於)：檸檬酸鈉(所有形式，0.01至20% w/v)、焦磷酸鈉(0.1至10% w/v)、EDTA(所有形式，0.01至20%)、三胺五乙酸(所有形式，0.01至20%)、葡糖酸鈉(0.1至10% w/v)及其適宜組合。重量百分比(w/v)指在一液體組合物中該穩定劑之百分比，或(當為固體組合物時)當再構成或再水化時該穩定劑之重量百分比(w/v)。穩定劑應以足以增強該調配物之穩定性之量使用。較佳地，所用穩定劑之量應可提供一在再水化或再構成後保持至少約8小時、更佳至少約24小時、更佳保持至少約48小時、最佳保持至少約72小時不顯示沈澱或沈積跡象的穩定組合物。
在某些實施例中，該穩定劑為一螯合劑。該等螯合劑或對特定的金屬離子具特異性(例如鈣、鋅、鎂等等)或顯示廣譜金屬離子特異性。在某些實施例中，該螯合劑係多配位基的。在某些實施例中，該螯合劑包含一或多個羧酸基團。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵敏。適宜螯合劑包括(但不限於)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸、三胺五乙酸、胺丁三醇、及其衍生物。
一種本發明涵蓋的穩定劑為依地酸鹽，即，乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物。適合的依地酸鹽包括依地酸二鈉、依地酸三鈉、依地酸四鈉及依地酸二鈉鈣。在某些實施例中，該依地酸鹽係以約0.01毫克/毫升至約200毫克/毫升之濃度存於該組合物中，包括(例如)約0.05毫克/毫升至約150毫克/毫升、約0.1毫克/毫升至約100毫克/毫升、約0.2至約50毫克/毫升、約0.5毫克/毫升至約20毫克/毫升、約1毫克/毫升至約10毫克/毫升、及約1毫克/毫升至約5毫克/毫升。在某些實施例中，該依地酸鹽與該弱水溶性藥劑(例如多西紫杉醇)在該組合物中之重量比為約0.002：1至約40：1、包括(例如)約0.01：1至約30：1、約0.02：1至約20：1、約0.04：1至約10：1、約0.1：1至約4：1、約0.2：1至約2：1、約0.2：1至約1：1。
本發明所涵蓋的另一穩定劑為檸檬酸鹽或其衍生物(即檸檬酸或其衍生物)，例如檸檬酸鈉。檸檬酸鹽之適宜濃度包括(例如)約0.1毫克/毫升至約200毫克/毫升，包括(例如)約0.2毫克/毫升至約100毫克/毫升、約0.3毫克/毫升至約50毫克/毫升、約0.5毫克/毫升至約10毫克/毫升、及約1毫克/毫升至約5毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該檸檬酸鹽濃度小於約200毫克/毫升，例如小於約100、50、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、或0.2毫克/毫升之任一值。在某些實施例中，該檸檬酸鹽與該弱水溶性藥劑(例如檸檬酸鹽)在該組合物中之重量比為約0.02：1至約40：1，包括(例如)約0.04：1至約20：1、約0.06：1至約10：1、約0.1：1至約2：1、及約0.2：1至約1：1之任一比例。在某些實施例中，該檸檬酸鹽與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比小於約20：1、10：1、8：1、5：1、2：1、1：1、0.8：1、0.5：1、0.2：1、及0.1：1之任一比例。
對於在本發明中使用，可接受檸檬酸鹽之所有形式，且包括(例如)檸檬酸及檸檬酸鈉。檸檬酸鈉尤佳。當使用檸檬酸鈉時，適宜濃度包括自約1至600 mM。當使用檸檬酸鹽及氯化鈉時，適宜濃度分別包括自約1至600 mM及1至1000 mM之濃度。在某些實施例中，檸檬酸鹽及氯化鈉之濃度分別為約50至約200 mM及約300至約500 mM。在某些實施例中，該組合物包含約50 mM檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)及約500 mM氯化鈉。在某些實施例中，該組合物包含約200 mM檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)及約300 mM氯化鈉。在某些實施例中，該組合物為乾燥(例如凍乾的)組合物，其中該檸檬酸鹽與多西紫杉醇在該組合物中之重量比為約17：1，且當存在氯化鈉時，氯化鈉與多西紫杉醇之重量比為約3.5：1。在其他實施例中，該穩定劑不為檸檬酸鹽(即為除檸檬酸鹽之外的穩定劑)。
穩定劑亦可為三胺五乙酸鹽(包括三胺五乙酸鈣三鈉)。在某些實施例中，三胺五乙酸鹽之量為約0.01毫克/毫升至約200毫克/毫升之濃度，包括(例如)約0.05毫克/毫升至約150毫克/毫升、約0.1毫克/毫升至約100毫克/毫升、約0.2至約50毫克/毫升、約0.5毫克/毫升至約20毫克/毫升、約1毫克/毫升至約10毫克/毫升、及約1毫克/毫升至約5毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該三胺五乙酸鹽與該弱水溶性藥劑(例如多西紫杉醇)在該組合物中之重量比為約0.002：1至約40：1，包括(例如)約0.01：1至約30：1、約0.02：1至約20：1、約0.04：1至約10：1、約0.1：1至約4：1、約0.2：1至約2：1、約0.2：1至約1：1之任一比例。
本文所涵蓋之另一穩定劑為胺丁三醇。如本文所用胺丁三醇，指2－胺基－2－羥甲基－1,3－丙二醇，亦稱為TRIS。在某些實施例中，胺丁三醇為一約0.1毫克/毫升至約100毫克/毫升之濃度，包括(例如)約0.5毫克/毫升至約50毫克/毫升、約1毫克/毫升至約10毫克/毫升、及約2毫克/毫升至約5毫克/毫升。在某些實施例中，該胺丁三醇與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為約0.02：1至約20：1，包括(例如)0.1：1至約10：1、約0.2：1至約2：1、及約0.4：1至約1：1。
其他適合的金屬螯合穩定劑及其例示性數量包括(但不限於)：山梨酸鉀(0.5毫克/毫升)、抗壞血酸鈉(1毫克/毫升)、甲醛次硫酸鈉(0.1毫克/毫升)、及單硫醇甘油(5毫克/毫升)。
在某些實施例中，穩定劑為焦磷酸鈉。焦磷酸鈉之適宜濃度包括約0.1至約10%(w/v)、約0.5至約5%、及約1至約2%之任一濃度。在某些實施例中，該焦磷酸鈉與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為約0.2：1至約20：1、約1：1至約10：1、約2：1至約4：1之任一比例。
在某些實施例中，穩定劑為葡萄糖酸鈉。葡糖酸鈉之適宜濃度包括約0.1至約10%(w/v)、約0.5至約5%、及約1至約2%之任一濃度。在某些實施例中，該葡萄糖酸鈉與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為約0.2：1至約20：1、約1：1至約10：1、約2：1至約4：1之任一比例。
在某些實施例中，本文所述組合物包含至少兩種(包括(例如)至少2、3、4、5、6、7、8、9、或10之任一數目)不同的穩定劑(例如本文所述穩定劑)。
弱水溶性藥劑
本文所述組合物包含弱水溶性藥劑。舉例而言，該弱水溶性藥劑在20至25℃下之水中溶解度可小於約10毫克/毫升，包括(例如)小於約5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、及0.01毫克/毫升之任一溶解度。
所涵蓋用於本發明實踐中之弱水溶性藥劑包括弱水溶性醫藥活性劑、診斷劑、營養價值劑及諸如此類。弱水溶性藥劑可(例如)鎮痛藥/解熱藥、麻醉藥、止喘劑、抗生素、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗真菌劑、抗高血壓劑、消炎藥、抗腫瘤藥、抗焦慮劑、免疫抑制劑、抗偏頭痛劑、鎮靜藥、抗心絞痛藥、抗精神病劑、抗躁狂藥、抗心律不齊藥、抗關節炎藥、抗痛風劑、抗凝劑、血栓溶解劑、抗纖維蛋白溶解藥、活血藥、抗血小板劑、抗痙攣藥、帕金森氏症治療藥、抗組胺藥/止癢藥、用於鈣調節之藥劑、抗菌藥、抗病毒藥、抗微生物製劑、抗感染藥、支氣管擴張藥、激素類、降血糖藥、降血脂藥物、抗潰瘍的/抗反流藥、止噁心藥/止吐藥、油溶性維生素類(例如維生素類A、D、E、K、及諸如此類)。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為抗腫瘤劑。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為化學治療劑。
適合的弱水溶性藥劑包括(但不限於)：紫杉烷類(例如紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷及其他紫杉烷類)、埃坡黴素類、喜樹鹼類、秋水仙鹼類、格爾德黴素類、胺碘酮類、甲狀腺激素類、兩性黴素、腎上腺皮質類固醇類、丙泊酚(propofol)、褪黑素、環孢菌素、雷帕黴素(西羅莫司(sirolimus))及衍生物、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸、異環磷醯胺、長春瑞濱(vinorelbine)、萬古黴素(vancomycin)、吉西他濱(gemcitabine)、SU5416、噻替哌(thiotepa)、博萊黴素(bleomycin)、診斷的放射性對比劑、及其衍生物。其他用於本發明組合物中的弱水溶性藥劑闡述於(例如)美國專利第5,916,596號、第6,096,331號、第6,749,868號、及第6,537,539號。弱水溶性藥劑之額外實例包括彼等呈弱水溶性及列示於默克索引(Merck Index)(第12版，1996年)之"Therapeutic Category and Biological Activity Index"中者。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為下列各物之一(及在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷或其他紫杉烷或紫杉烷類似物、17－烯丙基胺基格爾德黴素(17－AAG)、18－經衍生的格爾德黴素、喜樹鹼、丙泊酚、胺碘酮、環孢菌素、埃坡黴素、根赤殼菌素、康布瑞塔卡汀、雷帕黴素、兩性黴素、三碘甲狀腺胺酸、埃坡黴素、秋水仙鹼、硫代秋水仙鹼及其二聚體、甲狀腺激素、血管活性腸肽、腎上腺皮質類固醇類、褪黑素、他克莫司、黴酚酸、埃坡黴素類、根赤殼菌素、康布瑞塔卡汀類、及類似物或其衍生物。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為下列各物之一(及在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷或其他紫杉烷類、格爾德黴素、17－烯丙基胺基格爾德黴素、硫代秋水仙鹼及其二聚體、雷帕黴素、環孢菌素、埃坡黴素、根赤殼菌素、及康布瑞塔卡汀。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為雷帕黴素。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為17－AAG。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為硫代秋水仙鹼二聚物(例如IDN5404)。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為紫杉烷或其衍生物，其包括(但不限於)：紫杉醇、多西紫杉醇及IDN5109(歐他紫杉烷)、或其衍生物。在某些實施例中，該組合物包含非晶狀的及/或無定形的紫杉烷(例如紫杉醇或其衍生物)。在某些實施例中，該組合物係使用一無水紫杉烷(例如無水多西紫杉醇或其衍生物)製得。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為多西紫杉醇或其衍生物。在某些實施例中，該組合物中之多西紫杉醇係非晶狀的或無定形的。在某些實施例中，該多西紫杉醇為下述形式之任意的一或多種：無水物、半水合物、二水合物、及三水合物形式。已經顯示，無水多西紫杉醇可產生較用水合多西紫杉醇(例如多西紫杉醇三水合物或半水合物)製得之彼等更穩定的調配物，且尤其可用於製備本文所述之多西紫杉醇組合物。
生物相容性聚合物及載體蛋白質類
本文所述組合物亦可包含生物相容性聚合物，例如本文進一步加以闡述的載體蛋白質類。
如本文所用，術語"生物相容性"描述一種不會以任一不利方式可感知地改變或影響其經引入其中之生物系統的物質。生物相容性聚合物包括天然產生或合成的生物相容性材料，例如蛋白質、聚核苷酸類、多醣類(例如澱粉、纖維素、右旋糖類、藻酸鹽類、甲殼素、果膠、透明質酸、及諸如此類)、及脂類。適合的生物相容性聚合物包括(例如)：天然產生或合成的蛋白質，例如白蛋白、胰島素、血紅蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白類、α －2－巨球蛋白、纖維連接蛋白、玻璃連接蛋白、纖維蛋白原、酪蛋白及諸如此類、以及其任意兩或更多種之組合。合成的聚合物包括(例如)：聚烷二醇類(例如直鏈或具支鏈的鏈)、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸羥乙基酯、聚丙烯酸、聚乙基噁唑啉、聚丙烯醯胺類、聚異丙基丙烯醯胺類、聚乙烯基吡咯啶酮、聚交酯/乙交酯及諸如此類、及其組合。
術語"蛋白質"指任一長度(包括全長或片段)的多肽類或胺基酸聚合物類，其可係直鏈的或具支鏈的，包括經改質的胺基酸類，及/或可由非－胺基酸類中斷。該術語亦涵蓋經天然改質或藉由插入(例如二硫鍵形成、醣基化、脂質化、乙醯化、磷酸化、或任何其他操作或修改)改質的胺基酸聚合物。此術語亦涵蓋(例如)包含一或多個胺基酸類似物(包括(例如)非天然胺基酸類等等)之多肽類，以及業內已知的其他修改物。本文所述蛋白質可係天然產生的，即自天然來源(例如血液)獲取或得到的，或合成的(例如化學合成的或藉由重組DNA技術合成的)。
適宜蛋白質之實例包括通常發現於血液或血漿中之蛋白質，其包括(但不限於)：白蛋白、包括IgA之免疫球蛋白、脂蛋白類、載脂蛋白B、α －酸性醣蛋白、β －2－巨球蛋白、甲狀腺球蛋白、鐵傳遞蛋白、纖維連接蛋白、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、及諸如此類。在某些實施例中，該載體蛋白質為非－血液蛋白質，例如酪蛋白、α－乳清蛋白、β－乳球蛋白。該等蛋白質可係天然的來源的或以合成法製備的。在某些實施例中，該蛋白質為白蛋白，例如HSA。HSA為一Mr 65K的高可溶性球狀蛋白質，且由585種胺基酸構成。HSA為血漿中最豐富的蛋白質並可產生人血漿膠體滲透壓的70至80%。HSA之胺基酸序列包含總共17個二硫橋、一個游離巰基(Cys 34)、及一個單獨的色胺酸(Trp 214)。已經顯示，靜脈內使用HSA溶液可用於預防及治療低血容量性休克(參見(例如)Tullis,JAMA,237,355－360,460－463,(1977)及Houser等人之Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811－816(1980))及與交換輸血法相結合用於治療新生兒膽紅素過多症(參見(例如)Seminars in Thrombosis and Hemostasis,6,85－120,(1980))。亦涵蓋其他白蛋白類，例如牛血清白蛋白。舉例而言，在於非人類哺乳動物(包括家庭寵物及農用牲畜)中使用該等組合物之上下文中，使用此等非人類白蛋白類可能係適當的。
人體血清白蛋白(HSA)具有許多疏水性結合部位(對於脂肪酸(HSA之一內源性配體)而言總共為八個)並可結合多組藥劑，尤其係中性的及帶負電荷的疏水化合物(Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版，McGraw－Hill New York(1996))。已有人報告，兩高親和性結合位點位於HSA之IIA及IIIA亞結構域中，其係高度伸長的疏水袋狀結構，接近表面處具有帶電的離胺酸及精胺酸殘基，其可起到極性配體表面之連接位點的作用(參見(例如)Fehske等人，Biochem.Pharmcol.,30,687－92(1981)，Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379－99(1999)，Kragh－Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131－40(1990)，Curry等人，Nat.Struct.Biol.,5,827－35(1998)，Sugio等人，Protein.Eng.,12,439－46(1999)，He等人，Nature,358,209－15(1992)，及Carter等人，Adv.Protein.Chem.,45,153－203(1994))。紫杉醇及丙泊酚已顯示可與HSA結合(參見(例如)Paal等人，Eur.J.Biochem.,268(7),2187－91(2001)，Purcell等人，Biochim.Biophys.Acta,1478(1),61－8(2000)，Altmayer等人，Arzneimittelforschung,45,1053－6(1995)，及Garrido等人，Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.,41,308－12(1994))。另外，多西紫杉醇已顯示可與人血漿蛋白質結合(參見(例如)Urien等人，Invest.New Drugs,14(2),147－51(1996))。
為提供一實例，下文對載體蛋白質類進一步加以闡述。應瞭解，此闡述一般適用於生物相容性聚合物。
載體蛋白質(例如白蛋白)在該組合物中一般用作該弱水溶性藥劑之載體，即，當與不包含載體蛋白質之組合物相比較時，該組合物中之載體蛋白質可使該弱水溶性藥劑更容易地懸浮於水性介質中或可協助保持該懸浮狀態。此可避免使用用於增溶該弱水溶性藥劑之有毒溶劑，且藉此可減少將該弱水溶性藥劑投與個體(例如人類)之一或多種副作用。因此，在某些實施例中，本文所述組合物實質上不含(例如不含)表面活性劑(例如吐溫20)。若當將一組合物投與一個體時該組合物中表面活性劑之量不足以在該個體中引發一或多種副作用，則該組合物"實質上不含表面活性劑"。
在某些實施例中，該載體蛋白質係與該弱水溶性藥劑相結合的，即，該組合物包含與載體蛋白質相結合的弱水溶性藥劑。"結合"或"相結合的"係以一般含義用於本文中，並指可影響水性組合物中該弱水溶性藥劑之行為及/或性質的載體蛋白質。舉例而言，若當與不含該載體蛋白質之組合物相比較時，該載體蛋白質可使該弱水溶性藥劑更容易地懸浮於一水性介質中，則可認為該載體蛋白質及該弱水溶性藥劑係相結合的。作為另一實例，若該載體蛋白質可在一水性懸浮液中穩定該弱水溶性藥劑，則該載體蛋白質與該弱水溶性藥劑係相結合的。例如，該載體蛋白質與該弱水溶性藥劑可存於顆粒或奈米顆粒中，本文對其進一步加以闡述。
若在一延長的時段內(例如在至少約0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或72小時之任一時段內)一弱水溶性藥劑在一水性介質中可保持穩定(例如未出現可見的沈澱或沈積)，則其係經載體蛋白質"穩定的"。該懸浮液通常(但非必須)適宜投與個體(例如人類)。如上文所述，該懸浮液之穩定性在某些實施例中係在在室溫下(例如20至25℃)或冷卻條件(例如4℃)進行評價。穩定性亦可在催速測試條件下(例如在高於約40℃之溫度下)進行評價。如上文所述，藉由添加本文所述穩定劑可進一步增強該懸浮液之穩定性。
該組合物中之載體蛋白質及弱水溶性藥劑可以多種方式相結合。舉例而言，在某些實施例中，該載體蛋白質係與該弱水溶性藥劑混合。在某些實施例中，該載體蛋白質封包或捕獲該弱水溶性藥劑。在某些實施例中，載體蛋白質係與該弱水溶性藥劑結合(例如非共價地結合)。在某些實施例中，該組合物可顯示一或多個上述態樣。
在某些實施例中，該組合物包含含有一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質(在多個實施例中係實質上由其構成)之顆粒(例如奈米顆粒)。當該弱水溶性藥劑呈液狀時，該等顆粒或奈米顆粒亦稱為微滴或奈米微滴。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑係經該載體蛋白質塗覆。弱水溶性藥劑顆粒(例如奈米顆粒)已揭示於(例如)美國專利第5,916,596號；第6,506,405號；及第6,537,579號中，亦及美國專利公開申請案第2005/0004002 A1號中。
在某些實施例中，該組合物包含具有不大於約1000奈米(nm)(例如小於約900、800、700、600、500、400、300、200、及100奈米之任一值)之平均或中值直徑之顆粒(例如奈米顆粒)。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑不大於約200奈米。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑介於約20至約400奈米之間。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑介於約40至約200奈米之間。在某些實施例中，該組合物中之奈米顆粒具有一不大於約200奈米之平均或中值粒度。在某些實施例中，該等顆粒係無菌可過濾的。
本文所述顆粒(例如奈米顆粒)可以乾燥調配物(例如凍乾的組合物)形式存在或懸浮於生物相容性介質中。適合的生物相容性介質包括(但不限於)：水、經緩衝的水性介質、鹽水、緩衝鹽水、視情況經緩衝的胺基酸類溶液、視情況經緩衝的蛋白質溶液、視情況經緩衝的醣類溶液、視情況經緩衝的維生素類溶液、視情況經緩衝的合成聚合物溶液、包含脂質的乳狀劑、及諸如此類。
本文所述組合物中載體蛋白質之量應端視該組合物中之弱水溶性藥劑及其他組份而變化。在某些實施例中，該組合物以一足以(例如)以穩定的膠體懸浮液形式(例如穩定的奈米顆粒懸浮液)穩定水性懸浮液中該弱水溶性藥劑之量包含一載體蛋白質。在某些實施例中，該載體蛋白質為一可在水性介質中減少該弱水溶性藥劑之沈降率之量。對於包含顆粒之組合物，該載體蛋白質之量亦端視該弱水溶性藥劑顆粒之大小及密度而定。
在某些實施例中，該載體蛋白質係以一足以在某一濃度的水性懸浮液中穩定該弱水溶性藥劑之量存在。舉例而言，該組合物中弱水溶性藥劑之濃度為約0.1至約100毫克/毫升，包括(例如)約0.1至約50毫克/毫升、約0.1至約20毫克/毫升、約1至約10毫克/毫升、約2至約8毫克/毫升、及約4至約6毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑之濃度為至少約1.3毫克/毫升、1.5毫克/毫升、2毫克/毫升、3毫克/毫升、4毫克/毫升、5毫克/毫升、6毫克/毫升、7毫克/毫升、8毫克/毫升、9毫克/毫升、10毫克/毫升、15毫克/毫升、20毫克/毫升、25毫克/毫升、30毫克/毫升、40毫克/毫升、及50毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該載體蛋白質以一可避免使用表面活性劑(例如吐溫80或Cremophor)之量存在，以使該組合物不含或實質上不含表面活性劑(例如吐溫80或Cremophor)。
在某些實施例中，該液狀之組合物包含自約0.1%至約50%(w/v)(例如約0.5%(w/v)、約5%(w/v)、約10%(w/v)、約15%(w/v)、約20%(w/v)、約30%(w/v)、約40%(w/v)、約50%(w/v))之該載體蛋白質。在某些實施例中，該液狀組合物包含約0.5%至約5%(w/v)之該載體蛋白質。
在某些實施例中，該載體蛋白質(例如白蛋白)與該弱水溶性藥劑之重量比應使充足量的弱水溶性藥劑可與細胞結合或可藉由細胞轉運。儘管必須針對不同的載體蛋白質及藥物組合對該載體蛋白質與藥劑之重量比加以優化，該載體蛋白質(例如白蛋白)與藥劑之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1，包括(例如)約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約0.1：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例。在某些實施例中，該載體蛋白質與藥劑之重量比為約18：1或更小之任一比例，例如約15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、及3：1或更小之任一比例。
在某些實施例中，該載體蛋白質容許將該組合物投與個體(例如人類)且無顯著副作用。在某些實施例中，該載體蛋白質(例如白蛋白)為一可有效地減輕一或多種投與該弱水溶性藥劑至人類之副作用之量。術語"減少一或多種投與該弱水溶性藥劑之副作用"指減輕、緩解、消除、或避免一或多種由該弱水溶性藥劑引起的非期望影響、以及由用於遞送該弱水溶性藥劑之賦形劑(例如可使該弱水溶性藥劑用於注射之溶劑)引起的副作用。該等副作用包括(例如)：骨髓抑制、神經毒性、超敏反應、炎症、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、外周神經病變、嗜中性白血球低下發燒、過敏性反應、靜脈血栓形成、外滲、及其組合。然而，該等副作用僅係例示性的，且可減輕與多種藥劑相關的其他副作用、或副作用之組合。
在某些實施例中，該組合物包含含有一弱水溶性藥劑及一白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)，其中該白蛋白與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1，包括(例如)約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約0.1：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例。在某些實施例中，該載體蛋白質與藥劑之重量比為約18：1或更小、15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、及3：1或更小之任一比例。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑係經該白蛋白塗覆。在某些實施例中，該包含弱水溶性藥劑及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)懸浮於水性介質(例如包含白蛋白之水性介質中)。舉例而言，該組合物可為該弱水溶性藥劑顆粒(例如奈米顆粒)之膠體懸浮液。在某些實施例中，該組合物為可經再構成或再懸浮為本文所述穩定的顆粒懸浮液的乾燥(例如凍乾的)組合物。該弱水溶性藥劑在該液體組合物或再構成組合物中之濃度可為稀釋的(0.1毫克/毫升)或經濃縮的(100毫克/毫升)，包括(例如)約0.1至約50毫克/毫升、約0.1至約20毫克/毫升、約1至約10毫克/毫升、約2毫克/毫升至約8毫克/毫升、約4至約6毫克/毫升、及5毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑(例如多西紫杉醇)之濃度大於約0.1毫克/毫升。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑之濃度大於約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、或50毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為紫杉烷或其衍生物(例如多西紫杉醇或其衍生物)。
在某些實施例中，該組合物包含具有一介於約20至約400奈米之間之平均或中值直徑的含有多西紫杉醇之顆粒(例如奈米顆粒)。在某些實施例中，該等顆粒具有一介於約40至約200奈米之間之平均或中值直徑。在某些實施例中，該等組合物包含含有多西紫杉醇及白蛋白(在多個實施例中係實質上由其構成)之顆粒(例如奈米顆粒)。在某些實施例中，該多西紫杉醇用白蛋白進行塗覆。在某些實施例中，該組合物中白蛋白與多西紫杉醇之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1，包括(例如)約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1之任一比例。在某些實施例中，該白蛋白與多西紫杉醇之比(w/w)為約18：1或更小、15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、及3：1或更小之任一比例。
在某些實施例中，該含有多西紫杉醇及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)懸浮於水性介質(例如含有白蛋白之水性介質)中。舉例而言，該組合物可為包含多西紫杉醇之顆粒(例如奈米顆粒)之膠體懸浮液。在某些實施例中，該組合物為一可再構成為包含多西紫杉醇之顆粒的水性懸浮液的乾燥(例如凍乾的)組合物。在某些實施例中，該多西紫杉醇在該組合物中之濃度介於約0.1毫克/毫升及約100毫克/毫升之間，包括(例如)約0.1至約50毫克/毫升、約0.1至約20毫克/毫升、約1至約10毫克/毫升、約2至約8毫克/毫升、約4至約6毫克/毫升、及約5毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該多西紫杉醇之濃度為至少約1.3毫克/毫升、1.5毫克/毫升、2毫克/毫升、3毫克/毫升、4毫克/毫升、5毫克/毫升、6毫克/毫升、7毫克/毫升、8毫克/毫升、9毫克/毫升、10毫克/毫升、15毫克/毫升、20毫克/毫升、25毫克/毫升、30毫克/毫升、40毫克/毫升、及50毫克/毫升之任一濃度。
無水多西紫杉醇
除使用本文所述穩定劑(例如檸檬酸鈉及檸檬酸鈉/氯化鈉)之外，亦已經發現，使用無水多西紫杉醇可獲得較使用水合多西紫杉醇(例如多西紫杉醇三水合物或半水合物)可獲得之調配物更穩定的調配物。本發明無水多西紫杉醇調配物可進一步改良水性奈米顆粒懸浮液之穩定性，從而使該等懸浮液之穩定狀態在凍乾之前或之後可超過1天。另外，無水多西紫杉醇之增大的穩定性之益處亦可擴展至習用調配物，例如吐溫80、Cremophor或其他已知表面活性劑中之調配物。
因此，根據本發明，可以約1至99% v/v、更佳以約5至25% v/v之最終濃度將多西紫杉醇溶解於醫藥上可接受之溶劑或若干溶劑中。溶劑包括(例如)：氯化的溶劑、乙酸乙酯、乙醇、四氫呋喃、二氧雜環己烷、乙腈、丙酮、二甲基亞碸、二甲基甲醯胺、甲基吡咯啶酮、油類例如大豆油、紅花油及其他可注射的油類及諸如此類。
在某些實施例中，提供一種含有多西紫杉醇之組合物，其中該用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，本發明提供一種含有多西紫杉醇之組合物，其中該組合物中多西紫杉醇之至少一部分呈無水形式。舉例而言，在某些實施例中，在該組合物中至少約10%(例如至少約20%、30%、40%、及50%之任一比例)之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，該組合物進一步包含一穩定劑(例如本文所闡述的穩定劑)。
在某些實施例中，該組合物包含多西紫杉醇及一生物相容性聚合物(例如一本文所述載體蛋白質，如白蛋白)，其中該用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，該組合物包含多西紫杉醇、一生物相容性聚合物(例如一本文所述載體蛋白質，如白蛋白)及一穩定劑(例如一本文所述穩定劑)，其中用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，該組合物實質上不含(例如不含)表面活性劑。在某些實施例中，該組合物包含表面活性劑。
在某些實施例中，本發明提供一種含有多西紫杉醇及一生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質，如白蛋白)之組合物，其中該組合物中之多西紫杉醇之至少一部分呈無水形式。舉例而言，在某些實施例中，在該組合物中至少約10%(例如至少約20%、30%、40%、及50%之任一比例)之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，該組合物進一步包含一穩定劑(例如本文所闡述的穩定劑)。
在某些實施例中，本發明提供一種含有多西紫杉醇及一表面活性劑(例如無水表面活性劑)之組合物，其中用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。在某些實施例中，用於製備該組合物之表面活性劑呈無水形式。適合的表面活性劑包括(例如)：聚山梨醇酯(例如吐溫類)及Cremophor。在某些實施例中，該組合物可進一步包含一本文所述穩定劑。在某些實施例中，本發明提供一種含有多西紫杉醇及一表面活性劑之組合物，其中該組合物中多西紫杉醇之至少一部分呈無水形式。舉例而言，在某些實施例中，在該組合物中至少約10%(例如至少約20%、30%、40%、及50%之任一比例)之多西紫杉醇呈無水形式。
在某些實施例中，本文所述組合物為一可通常經再構成、再懸浮、或再水化而形成穩定的多西紫杉醇水性懸浮液之乾燥(例如凍乾的)組合物。在某些實施例中，該組合物為可藉由再構成或再懸浮乾燥組合物而獲得的液體(例如水性)組合物。在某些實施例中，該組合物係可加以乾燥(例如凍乾)的中間液體(例如水性)組合物。
在某些實施例中，提供一種製備含有多西紫杉醇及一表面活性劑之組合物之方法，其中該方法包括將一無水多西紫杉醇與該表面活性劑合併。在某些實施例中，用於製備該組合物之表面活性劑係無水的。在某些實施例中，提供一種製備含有多西紫杉醇及一生物相容性聚合物(例如載體蛋白質類，如白蛋白)之組合物的方法，其中該方法包括將一無水多西紫杉醇與一生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質，如白蛋白)合併。亦提供藉由本文所述方法生成的組合物。
該組合物中之其他組份
本文所述組合物可包含其他試劑、賦形劑、或穩定劑以改良該組合物之性質。適宜賦形劑及稀釋劑實例包括(但不限於)：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、金合歡樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽類、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、纖維素、水、鹽水、糖漿、甲基纖維素、羥苯酸甲酯及羥苯酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油。該等調配物可進一步包含潤滑劑、濕潤劑、乳化及懸浮劑、保存劑、甜味劑或矯味劑。乳化劑實例包括生育酚酯類(例如聚乙二醇琥珀酸生育酚基酯及諸如此類)、pluronic、基於聚氧乙烯化合物之乳化劑、司盤80及相關化合物、及業內已知並經核可用於動物或人類劑型之其他乳化劑。可對該等組合物進行調配以便於在藉由業內熟知的使用程序投與患者後可提供快速釋放、持續釋放或延時釋放的活性成份。
藉由注射投與之較佳組合物包括彼等含有一與一表面－活性劑(或潤濕劑或表面活性劑)相結合的、或呈一乳液(例如為一油包水或水包油乳液)形式的弱水溶性藥劑作為活性成份者。若需要，亦可添加其他成份，例如甘露醇或其他醫藥上可接受的賦形劑。
在某些實施例中，該組合物適合投與人類。在某些實施例中，該組合物適合投與哺乳動物，例如醫治牲畜(包括家庭寵物及農用牲畜)之情況。具有一廣泛種類的本發明組合物適宜調配物(參見(例如)美國專利第5,916,596號及第6,096,331號)。以下調配物及方法僅係例示性的而並非限制性的。適於經口投與之調配物可由下列各物構成：(a)液體溶液，例如有效量之溶解於諸如水、鹽水、或橙汁等稀釋液之化合物，(b)膠囊、藥囊或錠劑，各包含預定數量之活性成份，呈固體或或粒料形式，(c)存於一適當液體中之懸浮液，(d)適合的乳劑，及(e)粉劑。錠劑形式可包含下列各物之一或多種：乳糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠狀二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、及其他賦形劑、著色劑、稀釋液、緩衝劑、濕潤劑、保存劑、矯味劑、及藥理學上可相容的賦形劑。錠片形式可包含活性成份於一調味劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中，且軟錠劑包含活性成份於一惰性基質(例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠、乳液、凝膠類、及類似物，其除活性成份外還包含彼等業內已知之賦形劑)中。
適合於非經腸給藥之調配物包括：水性的及非水性的等滲無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、及使該調配物與預定受者之血液可相容之溶質，以及水性的及非水性的無菌懸浮液，其可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、及保存劑。該調配物可存於單劑量或多劑量密封容器(例如安瓿及小瓶)中，且可儲存在冷凍乾燥的(凍乾的)條件下－當用於注射時，僅需在即刻使用前添加無菌液體賦形劑(例如水)。臨時配製的注射溶液及懸浮液可自該前文所述種類之無菌粉劑、粒料、及錠劑製得。可注射的調配物較佳。
適於氣溶膠投與之包含本發明組合物的調配物包括水性的及非水性的等滲無菌溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、及溶質，以及水性的及非水性的可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、及保存劑之無菌懸浮液，單獨地或與其他適宜組份相結合，其可製成欲經由吸入投與之氣溶膠調配物。可將該等氣溶膠調配物置於經加壓的可接受推進劑(例如二氟二氯甲烷、丙烷、氮、及諸如此類)中。亦可將其調配成(例如)裝入噴灑器或噴霧器中的增壓製劑之藥劑。
在某些實施例中，該組合物係經調配為具有一約4.5至約9.0之pH值，包括(例如)處於約5.0至約8.0、約6.5至約7.5、及約6.5至約7.0之任一範圍內的pH值。在某些實施例中，該組合物之pH值係經調配至不小於約6，包括(例如)不小於約6.5、7、或8之任一值(例如約7.5或約8)。亦可藉由添加一適合的張力改良劑(例如甘油)而使該組合物與血液等滲。
亦提供在適宜包裝內包含本文所述組合物之製造物件。本文所述組合物之適宜包裝係業內所熟知者，且包括(例如)：小瓶(例如密封的小瓶)、容器(例如密封的容器)、安瓿、瓶子、廣口瓶、可變形包裝(例如密封的邁拉袋或塑料袋)、及諸如此類。該等製造物件可經進一步滅菌及/或密封。亦提供包含本文所述組合物之單位劑量形式。該等單位劑量形式可以單或多單位劑量儲存在一適宜包裝內，且亦可經進一步滅菌及密封。
本發明亦提供包含本文所述組合物(或單位劑量形式及/或製造物件)之套組，且其可進一步包含該組合物之使用方法說明書，例如本文進一步闡述之用法。在某些實施例中，本發明套組可包含上述包裝。在其他實施例中，本發明套組包含上述包裝及一包含一緩衝劑之第二包裝。其可進一步包括自一商業立場或用戶立場所期望的其他材料，包括其他緩衝液、稀釋液、濾器、針、注射器、及具有實施本文所述任何方法之指示的包裝說明書。
亦可提供包含充足劑量的如本文所述弱水溶性藥劑(例如多西紫杉醇)之套組從而為個體提供一延長時期(例如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月或更長之任一時期)之有效治療。套組亦可包含多單位劑量的弱水溶性藥劑及醫藥組合物及使用說明書並以適於藥房(例如醫院藥房及配藥藥房)中儲存及使用之數量包裝。
製造及使用該組合物之方法
亦提供製造及使用本文所述組合物之方法。舉例而言，提供一種製備含有一弱水溶性藥劑(例如紫杉烷，如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)、視情況一生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質，如白蛋白)、及一穩定劑之組合物之方法，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的，該方法包括將一含有一弱水溶性藥劑及視情況一生物相容性聚合物(例如載體蛋白質)之組合物與一穩定劑合併。
亦提供在高切應力(例如超音波處理、高壓勻漿化或諸如此類)之條件下形成多西紫杉醇奈米顆粒之方法。奈米顆粒自生物相容性聚合物(例如白蛋白)之製備揭示於(例如)以引用的方式併入本文中之美國專利第5,916,596號；第6,506,405號及第6,537,579號亦及美國專利申請案第2005/0004002 A1號中。
簡言之，將該弱水溶性藥劑(例如多西紫杉醇)溶解於有機溶劑中，且可將該溶液添加至水性白蛋白溶液中。對該混合物實施高壓勻漿化。然後，可藉由蒸發除去該有機溶劑。可對該所獲得的分散液進一步實施凍乾。適合的有機溶劑包括(例如)：酮類、酯類、醚類、氯化溶劑、及其他業內已知溶劑。例如，該有機溶劑可為二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如以1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、或9：1之比例)。
吾人驚奇地發現，多西紫杉醇組合物(例如在上文所引用之參考文獻中製得者)具有持續小於1天之穩定性。事實上，當測試時，該等組合物中之許多皆穩定僅4至8小時。本發明容許藉由在奈米顆粒形成之前或在奈米顆粒已經形成之後添加某些穩定劑來增加液體穩定性及再構成後的穩定性。
因此提供穩定含有弱水溶性藥劑之組合物之方法，該方法包括：將該組合物與一穩定劑合併，其中所得組合物在與添加該穩定劑之前該化合物係不穩定之條件相同的條件下係穩定的。在某些實施例中，該方法進一步包括鑑別及選擇一在某些情況下不穩定的組合物。在某些實施例中，該選擇的組合物包含一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質(例如白蛋白)。在某些實施例中，該選擇的組合物包含含有該弱水溶性藥劑及一載體蛋白質(例如白蛋白)之顆粒(例如奈米顆粒)。
亦可將醫藥上可接受的賦形劑添加至該組合物中。該醫藥上可接受的賦形劑可為溶液、乳液或懸浮液。舉例而言，丙泊酚存於油中並藉由卵磷脂穩定的乳液係業內所熟知者。亦可製備其他發明乳液或奈米顆粒調配物。一乳液係在高壓及高切應力下藉由均質化形成。該等均質化係於通常在約3,000至30,000 psi之壓力下運行的高壓勻漿器中方便地實施。較佳地，該等製程係在約6,000至25,000 psi之壓力下實施。所得乳液包含含有溶解的藥理學活性藥劑之非水性溶劑之極小奈米微滴及蛋白質穩定劑之極小奈米微滴。可接受的均質化方法包括傳遞高剪切及空化作用之製法，例如高壓勻漿技術、高剪切混合器、超音波處理、高剪切旋轉混合器法及諸如此類。
可藉由除去水(例如藉由以一適宜的溫度－時間曲線實施凍乾)將根據本發明製備的膠體系統進一步轉化為粉劑形式。蛋白質(例如HSA)自身可擔當冷凍保護劑且該粉劑可藉由添加水、鹽水或緩衝劑容易地再構成，無需使用習用冷凍保護劑，例如甘露醇、蔗糖、甘胺酸及諸如此類。儘管不需要，但毫無疑問，若有此需要則可向該等醫藥組合物中添加習用冷凍保護劑。
該穩定劑可在製備該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物期間與該弱水溶性藥劑及/或該載體蛋白質混合，或在製得該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物之後進行添加。舉例而言，該穩定劑可在該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物形成之前存於一蛋白質溶液中。該穩定劑亦可與一用於重組/懸浮該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物之水性介質一同加入或添加至一與該載體蛋白質相結合的弱水溶性藥劑之水性懸浮液中。在某些實施例中，係在凍乾之前將該穩定劑與該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物混合。在某些實施例中，該穩定劑係作為一乾燥組份添加至該凍乾的藥劑/載體蛋白質組合物中。在某些實施例中，當該組合物包含顆粒(例如奈米顆粒)時，可在顆粒形成之前或之後添加該穩定劑。
在某些實施例中，當添加穩定劑會改變該組合物之pH值時，通常(但非必須)將該組合物中之pH值調節至一期望pH值。該等組合物之例示性pH值包括(例如)：約5至約8.5。在某些實施例中，係將該組合物之pH值調節至不小於約6，包括(例如)不小於約6.5、7、或8(例如約7.5或8)之任一值。
亦提供製造醫藥組合物之方法，該方法包括將本文所述組合物(包括上文之彼等)之任一種與一醫藥上可接受的賦形劑合併。
本文亦提供使用本發明組合物之方法。在某些實施例中，提供一種治療對弱水溶性藥劑敏感的疾病或病況，該方法包括投與一種含有有效量之一弱水溶性藥劑、視情況一生物相容性聚合物(例如載體蛋白質)、及一穩定劑之組合物，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。舉例而言，在某些實施例中，提供一種在個體(例如人類)中治療癌症之方法，該方法包括向該個體投與一含有有效量之一弱水溶性抗腫瘤劑(例如多西紫杉醇)、視情況一載體蛋白質、及一穩定劑之組合物，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。在某些實施例中，當將該組合物投與個體(例如人類)時，該組合物中穩定劑之數量不會引起任何毒理學效應。在某些實施例中，本發明提供一種在個體(例如人類)中治療癌症之方法，該方法包括向該個體投與有效量之多西紫杉醇，其中該用於製備該組合物之多西紫杉醇呈無水形式。舉例而言，該多西紫杉醇在納入該組合物中之前可係無水的。
本文所用術語"有效量"指一化合物或組合物足以治療一特定病症、病況或疾病(例如改善、緩和、減輕、及/或延遲其一或多種症狀)之數量。關於癌症或其他非期望的細胞增殖，一有效量包括足以促使腫瘤變小及/或降低該腫瘤之生長速率(例如抑制腫瘤生長)之數量。在某些實施例中，一有效量為一足以延遲生長之量。在某些實施例中，一有效量為一足以防止發生及/或復發之量。一有效量可在一或多次投藥中投與。
欲藉由本文所述組合物(例如一種包含一諸如多西紫杉醇、雷帕黴素、及17－AAG等弱水溶性抗腫瘤劑之組合物)治療的癌症包括(但並不限於)：癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤、及白血病。可藉由本文所述組合物治療之癌症的實例包括(但不限於)：鱗狀上皮細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非－小細胞肺癌、肺的腺癌、及肺的鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、膠質細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌、黑素瘤、子宮內膜或子宮癌、唾腺癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、頭頸癌、結腸直腸癌、直腸癌、軟組織肉瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、B細胞淋巴瘤(包括低度/濾泡性非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞性(SL)NHL、中度/濾泡性NHL、中度彌漫性NHL、高度免疫母細胞NHL、高度成淋巴細胞NHL、高度小無核裂細胞NHL、腫塊性病變NHL、套細胞淋巴瘤、AIDS相關的淋巴瘤、及瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom's)巨球蛋白血症)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、骨髓瘤、毛細胞白血病、慢性骨髓母細胞白血病、及移植後淋巴組織增生病症(PTLD)、以及與斑志性錯構瘤有關的異常血管增生、水腫(例如與腦瘤有關的)、及梅格斯氏(Meigs)綜合症。在某些實施例中，提供一種治療轉移癌(即，已經自原發性腫瘤轉移的癌症)之方法。在某些實施例中，提供一種減少細胞增殖及/或細胞遷移之方法。在某些實施例中，提供一種治療增生之方法。
在某些實施例中，提供治療晚期癌症之方法。在某些實施例中，提供治療乳癌(其可係HER2陽性的或HER2陰性的)的方法，該方法包括(例如)：晚期乳癌、IV期乳癌、局部晚期乳癌、及轉移性乳癌。在某些實施例中，該癌症為肺癌，包括(例如)：非－小細胞肺癌(NSCLC，例如晚期NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC，例如晚期SCLC)、及肺中的晚期實體瘤惡性腫瘤。在某些實施例中，該癌症為卵巢癌、頭頸癌、胃惡性腫瘤、黑素瘤(包括轉移性黑素瘤)、結腸直腸癌、胰腺癌、及實體瘤(例如晚期實體瘤)。在某些實施例中，該癌症係下列之任一種(且在某些實施例中係選自由下列組成之群)：乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非－小細胞肺癌、非霍奇金氏(Hodgkins)淋巴瘤(NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、軟組織肉瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、類癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、間皮瘤、神經膠質瘤、惡性膠質瘤、神經母細胞瘤、及多發性骨髓瘤。在某些實施例中，該癌症為實體瘤。在某些實施例中，該癌症係下列之任一種(在某些實施例中係選自由下列組成之群)：前列腺癌、結腸癌、乳癌、頭頸癌、胰腺癌、肺癌、及卵巢癌。
適合接受該等組合物之個體取決於該弱水溶性藥劑之性質、以及欲治療及/或預防之病症/病況/病症。因此，術語個體可端視預期的適宜用途而包括脊椎動物、哺乳動物、及人類之任一種。在某些實施例中，該個體為哺乳動物。在某些實施例中，該個體為人類、牛、馬、貓、犬、齧齒類動物、或靈長類之任何一或多個。在某些實施例中，該個體為人類。
在另一態樣中，提供一種在個體中治療癌瘤(例如結腸癌)之方法，其中該方法包括向該個體投與一種含有有效量之多西紫杉醇及一載體蛋白質(例如白蛋白)之組合物。在某些實施例中，該組合物進一步包含本文所述穩定劑，例如檸檬酸鹽。在某些實施例中，用於製備投與個體之組合物的多西紫杉醇呈無水形式。該多西紫杉醇及載體蛋白質可呈奈米顆粒(例如本文所述奈米顆粒)形式存在。
本文所述組合物可單獨投與或與其他藥劑(包括弱水溶性藥劑)組合投與。舉例而言，當該組合物包含一紫杉烷(例如多西紫杉醇)時，其可與一或多種其他化學治療劑一同投與，該等化學治療劑包括(但不限於)：卡鉑、navelbine(長春瑞濱)、蒽環類抗生素(鹽酸多柔比星脂質體(Doxil))、拉帕替尼(lapatinib)(GW57016)、赫賽汀(Herceptin)、吉西他濱(Gemzar)、卡培他濱(Xeloda)、力比泰(alimta)、順鉑、5－氟尿嘧啶、表柔比星(epirubicin)、環磷醯胺、阿伐斯丁(avastin)、velcade等等。在某些實施例中，該紫杉烷組合物係與一選自由下列組成之群之化學治療劑一同投與：抗代謝物(包括核苷類似物)、以鉑為主的藥劑、烷化劑、酪胺酸激酶抑制劑、蒽環類抗生素、長春鹼類、蛋白酶抑制劑、大環內酯類、及拓撲異構酶抑制劑。該等其他藥劑可與該藥物(例如紫杉烷)存於相同組合物中，或存於一單獨組合物中與包含該藥物(例如紫杉烷)之組合物同時或依序投與。使用紫杉烷與其他藥劑之奈米顆粒調配物之聯合治療方法(或治療學方法)已闡述於國際專利申請案第PCT/US2006/006167號中。
投與個體(例如人類)之本發明組合物之劑量應隨特定組合物、投與方法、及進行治療之特定疾病而改變。該劑量應足以引起一期望響應，例如抑制一特定疾病或病況之治療性的或預防性的響應。舉例而言，所投與多西紫杉醇之劑量可為約1至約300毫克/m2 ，包括(例如)約10至約300毫克/m2 、約30至約200毫克/m2 、及約70至約150毫克/m2 。通常，該組合物中多西紫杉醇之劑量當按3周程序給藥時可介於約50至約200毫克/m2 之間，或當按一周程序給藥時為約10至約100毫克/m2 。另外，若以一節拍性療程(例如每日或每週數次)給藥，該劑量可在約1至50毫克/m2 之範圍內。
該組合物之給藥頻率包括(但不限於)：至少約每三週一次、每兩週一次、每週一次、每週二次、每週三次、每週四次、每週五次、每週六次、或每天一次之任一頻率。在某些實施例中，介於各次投藥之間的間期小於約一周，例如小於約6、5、4、3、2、或1天之任一間期。在某些實施例中，介於各次投藥之間的間期不變。舉例而言，該投藥可每天、每兩天、每三天、每四天、每五天、或每週實施。在某些實施例中，該投藥可每天兩次、每天三次、或更頻繁地實施。
該組合物之投與可延長超過一經延長的時期，例如自約一月至約三年。舉例而言，該給藥方案可延長超過一約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、及36個月之時期。在某些實施例中，在該給藥程序中沒有間斷。在某些實施例中，介於各次投藥之間的間期不超過約一周。
本文所述組合物可經由多種途徑投與個體(例如人類)，該等途徑包括(例如)：經靜脈內、經動脈內、經腹膜腔內、經肺內、經口、經吸入、經膀胱內、經肌內、經氣管內、經皮下、經眼內、經鞘內、經黏膜、及經皮等途徑。舉例而言，本發明組合物可藉由吸入投與以治療呼吸道病況。該組合物可用於治療呼吸性病況，例如肺纖維化、閉塞性毛細支氣管炎、肺癌、支氣管肺泡癌、及諸如此類。在本發明一實施例中，本發明化合物之奈米顆粒(例如白蛋白奈米顆粒)可藉由任何可接受途徑投與，該等途徑包括(但不限於)：經口、經肌肉內、經皮、經靜脈內、經由吸入器或其他氣助遞送系統及諸如此類。
當製備用於注射(尤其係用於靜脈內遞送)之組合物時，連續相較佳包含一張力調節劑之水性溶液(經緩衝至約5至約8.5之pH值範圍)。該pH值亦可代於7或低於6。在某些實施例中，該組合物之pH值係不小於約6，包括(例如)不小於約6.5、7、或8(例如約7.5或8)之任一值。
本發明奈米顆粒可封入硬或軟膠囊中、可壓入錠劑中、或可納入飲料或食品中或以其他方式納入食物中。膠囊劑可藉由將該等奈米顆粒與一惰性醫藥稀釋劑混合並將混合物插入適當大小之硬明膠膠囊中而製備。若期望獲得軟膠囊，則可藉助機器將該等含有一可接受植物油、石油醚或其他惰性油之奈米顆粒的漿液包入明膠膠囊中。
本文亦提供減小與將弱水溶性藥劑投與人類有關之副作用之方法，該方法包括向人類投與一含有弱水溶性藥劑、一生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質)、及一穩定劑之醫藥組合物，其中該組合物之穩定性當與不含該穩定劑之組合物相比較時係增強的。舉例而言，本發明提供減少多種與投與該弱水溶性藥劑有關之副作用的方法，該等副作用包括(但不限於)：骨髓抑制、神經毒性、超敏反應、炎症、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、外周神經病變、嗜中性白血球低下發燒、過敏性反應、血液學毒性、及大腦或神經系統的毒性、及其組合。在某些實施例中，提供一種減少與投與該弱水溶性藥劑有關之超敏反應的方法，該等超敏反應包括(例如)：嚴重的皮疹、蕁麻疹、潮紅、呼吸困難、心動過速、及其他超敏反應。
另外，提供一種增強含有一弱水溶性藥劑及視情況一生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質)之組合物之穩定性的方法，該方法包括以一可有效增強該組合物之穩定性之量向該組合物中添加一穩定劑。在某些實施例中，提供一種製備一含有一弱水溶性藥劑(例如多西紫杉醇)、一生物相容性聚合物(例如一載體蛋白質，如白蛋白)、及一穩定劑之組合物的方法，該方法包括將該弱水溶性試劑及該生物相容性聚合物與該穩定劑合併(例如混合)。在某些實施例中，該組合物為液體組合物。在某些實施例中，該組合物為一後期再構成組合物。
該穩定劑可在該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物之製備期間與該弱水溶性藥劑及/或載體蛋白質混合，或與一用於再構成該醫藥/載體蛋白質組合物之水性介質一同加入。
在本發明另一態樣中提供本文所述組合物在一藥物製造中之用途。具體而言，製造一藥物用於治療本文所述之病況。此外，除非另外指明，亦欲根據本文所述方法使用其醫藥組合物(本文多處闡述者)來製造一用於治療本文所述病況之藥物。
彼等業內熟練的技術人員應認識到，在本發明範圍及精神內可能有多種變化。藉助以下非－限制性實例對本發明更詳細的加以闡述。除非另外指明，對該等實例中之組合物的穩定性評價係在25℃或4℃下實施。
實例1
此實例展示一按美國專利公開案第2005/0004002 A1號中所述方法製備的含有多西紫杉醇及白蛋白之醫藥組合物之製劑的不穩定性。
將30毫克多西紫杉醇溶解於2毫升氯仿/乙醇中。然後將該溶液添加至27.0毫升HSA溶液(3% w/v)中。在低RPM(Vitris homogenizer model Tempest I.Q.)下對該混合物實施5分鐘均質化以形成一粗乳液，且隨後將其轉移至一高壓均化器(Avestin)中。在9000至40,000 psi下實施該乳化作用。將所得系統轉移至一Rotavap中，並在在減壓下快速去除溶劑。所得分散液係半透明的且所得顆粒之平均直徑在50至220奈米(Z－平均，Malvern Zetasizer)之間。對該分散液進一步實施48小時凍乾。藉由添加無菌水或鹽水容易地將所得團塊再構成為最初的分散液。再構成後之粒度與凍乾之前相同。在凍乾前儲存該液態懸浮液時，驚奇地發現，儘管該懸浮液在製備後約4至8小時係穩定的，但在24小時，出現了某些指示不穩定性的沈積物。同樣地，對於經凍乾再構成的懸浮液，驚奇地發現，儘管該懸浮液在製備後約4至8小時係穩定的，但在24小時，出現了某些指示不穩定性的沈積物。本發明者並未觀察到此在24小時的不穩定性，此係因最初調配物製備及再構成後之監測時段通常僅4至8小時。
實例2
此實例展示藉由超音波處理製備的多西紫杉醇奈米顆粒之不穩定性。
將25.9毫克多西紫杉醇添加至一20毫升閃爍瓶中，並溶解於0.3毫升氯仿中。將4.7毫升HSA(3.0%，w/v)添加至該溶解有多西紫杉醇之混合物中。以50%功率對該組合物實施1分鐘超音波處理(Sonic Dismembrator，550型，Fisher Scientific公司，Pittsburgh，PA 155275)。將該混合物轉移至一旋轉蒸發器中，並在45℃及減壓下迅速去除氯仿－乙醇。所得多西紫杉醇顆粒之直徑為250至300奈米(Z－平均，Malvern Zetasizer)。該懸浮液在小於1天之時間內發生沈澱。
實例3
此實例展示以大豆油作為穩定劑且藉由超音波試驗製備的多西紫杉醇奈米顆粒之不穩定性。
將18.0毫克多西紫杉醇添加至一20毫升閃爍瓶中，並溶解於0.1毫升氯仿－乙醇混合物中。將0.05毫升大豆油及2.35毫升HSA(5.0%，w/v)添加至上述有機溶劑中。對該樣品實施2分鐘超音波處理(Sonic Dismembrator，550型，Fisher Scientific公司，Pittsburgh，PA 155275)。將該混合物轉移至一旋轉蒸發器中，並在45℃及減壓下迅速去除氯仿－乙醇。所得多西紫杉醇顆粒之直徑為約270奈米(Z－平均，Malvern Zetasizer)。該懸浮液在小於1天之時間內發生沈澱。
實例4
此實例展示使用乙酸乙酯－乙酸正丁基酯混合物且藉由超音波處理製備的多西紫杉醇奈米顆粒之不穩定性。
將22.7毫克多西紫杉醇添加至一20－毫升閃爍瓶中，並溶解於1.0毫升乙酸乙酯－乙酸正丁基酯混合物中。將2.4毫升HSA(5.0%，w/v)添加至溶解有多西紫杉醇之有機溶劑中。以50%功率對該樣品實施1分鐘超音波處理(Sonic Dismembrator，550型，Fisher Scientific公司，Pittsburgh，PA 155275)。將該混合物轉移至一旋轉蒸發器中，並在減壓下去除乙酸乙酯及乙酸正丁基酯。該組合物在一小時內發生沈澱。
實例5
此實例展示藉由高壓勻漿化製備的多西紫杉醇奈米顆粒之不穩定性。
將49.0毫克多西紫杉醇溶解於0.56毫升氯仿中。將該溶液添加至9.6毫升HSA(5%，w/v)中。對該混合物實施一預－均質化以形成一粗製乳液，並隨後將其轉移至一高壓均化器(Avestin)中。在18,000至20,000 psi下實施該乳化作用。將所得系統轉移至一旋轉蒸發器中，並在減壓下去除氯仿及第三丁醇。所得多西紫杉醇顆粒之直徑為160至175奈米(Z－平均，Malvern Zetasizer)。在<1天的時間內觀察到沈澱。當用顯微鏡檢查時，觀察到了晶體沈澱物。
實例6
此實例展示使用卵磷脂且藉由高壓勻漿化製備的多西紫杉醇奈米顆粒之不穩定性。
將55.3毫克多西紫杉醇及48.8毫克蛋卵磷脂溶解於0.56毫升氯仿及第三丁醇混合物中。將該溶液添加至9.6毫升HSA(5%，w/v)中。對該混合物實施一預－均質化以形成一粗製乳液，並將其轉移至一高壓均化器(Avestin)中。在18,000至20,000 psi下實施該乳化作用。將所得系統轉移至一旋轉蒸發器中，並在減壓下去除氯仿及第三丁醇。所得多西紫杉醇顆粒之直徑為190至220奈米(Z－平均，Malvern Zetasizer)。在<24小時之時間內觀察至沈澱。
實例7
此實例展示使用試驗聚乳乙醇酸(PLGA)且藉由高壓勻漿化製備的多西紫杉醇奈米顆粒之不穩定性。
將56.3毫克多西紫杉醇及40.8毫克PLGA(50：50)溶解於0.56毫升氯仿中。將該溶液添加至9.6毫升HSA(5%，w/v)中。對該混合物實施一預－均質化以形成一粗製乳液，並將其轉移至一高壓均化器(Avestin)中。在18,000至20,000 psi下實施該乳化作用。將所得系統轉移至一旋轉蒸發器中，並在減壓下去除氯仿及第三丁醇。所得多西紫杉醇顆粒之直徑為575奈米(Z－平均，Malvern Zetasizer)。在<24小時之時間內觀察到沈澱。
實例8
此實例展示使用試驗苯甲酸且藉由高壓勻漿化製備的多西紫杉醇奈米顆粒之不穩定性。
將50.3毫克多西紫杉醇及3.0毫克苯甲酸溶解於0.56毫升氯仿及第三丁醇混合物中。將該溶液添加至10.0毫升HSA(5%，w/v)中。對該混合物實施一預－均質化以形成一粗製乳液，並將其轉移至一高壓均化器(Avestin)中。在18,000至20,000 psi下實施該乳化作用。將所得乳液轉移至一旋轉蒸發器中，並在減壓下去除氯仿及第三丁醇。所得多西紫杉醇顆粒之直徑為160奈米(Z－平均，Malvern Zetasizer)。該組合物在<24小時之時間內產生沈澱。
實例9
此實例展示使用試驗膽甾醇且藉由高壓勻漿化製備的多西紫杉醇奈米顆粒之不穩定性。
將51.0毫克多西紫杉醇及16.5毫克膽甾醇溶解於0.56毫升氯仿及第三丁醇混合物中。將該溶液添加至10.0毫升HSA(5%，w/v)中。對該混合物實施一預－均質化以形成一粗製乳液，並將其轉移至一高壓均化器(Avestin)中。在18,000至20,000 psi下實施該乳化作用。將所得乳液轉移至一旋轉蒸發器中，並在減壓下去除氯仿及第三丁醇。在<24小時之時間內出現沈澱。
實例10
此實例展示使用試驗檸檬酸鈉且藉由高壓勻漿化製備的多西紫杉醇奈米顆粒之穩定性。
將50.0毫克多西紫杉醇溶解於0.56毫升氯仿及第三丁醇混合物(10.2：1(v/v))中。將該溶液添加至包含100 mM(2.94%，w/v)檸檬酸三鈉之9.6毫升HSA(5%，w/v)中。對該混合物實施一預－均質化以形成一粗製乳液，並將其轉移至一高壓均化器(Avestin)中。在18,000至20,000 psi下實施該乳化作用。將所得乳液轉移至一旋轉蒸發器中，並在減壓下去除氯仿及第三丁醇。所得多西紫杉醇顆粒之直徑為150至225奈米(Z－平均，Malvern Zetasizer)。令人驚奇的是，該調配物在>24小時之時間內係穩定的，未產生可觀察到的沈澱物。
實例11
此實例展示使用檸檬酸鹽(3.9%，133 mM)及氯化鈉(1.75%，300 mM)之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)、檸檬酸鈉(3.9重量%)及氯化鈉(1.75重量%)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(7重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用一轉子定子混合器實施混合。該批量為20毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。隨後在減壓下使用旋轉蒸發器去除乳液中的氯仿及乙醇。藉由連續過濾法(1.2 μm、0.8 μm、及0.45 μm)對該懸浮液實施過濾，並隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且係米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有165.6奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。在4℃及25℃兩種溫度下儲存該懸浮液。令人驚奇地，該懸浮液在4℃下在長達3天的時間內穩定及在25℃下在>1天的時間內穩定。該懸浮液未顯現任何沈降或沈澱，且未改變顏色或稠度。此外，該凍乾製品呈現為固體團塊。該凍乾團塊之再構成耗時<5分鐘。再構成之後，該等顆粒具有164.6奈米之平均粒度。將再構成的懸浮液儲存在4℃下，其令人驚奇地在>1天的時間內保持穩定。
實例12
此實例展示使用檸檬酸鹽(2.9%，100 mM)及氯化鈉(1.75%，300 mM)之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)、檸檬酸鈉(2.9重量%)及氯化鈉(1.75重量%)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(7重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液中的氯仿及乙醇。藉由連續過濾法(1.2 μm、0.8 μm、及0.45 μm)對該懸浮液實施過濾，並實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有157.1奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。在4℃及25℃兩種溫度下儲存該懸浮液。令人驚奇地，該懸浮液在4℃下在長達3天的時間內穩定及在25℃下在>1天的時間內穩定。該懸浮液未顯現任何沈澱或乳油分離，且未改變顏色或稠度。
該凍乾製品呈現為固體團塊。該凍乾團塊之再構成耗時<5分鐘。再構成之後，該等顆粒具有150.9奈米之平均粒度。將再構成的懸浮液儲存在4℃下，其在>1天的時間內保持穩定。
實例13
此實例展示使用檸檬酸鹽(3.9%，133 mM)之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(3.9重量%)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。該批量為20毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液中的氯仿及乙醇。藉由連續過濾法(1.2 μm、0.8 μm、0.45 μm、及0.22 μm)對該懸浮液實施過濾，並隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一131奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。令人驚奇地，該奈米顆粒懸浮液在>1天的時間內係穩定的。
實例14
此實例展示使用檸檬酸鹽(11.7%，400 mM)之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(11.7重量%)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。該批量為20毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。隨後在減壓下使用旋轉蒸發器去除乳液中的氯仿及乙醇。藉由連續過濾法(1.2 μm、0.8 μm、0.45 μm、及0.22 μm)對該懸浮液實施過濾，並隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一143.5奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。在4℃及25℃兩種溫度下儲存該懸浮液。令人驚奇地，該懸浮液在4℃下係在長達3天的時間內穩定及在25℃下係在>1天的時間內穩定。該懸浮液未顯示任何沈澱或乳油分離，且未改變顏色或稠度。
該凍乾製品呈現為固體團塊。該凍乾團塊之再構成用時<5分鐘。再構成之後，該等顆粒具有一151.8奈米之平均粒度。令人驚奇地，將該再構成的懸浮液儲存在4℃下，在>1天的時間內保持穩定。
實例15
此實例展示使用檸檬酸鹽(7.7%，200 mM)之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(7.7重量%)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。該批量為20毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液中的氯仿及乙醇。藉由連續過濾法(1.2 μm、0.8 μm、0.45 μm、及0.22 μm)對該懸浮液實施過濾，並隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且係米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一226.4奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。在4℃及25℃兩種溫度下儲存該懸浮液。令人驚奇地，該懸浮液在4℃下係在長達3天的時間內穩定及在25℃下係在>1天的時間內穩定。該懸浮液未顯示任何沈澱或乳油分離，且未改變顏色或稠度。
該凍乾製品呈現為固體團塊。該凍乾團塊之再構成用時<5分鐘。再構成之後，該等顆粒具有一211.4奈米之平均粒度。將再構成的懸浮液儲存在4℃下，在>1天的時間內保持穩定。
實例16
此實例展示使用檸檬酸鹽/NaCl之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(5.88%，200 mM)及NaCl(1.75%，300 mM)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。該批量為20毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液之溶劑。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一<200奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。儲存該懸浮液，且令人驚奇地，該懸浮液係穩定的，在>1天的時間內未發生沈澱或沈積。
該凍乾製品呈現為固體團塊。該凍乾團塊之再構成用時<5分鐘。儲存該再構成懸浮液，且令人驚奇地，其在>1天的時間內保持穩定。
實例17
此實例展示使用檸檬酸鹽/NaCl之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(2.94%，100 mM)及NaCl(2.9%，500 mM)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。該批量為20毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液之溶劑。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一<200奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。儲存該懸浮液，且令人驚奇地，該懸浮液係穩定的，在>1天的時間內未發生沈澱或沈積。
該凍乾製品呈現為固體團塊。該凍乾團塊之再構成用時<5分鐘。儲存該再構成懸浮液，且令人驚奇地，其在>1天的時間內保持穩定。
實例18
此實例展示使用檸檬酸鹽/NaCl之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(2.94%，100 mM)及NaCl(3.5%，600 mM)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。該批量為20毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液之溶劑。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一<200奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。儲存該懸浮液，且令人驚奇地，該懸浮液係穩定的，在>1天的時間內未發生沈澱或沈積。
該凍乾製品呈現為固體團塊。該凍乾團塊之再構成用時<5分鐘。儲存該再構成懸浮液，且令人驚奇地，其在>1天的時間內保持穩定。
實例19
此實例展示使用檸檬酸鹽/NaCl之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(1.47%，50 mM)及NaCl(2.9%，500 mM)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將多西紫杉醇(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。該批量為20毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液之溶劑。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一<200奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。儲存該懸浮液，且令人驚奇地，該懸浮液係穩定的，在>1天的時間內未發生沈澱或沈積。
該凍乾製品呈現為固體團塊。該凍乾團塊之再構成用時<5分鐘。儲存該再構成懸浮液，且令人驚奇地，其在>1天的時間內保持穩定。
實例20
此實例展示使用檸檬酸鹽/NaCl之無水的多西紫杉醇奈米顆粒製劑之影響與水合的多西紫杉醇奈米顆粒製劑之影響之比較。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(200 mM)及NaCl(300 mM)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將無水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物或多西紫杉醇半水合物(部分水合物)(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物中(6體積%)，並實施攪拌直至溶解而製備用於三種不同調配物之有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液之溶劑。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一<200奈米之平均大小。儲存該三種懸浮液，且令人驚奇地，該含有無水多西紫杉醇之懸浮液係最穩定的，在>1天之時間內未發生沈澱或沈積。兩種水合的多西紫杉醇皆在<1天的時間內顯示沈澱物或沈積物。對於經再構成的凍乾懸浮液，觀測到了相同的觀測結果。因此可確定，多西紫杉醇之無水形式最適合用於奈米顆粒多西紫杉醇製劑。
實例20A
此實例提供一藉助差示掃描熱量法(DSC)對無水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物及多西紫杉醇半水合物之比較。
使用標準技術對該三種不同的類型之多西紫杉醇實施DSC。皆在約162至166℃之間顯示一熔融吸熱線。然而，僅該2種水合的材料顯示了介於約74至80℃之間的脫水吸熱線。
實例20B
此實例提供一藉助X射線粉末繞射法(XRD)對無水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物及多西紫杉醇半水合物之比較。
使用標準技術對該三種不同的類型之多西紫杉醇實施XRD。該三種材料皆顯示多個指示結晶性之頂點。然而，該無水材料當與該兩種水合材料相比較時顯示一不同的波譜。對於該無水樣品，尤其係一在7至8之2 θ角出現的峰，其對於水合材料係不存在的。此表明，該無水多西紫杉醇與水合多西紫杉醇相比較具有一不同的晶體結構。
實例21
此實例證明水合程度可影響多西紫杉醇之溶解度，並提供無水多西紫杉醇、多西紫杉醇三水合物及多西紫杉醇半水合物之溶解度之比較。
為比較是否由於具有不同的結構而使不同類型的多西紫杉醇材料具有不同的溶解度曲線，在溶劑乙腈中對其溶解速率實施比較。將乙腈添加至一固定數量之得自不同供應商的多西紫杉醇中以獲得5毫克/毫升之濃度(無水基質)。觀察該等不同多西紫杉醇之溶解所呈現的速率。據觀察，該等無水多西紫杉醇(來自2個不同供應商)在小於1分鐘的時間內完全溶解。相比之下，該等水合材料(得自2個不同供應商之三水合物及部分水合物)未能迅速地溶解，不得不添加額外的溶劑至一2.5毫克/毫升之最終濃度。在該等進一步稀釋之情況下，該等水合材料之溶解時間係介於5及10分鐘之間。當使用溶劑氯仿時，實施一相似的觀察法。因此，令人驚奇地發現，水合程度或無水性質可實質上影響多西紫杉醇之溶解度。
實例22
此實例證明多西紫杉醇之水合程度可影響穩定性，並提供一多西紫杉醇三水合物、半水合物及無水多西紫杉醇存於吐溫80中文調配物之比較。
吾人熟知，可用吐溫80作為增溶劑或乳化劑對多西紫杉醇進行配用於商業產品Taxotere。以一40毫克/毫升之濃度(在無水基礎上)將不同的多西紫杉醇溶解於吐溫80中。觀察2毫升該等溶液之與時間相關的穩定性。令人驚奇地發現，在若干天後，對於水合多西紫杉醇觀察到了沈積物或沈澱物，但對於無水多西紫杉醇未觀察到沈澱物。因此，在該吐溫調配物中無水多西紫杉醇為佳。另外，由於多西紫杉醇無水形式可吸收水而形成可能導致發生沈澱的水合形式，使用一無水或水分含量極低的吐溫80或等效表面活性劑可能係有益的。
實例23
此實例證明使用無水多西紫杉醇且未添加穩定劑之多西紫杉醇奈米顆粒製劑之穩定性。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)製備水相。藉由將無水多西紫杉醇(5重量%)溶解於一包含氯仿及乙醇之溶劑混合物(6體積%)中並實施攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將該有機相添加至該水相中並用轉子靜子混合器實施混合。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液之溶劑。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一<200奈米之平均大小。亦藉由顯微鏡檢查法對該樣品實施檢測，大部分顆粒<0.5 μm。儲存該懸浮液，且令人驚奇地，該懸浮液係穩定的，在大約1天的時間內未發生沈澱或沈積。因此，在不存在穩定劑之情況下，用無水多西紫杉醇製備的Nab－多西紫杉醇較用多西紫杉醇之水合形式製備的Nab－多西紫杉醇顯得更穩定，對於後者穩定性係遠小於1天，通常僅幾個小時。
實例24
此實例示範用檸檬酸鹽/NaCl製備無水多西紫杉醇奈米顆粒製劑。
藉由向注射用水中添加HSA(8.5重量%)及檸檬酸鈉(200 mM)及NaCl(300 mM)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將無水多西紫杉醇(133毫克/毫升)溶解於一含有氯仿及乙醇(1：1)之溶劑混合物中並加以攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將有機相(6體積%)添加至該水相中並使用轉子靜子混合器實施攪拌。該批量為200毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓均質化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液之溶劑。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一<200奈米之平均大小。儲存該懸浮液，且令人驚奇地，在>1天的時間內未顯示有沈澱物或沈積物。對於經再構成的凍乾懸浮液，觀測到了相同的觀測結果。
實例25
此實例示範用檸檬酸鹽/NaCl製備無水多西紫杉醇奈米顆粒製劑。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(200 mM)及NaCl(300 mM)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將無水多西紫杉醇(160毫克/毫升)溶解於一含有氯仿及乙醇(1：1)之溶劑混合物中並加以攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將有機相(8體積%)添加至該水相中並使用轉子靜子混合器實施攪拌。該批量為200毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓勻漿化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液中之溶劑。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一小於200奈米之平均大小。儲存該懸浮液，且令人驚奇地，在超過一天的時間內未顯示沈澱或沈積。對於經再構成的凍乾懸浮液，觀測到了相同的觀測結果。
實例26
此實例示範用檸檬酸鹽/NaCl製備無水多西紫杉醇奈米顆粒製劑。
藉由向注射用水中添加HSA(5重量%)及檸檬酸鈉(200 mM)及NaCl(300 mM)並實施攪拌直至溶解而製備水相。藉由將無水多西紫杉醇(160毫克/毫升)溶解於一含有氯仿及乙醇(1：1)之溶劑混合物中並加以攪拌直至溶解而製備有機相。緩慢地將有機相(8體積%)添加至該水相中並使用轉子靜子混合器實施攪拌。該批量為200毫升。在20,000 psi下對該粗製乳液實施高壓勻漿化。在減壓下使用旋轉蒸發器去除該乳液中之溶劑。向該經蒸發的懸浮液中添加額外的白蛋白以將白蛋白：藥物比率增大至8：1(按重量)。藉由連續過濾法對該懸浮液實施過濾，且隨後實施凍乾(FTS Tray Freeze Dryer)。
該液態懸浮液係均質的且為米色。使用Malvern Zetasizer實施粒度分析。該等顆粒具有一小於200奈米之平均大小。儲存該懸浮液，且令人驚奇地，在超過一天的時間內未顯示沈澱物或沈積物。對於經再構成的凍乾懸浮液，觀測到了相同的觀測結果。
實例27
此實例展示pH值對於該奈米顆粒懸浮液之穩定性以及對於多西紫杉醇之化學降解的影響。
如上述實例中所述製備奈米顆粒多西紫杉醇之調配物。在pH值4及pH值9之間測試pH值對該等調配物之影響。據觀察，增大pH高於pH 6可在該調配物之奈米顆粒大小及沈積方面增強物理穩定性，然而同時在室溫下會增加多西紫杉醇降解為7－表多西紫杉醇之數量。一其中物理穩定性及化學穩定性兩者皆可接受之最適pH範圍介於6至8.5之間。一更佳pH範圍係6.5至8，且據發現，一最佳範圍係pH 7.25至7.75。
實例28
此實例比較在存在或不存在適宜穩定劑之情況下用水合多西紫杉醇或無水多西紫杉醇製備的Nab－多西紫杉醇之穩定性。
在凍乾之前以及對凍乾製劑實施再構成後對該等製劑之穩定性進行目測。另外，以再構成懸浮液中不同的多西紫杉醇濃度對凍乾製劑(包含穩定劑)經再構成後的穩定性進行評價。結果於下面表1至3中給出。
如表1中所示，無論是否該調配物中存在穩定劑，用無水多西紫杉醇製備的Nab－多西紫杉醇之穩定性顯著優於用多西紫杉醇水合形式製備的Nab－多西紫杉醇。
添加穩定劑(200mM檸檬酸鹽/300mM NaCl)顯著改良了不含穩定劑之Nab－多西紫杉醇製劑之穩定性。
添加穩定劑改良了自多西紫杉醇三水合物製得的Nab－多西紫杉醇製劑之穩定性。
表2 經再構成為以5毫克/毫升存於注射用水中之多西紫杉醇的含有穩定劑(檸檬酸鹽200 mM/NaCl 300mM)之Nab－多西紫杉醇凍乾粉劑的再構成穩定性 代碼：1－無沈積2－輕微沈積3－較多沈積4－厚沈積5－完全沈積
代碼：1－無沈積2－輕微沈積3－較多沈積4－厚沈積5－完全沈積
如表2及3中所示，含有穩定劑之再構成的Nab－多西紫杉醇在一5毫克/毫升多西紫杉醇之較高濃度下之穩定性與一約1毫克/毫升多西紫杉醇之較低濃度相比較係顯著改良的。用無水多西紫杉醇製備的含有穩定劑之再構成的Nab－多西紫杉醇調配物之穩定性顯著優於用多西紫杉醇三水合物製備的Nab－多西紫杉醇。
實例29
此實例展示多西紫杉醇(Nab－多西紫杉醇)奈米顆粒白蛋白調配物與Taxotere相比較之毒性曲線。
在一於裸鼠中劑量逐步增加研究期間對Nab－多西紫杉醇及Taxotere(吐溫80－多西紫杉醇)之最大耐受劑量(MTD)進行測定。使用q4dx3程序用增大劑量之Taxotere(0毫克/公斤、7毫克/公斤、15毫克/公斤、22毫克/公斤、33毫克/公斤、及50毫克/公斤)處理組大小為10只每組的裸鼠。使用q4dx3程序用增大劑量之Nab－多西紫杉醇(0毫克/公斤、15毫克/公斤、22毫克/公斤、33毫克/公斤、50毫克/公斤、及75毫克/公斤)處理組大小為6只每組的裸鼠。每隔一天對動物進行稱重。將最大體重減輕對劑量進行繪圖並用希爾方程(Hill equation)進行擬合。利用擬合數據計算定義為等於20%之體重減輕之MTD。Nab－多西紫杉醇之MTD較Taxotere(吐溫80多西紫杉醇)高2.3倍。對於Nab－多西紫杉醇及Taxotere，MTD分別為47.2毫克/公斤及20.6毫克/公斤。
實例30
此實例展示含有穩定劑之本發明奈米顆粒多西紫杉醇(Nab－多西紫杉醇)與Taxotere相比較之抗癌效力。
在帶有人類HCT－116結腸腫瘤之裸鼠中的異種移植腫瘤模型中對Nab－多西紫杉醇(用200 mM檸檬酸鹽及300 mM NaCl製得)之效力與Taxotere進行比較。該研究使用每組10只小鼠。以15毫克/公斤投與Taxotere，並以22毫克/公斤投與Nab－多西紫杉醇，二者皆按q4dx3程序實施。對於腫瘤抑制，Nab－多西紫杉醇(22毫克/公斤)較Taxotere(15毫克/公斤，MTD)更有效，其中p<0.0001。並且，Nab－多西紫杉醇展示了較Taxotere更大的治療治療指數，此乃因最大體重減輕在該Taxotere組中為20%，而對於Nab－多西紫杉醇(儘管為一高出50%之劑量)為約17%。
實例31
此實例展示Nab－多西紫杉醇(200 mM檸檬酸鹽/300 mM NaCl)之輸注研究。
使用增加輸注速率的包含約200 mM檸檬酸鹽/300 mM NaCl之Nab－多西紫杉醇調配物，用5分鐘Nab－多西紫杉醇輸注在小鼠中實施研究。可將對大鼠實施5分鐘輸注認為相當於對人類實施30分鐘輸注。
最大安全輸注速率為0.5毫升/分鐘。此相當於以0.23毫莫耳/公斤/分鐘或68毫克/公斤/分鐘對大鼠實施5分鐘的檸檬酸鹽輸注。換算成人類劑量，此相當於在一30分鐘輸注中大約170毫克多西紫杉醇/m2 。
實例32
此實例展示5毫克/毫升之Nab－多西紫杉醇(200 mM檸檬酸鹽/300 mM NaCl)之血液生物相溶性。
使用安慰劑調配物(除多西紫杉醇外的全部組份)及Nab－多西紫杉醇調配物對大鼠血液實施活體外溶血研究。即使以1：1之最高的大鼠血液：安慰劑之比率，該安慰劑亦未引起溶血。由於奈米顆粒之特徵光散射，Nab－多西紫杉醇調配物干擾了吸收讀數，但當使用了適當的背景/對照時，在大鼠血液：Nab－多西紫杉醇之最高比率1：1下未檢測到溶血。此表明如所指出的含有穩定劑之Nab－多西紫杉醇與大鼠血液係可相容的。
實例33
此實例提供一對大鼠實施的試驗性多劑量逐步增加研究。全部本文所述Nab－多西紫杉醇調配物包含200 mM檸檬酸鹽及300 mM NaCl。
為比較Nab－多西紫杉醇調配物與Taxotere調配物之安全性，在第0、4、及8天，經由留置頸靜脈導管使用一10分鐘輸注以5.0、10.0、15.0、30.0、及50毫克/公斤向大鼠投與吐溫80多西紫杉醇(與Taxotere相同的調配物)或Nab－多西紫杉醇，總共三次處理。使用鹽水(1毫升/公斤/分鐘)作為對照。
觀察各動物並在第0至25天期間每天對其進行稱重。每天對各接受治療的動物記錄體重。每天對臨床不良應激進行記錄。在第13、16、及第25天將血液採集至經EDTA－處理的試管中並實施差示分析。在第25天實施屍體剖檢。
該研究之結果示於表4中。如該表中所示，所有劑量組中的動物皆耐受了第一次處理，甚至在50毫克/公斤之最高劑量下亦未顯示急性的或輸注相關的毒性。然而，僅使用5毫克/公斤之最低劑量水平及對照鹽水的動物生存至試驗結束(全部三次處理)。所有接受了更高劑量的動物皆在第二次與第三次劑量之間或在第三次劑量之後死亡。
接受處理動物的體重減輕示於圖1中。5毫克/公斤多西紫杉醇劑量的Nab－多西紫杉醇及吐溫80－多西紫杉醇之嗜中性白血球減少症對照示於圖2中。5毫克/公斤之Nab－多西紫杉醇存活組之體重減輕顯著小於5毫克/公斤之吐溫－多西紫杉醇組(p＝0.02＋，ANOVA)。同時，在第13天時，吐溫－多西紫杉醇(5毫克/公斤)出現了較Nab－多西紫杉醇(5毫克/公斤)顯著更高嚴重性的嗜中性白血球減少症(p<0.0001，ANOVA，圖2)。在該試驗結束時(第25天)對存活的5毫克/公斤組進行的屍體剖檢顯示在該吐溫－多西紫杉醇組中2/3的動物存在異常(一種情況為胸腔內乳白色液體積聚及一種情況為脾與腹壁、胃、及胰腺異常黏結)。Nab－多西紫杉醇(5毫克/公斤)及鹽水動物係正常的。
此試驗性研究顯示了Nab－多西紫杉醇在整體體重減輕方面之安全性顯著提高。對於吐溫－多西紫杉醇而言，嗜中性白血球減少症顯著更高。
實例34
此實例展示Nab－多西紫杉醇之血液動力學。全部本文所述Nab－多西紫杉醇調配物包含200 mM檸檬酸鹽及300 mM NaCl。
將大鼠分成六個組(每組3只)。在第1天，對各動物進行稱重並對其投與一單獨的靜脈內劑量之下示適宜物項：A組：Taxotere，10毫克/公斤B組：Taxotere，20毫克/公斤C組：Taxotere，30毫克/公斤D組：Nab－多西紫杉醇，10毫克/公斤E組：Nab－多西紫杉醇，20毫克/公斤F組：Nab－多西紫杉醇，30毫克/公斤
經一10＋/－1分鐘之輸注期投與該等測試物項。以下述間隔自各大鼠之尾部靜脈採集血液樣品(200微升)：在輸注之前(基線)；在輸注期間(進入輸注5分鐘時，t＝－5分鐘)；及在輸注完成時(t＝0)。在輸注完成後亦在以下時間點採集血液：5、10、及20分鐘；40±3分鐘；2小時±5分鐘；3小時±10分鐘；4小時±10分鐘；8小時±10分鐘；24±1小時；48±1小時；及120±2小時。將血液樣品採集至green top(肝素鈉)試管中並藉由以約2,000 rpm離心約10分鐘加以處理以採集血漿。將血漿樣品儲存在冰凍條件下直至於乾冰上運送至ALTA Analytical(El Dorado Hills，CA)對多西紫杉醇量實施LC/MS分析。
試驗結果示於圖3及表5中。在10毫克/公斤時Nab－多西紫杉醇與Taxotere的PK曲線之間沒有顯著差異。然而，在20毫克/公斤時Nab－多西紫杉醇與Taxotere之間的Cmax及AUC差異係顯著的，Taxotere分別為53%及70%，且Taxotere之Vz及Vss分別係177%及243%。在30毫克/公斤時，Nab－多西紫杉醇之Cmax及AUC差異再一次係顯著的，Taxotere分別為46%及47%，且Taxotere之Vz及Vss分別係225%及375%。
當將AUC對劑量進行繪圖時，Taxotere之非線性係清晰明顯的，對於Nab－多西紫杉醇AUC關於劑量係線性的(圖3D)。此可藉由吐溫80之膠團形成性能、多西紫杉醇在疏水膠團核心中的高溶解度及相應的多西紫杉醇在血漿(6)中的多價螯合作用來解釋。此外，Nab－多西紫杉醇之快速的組織分配亦可藉由白蛋白/細胞質膜微囊介導的經由內皮細胞之胞轉作用(一先前針對Abraxane(Nab－紫杉醇)闡述的過程)之利用加以解釋。
該等PK數據表明Taxotere中之吐溫80展示了多西紫杉醇在血漿中的多價螯合作用，其與當為紅豆杉醇時使用Cremophor EL所觀察到者相似。此對於Taxotere導致了較對於Nab－多西紫杉醇更高的Cmax及AUC。Nab－多西紫杉醇之PK係線性的，然而對於吐溫80－多西紫杉醇(Taxotere)關於劑量係非線性。本文所述劑量，即，10毫克/公斤、20毫克/公斤、及30毫克/公斤，相當於約60毫克/m2 、約120毫克/m2 、及約180毫克/m2 之人類劑量。通常，Nab－多西紫杉醇之PK的線性範圍為約10至180毫克/m2 。
實例35
此實例展示藉助表面活性劑(例如吐溫80)之藥物－白蛋白相互作用之抑制。該實驗係使用螢光－標記的紫杉醇(Flutax)作為紫杉醇/多西紫杉醇之代用品而實施。Flutax顯示具有與紫杉醇相類似的與白蛋白之結合性。
將HSA固定於96孔塑料微量培養板上。使固定的白蛋白與恆定濃度的Flutax及逐步增加濃度的溶劑(Cremophor EL/EtOH、吐溫80、及TPGS)反應1小時。用緩衝液洗去未結合的配體。使用螢光計對結合的配體進行計數。使用一指數衰變公式計算IC50。
實驗結果示於圖4中。如圖4中所示，白蛋白－紫杉醇之相互作用受到在水不溶性藥物之調配物中常用溶劑(例如Cremophor EL/EtOH、吐溫80、及TPGS)的抑制(分別為0.009%、0.003%、及0.008%之IC50)。在0.02%或0.2微升吐溫80/毫升產生完全抑制。此在臨床上係相關的，乃因經Taxotere治療的患者在藥物輸注結束時顯示0.07至0.41微升吐溫80/毫升血液。
此實驗展示吐溫80在該Taxotere調配物中可抑制多西紫杉醇與白蛋白之結合並防止其經由gp60/細胞質膜微囊機制之內皮胞轉作用。上述研究中之數據亦支持此觀測結果。
實例36
此實例提供對Nab－多西紫杉醇在無胸腺裸小鼠中抑制H29結腸癌異種移植之抗腫瘤活性之評價。將小鼠分成對照組及Nab－多西紫杉醇組(N＝4小鼠每組，各具有雙側腫瘤)。全部本文所述Nab－多西紫杉醇調配物包含200 mM檸檬酸鹽及300 mM NaCl。
簡言之，在無胸腺裸小鼠中皮下植入H29腫瘤，使其生長至100毫米3 ，並隨後用對照物(無藥物)或Nab－多西紫杉醇(15毫克/公斤，q4dx3，靜脈內濃注)進行治療。每週三次獲取腫瘤大小及體重量測值並將其繪示於圖5中。
如圖5中所示，在活體內具有顯著的HT29腫瘤之抑制性，與對照相比較p<0.0001，ANOVA。當為15毫克/公斤之劑量的Nab－多西紫杉醇時，平均體重減輕介於10至20%之間，指示此劑量可能接近於Nab－多西紫杉醇之MTD。據報告，Taxotere之MTD對於此程序為15毫克/公斤。
實例37
此實例對Nab－多西紫杉醇及Taxotere之抗腫瘤活性進行比較，該比較係在無胸腺裸小鼠中利用HCT116結腸癌異種移植實施，使用50%更高劑量的Nab－多西紫杉醇與Taxotere進行比較。將小鼠分成對照劑組、Nab－多西紫杉醇組、及Taxotere組(N＝10只小鼠每組)。全部本文所述Nab－多西紫杉醇調配物包含200 mM檸檬酸鹽及300 mM NaCl。
簡言之，對於HCT116結腸癌異種移植分別以22毫克/公斤(q4x3)及15毫克/公斤(q4x3)之劑量對Nab－多西紫杉醇及Taxotere之抗腫瘤活性進行比較。試驗結果示於圖6中。
如圖6中所示，Nab－多西紫杉醇及Taxotere兩者關於對照劑皆顯示腫瘤抑制性。如下文所示，在兩個組之間，Nab－多西紫杉醇與Taxotere相比較腫瘤抑制性係改良(p＝0.03，ANOVA)且體重減輕稍微低一些，但在統計學上不顯著(p＝ns，ANOVA)。
在此試驗性研究中，Nab－多西紫杉醇之抗腫瘤活性優於Taxotere。與Taxotere相比較，該等小鼠耐受了Nab－多西紫杉醇之50%更高多西紫杉醇劑量，並且具有稍微低一些的整體體重減少。
實例38
此實例對含有穩定劑(檸檬酸鹽/NaCl)之Nab－多西紫杉醇製劑與Taxotere(吐溫－多西紫杉醇)之毒性進行比較，其係在接受單劑量之各製劑的大鼠中實施。
對雄性Sprague－Dawley大鼠(160至180克，n＝3/組)實施Taxotere或Nab－多西紫杉醇(檸檬酸鹽/NaCl)輸注。輸注時間為10分鐘，並使用以下劑量水平之多西紫杉醇：25、50、75、100、及125毫克/公斤。對該等動物進行稱重，並每天監測其毒性徵象/死亡率。治療後7天的百分比死亡率(%)示於表6中。
表6.接受Taxotere及Nab－多西紫杉醇治療的大鼠百分比死亡率。
如表6中所示，Nab－多西紫杉醇調配物較Taxotere(吐溫－多西紫杉醇)具有顯著更小的毒性。此影響在25及50毫克/公斤之劑量下尤其顯著。經計算，Nab－多西紫杉醇之LD50為63毫克/公斤，對應的吐溫－多西紫杉醇之LD50為約12.5毫克/公斤。
實例39
此實例顯示Nab－多西紫杉醇在一PC3前列腺異種移植腫瘤模型中治療前列腺癌之效力。
在無胸腺裸小鼠中實施皮下植入PC3腫瘤，使其生長至100毫米3 ，並隨後經靜脈內使用鹽水或Nab－多西紫杉醇(10、15、20、或30毫克/公斤)或吐溫－多西紫杉醇(10毫克/公斤)進行治療(q4 x 3)。對每組中的六隻小鼠進行評價。
研究結果示於圖7中。全部六隻經吐溫－多西紫杉醇處理的小鼠經該研究過程後皆死亡。相反地，所有劑量水平之Nab－多西紫杉醇皆受到良好耐受。在15毫克/公斤之劑量水平下僅一例死亡，且在20毫克/公斤及30毫克/公斤之更高劑量水平下未觀察到小鼠死亡。在Nab－多西紫杉醇之所有劑量水平下皆觀察到了腫瘤抑制。尤其在30毫克/公斤劑量下，六隻中有六隻完全消退。
儘管為清楚地進行理解已經藉助圖解及實例的方式詳細地對上面發明進行了闡述，彼等業內熟練的技術人員應明顯看出，可對其實施某些輕微的改變修改。因此，不應將該等闡述及實例理解為對本發明之範圍進行限制。
圖1顯示使用5毫克/公斤多西紫杉醇劑量之一多西紫杉醇(Nab－多西紫杉醇)與吐溫80－多西紫杉醇(Taxotere)之奈米顆粒白蛋白調配物之鼠體重損失。在第0、4、及8天給藥。
圖2顯示在使用5毫克/公斤劑量之Nab－多西紫杉醇及吐溫80－多西紫杉醇(Taxotere)之大鼠中嗜中性白細胞減少之比較。在第0、4、及8天給藥。
圖3A至3D顯示Nab－多西紫杉醇與Taxotere之藥代動力學比較。圖3A至3C顯示分別使用10毫克/公斤、20毫克/公斤、及30毫克/公斤劑量時Nab－多西紫杉醇與Taxotere之血漿濃度。圖3D顯示Nab－多西紫杉醇之AUC(曲線下面積)與劑量之間的線性關係及Taxotere之AUC與劑量之間的非線性關係。Nab－多西紫杉醇顯示一方程AUC＝218*劑量擬合的線性關係；Taxotere顯示一由方程AUC＝722*exp(0.10*劑量)擬合的指數曲線。
圖4顯示在表面活性劑吐溫80及Cremophor EL/EtOH之存在下，與白蛋白結合之藥物的抑制。
圖5A及5B顯示在H29結腸腫瘤異種移植小鼠中使用Nab－多西紫杉醇之抗腫瘤活性(5A)及體重減輕(5B)。以15毫克/公斤(q4dx3)向小鼠投與Nab－多西紫杉醇。
圖6A及6B顯示在HCT116結腸腫瘤異種移植小鼠中使用鹽水、Nab－多西紫杉醇(22毫克/公斤)、及Taxotere(15毫克/公斤)之抗腫瘤活性(6A)及體重減輕(6B)。
圖7A及7B顯示在PC3前列腺腫瘤異種移植小鼠中使用鹽水、Nab－多西紫杉醇(10、15、20、30毫克/公斤)、及吐溫80－多西紫杉醇(10毫克/公斤)治療的體重減輕(7A)及抗腫瘤活性(7B)。

Claims (65)

  1. 一種包含奈米顆粒之組合物，該奈米顆粒包含經白蛋白塗覆之多西紫杉醇(docetaxel)，其中用於製備該組合物之該多西紫杉醇係呈無水形式。
  2. 如請求項1之組合物，其中該組合物為醫藥組合物。
  3. 如請求項1之組合物，其中該組合物為無菌的。
  4. 如請求項1之組合物，其中該組合物係適合用於非經腸給藥。
  5. 如請求項1之組合物，其中該白蛋白為人體血清白蛋白。
  6. 如請求項1之組合物，其中該白蛋白與多西紫杉醇在該組合物中之重量比為約18：1或更小。
  7. 如請求項1之組合物，其中該等奈米顆粒具有不大於約200奈米之平均粒度。
  8. 如請求項6之組合物，其中該等奈米顆粒具有不大於約200奈米之平均粒度。
  9. 如請求項1之組合物，其中該組合物進一步包含表面活性劑。
  10. 如請求項9之組合物，其中該表面活性劑為吐溫(Tween)80。
  11. 如請求項9之組合物，其中該表面活性劑係無水的。
  12. 如請求項1至11任一項之組合物，其中該組合物為凍乾的組合物。
  13. 如請求項1至11任一項之組合物，其中該組合物為液態 懸浮液。
  14. 如請求項13之組合物，其中該組合物係具有至少約1毫克/毫升之濃度的多西紫杉醇液態懸浮液。
  15. 如請求項13之組合物，其中該組合物係具有至少約15毫克/毫升之濃度的多西紫杉醇液態懸浮液。
  16. 如請求項1至11任一項之組合物，其中該組合物係物理穩定，且在再構成或再水化後至少約8小時內，不會顯示沈澱或沈積跡象。
  17. 如請求項1至11中任一項之組合物，進一步包含檸檬酸鹽。
  18. 如請求項17之組合物，其中該組合物係物理穩定，且在再構成或再水化後至少約8小時內，不會顯示沈澱或沈積跡象。
  19. 如請求項17之組合物，其中該檸檬酸鹽為檸檬酸鈉。
  20. 如請求項17之組合物，其中該組合物之pH值不小於7。
  21. 如請求項17之組合物，其中該組合物進一步包含氯化鈉。
  22. 如請求項21之組合物，其中該組合物係物理穩定，且在再構成或再水化後至少約8小時內，不會顯示沈澱或沈積跡象。
  23. 如請求項21之組合物，其中該組合物包含約200mM檸檬酸鈉及約300mM氯化鈉。
  24. 如請求項23之組合物，其中該組合物係物理穩定，且在再構成或再水化後至少約8小時內，不會顯示沈澱或沈 積跡象。
  25. 一種組合物，其包含1)包含經白蛋白塗覆之多西紫杉醇之奈米顆粒，及2)檸檬酸鹽，其中該組合物之穩定性與不含該檸檬酸鹽的組合物之穩定性相比較時係增強的。
  26. 如請求項25之組合物，其中該組合物係物理穩定，且在再構成或再水化後至少約8小時內，不會顯示沈澱或沈積跡象。
  27. 如請求項25之組合物，其中該組合物為醫藥組合物。
  28. 如請求項25之組合物，其中該組合物為無菌的。
  29. 如請求項25之組合物，其中該組合物係適合用於非經腸給藥。
  30. 如請求項25之組合物，其中該白蛋白為人體血清白蛋白。
  31. 如請求項25之組合物，其中該白蛋白與多西紫杉醇在該組合物中之重量比為約18：1或更小。
  32. 如請求項25之組合物，其中該等奈米顆粒具有不大於約200奈米之平均或中值粒度。
  33. 如請求項25之組合物，其中該組合物為凍乾的組合物。
  34. 如請求項25之組合物，其中該組合物為多西紫杉醇之液態懸浮液。
  35. 如請求項34之組合物，其中該組合物係具有至少約1毫克/毫升之濃度的多西紫杉醇液態懸浮液。
  36. 如請求項34之組合物，其中該組合物係具有至少約15毫克/毫升之濃度的多西紫杉醇液態懸浮液。
  37. 如請求項25之組合物，其中該穩定劑係檸檬酸鈉。
  38. 如請求項25之組合物，其中該組合物之pH值不小於7。
  39. 如請求項25之組合物，其中該組合物進一步包含氯化鈉。
  40. 如請求項39之組合物，其中該組合物包含約200mM檸檬酸鈉及約300mM氯化鈉。
  41. 如請求項1至11及25至36任一項之組合物，進一步包含糖。
  42. 如請求項41之組合物，其中該糖為蔗糖。
  43. 如請求項17之組合物，進一步包含糖。
  44. 如請求項43之組合物，其中該糖為蔗糖。
  45. 一種密封容器，其包含如請求項1至11及25至36任一項之組合物。
  46. 一種密封容器，其包含如請求項17之組合物。
  47. 一種套組，其包含如請求項1至11及25至36任一項之組合物，及進一步包含使用該組合物治療癌症之說明書。
  48. 一種套組，其包含如請求項17之組合物，及進一步包含使用該組合物治療癌症之說明書。
  49. 一種請求項1至11及25至36任一項之組合物之用途，其係用於製造治療癌症之醫藥品。
  50. 如請求項49之用途，其中該癌症係前列腺癌、結腸癌、頭頸癌、乳癌、胰腺癌、肺癌、及卵巢癌之任一種。
  51. 一種製備包含含有經白蛋白塗覆之多西紫杉醇奈米顆粒之組合物之方法，其中該方法包含將無水多西紫杉醇與 白蛋白合併。
  52. 如請求項51之方法，其中該方法包含：1)將無水多西紫杉醇溶解於有機溶劑中；2)將該多西紫杉醇溶液添加至包含白蛋白之水性溶液中；及3)對該包含多西紫杉醇溶液及該包含白蛋白之水性溶液之混合物實施高壓勻漿化。
  53. 如請求項52之方法，進一步包含藉由蒸發自該混合物中移除該有機溶劑。
  54. 如請求項51至53任一項之方法，其中該白蛋白為人體血清白蛋白。
  55. 如請求項51至53任一項之方法，進一步包含添加穩定劑至該組合物。
  56. 如請求項54之方法，進一步包含添加穩定劑至該組合物。
  57. 一種製備包含含有經白蛋白塗覆之多西紫杉醇以及表面活性劑之組合物之方法，其中該方法包含將無水多西紫杉醇及白蛋白與表面活性劑合併。
  58. 如請求項57之方法，進一步包含添加穩定劑至該組合物。
  59. 如請求項57之方法，其中該表面活性劑為無水的。
  60. 如請求項57至59任一項之方法，其中該表面活性劑係吐溫80。
  61. 如請求項57至59任一項之方法，其中該白蛋白為人體血清白蛋白。
  62. 一種穩定含有經白蛋白塗覆之多西紫杉醇奈米顆粒之組合物之方法，該方法包括將該含有多西紫杉醇及白蛋白之奈米顆粒之組合物與檸檬酸鹽合併，其中該所得組合物在該組合物於添加檸檬酸鹽之前不穩定之相同條件下係穩定的。
  63. 如請求項62之方法，其中該方法進一步包括鑑別及選擇在一或多種情況下不穩定的組合物。
  64. 一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含請求項1-11及25-36任一項之組合物。
  65. 如請求項64之組合物，其中該癌症係前列腺癌、結腸癌、頭頸癌、乳癌、胰腺癌、肺癌、及卵巢癌之任一種。
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Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20070117862A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
CN100462066C (zh) * 1997-06-27 2009-02-18 美国生物科学有限公司 药剂的新制剂及其制备和应用方法
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
HUE040046T2 (hu) 2002-12-09 2019-02-28 Abraxis Bioscience Llc Gyógyszerészeti készítmények és hatóanyagok beadására szolgáló eljárások
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
AU2012201568B2 (en) * 2005-02-18 2014-07-31 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
EP1853250B1 (en) 2005-02-18 2011-11-02 Abraxis BioScience, LLC Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US8735394B2 (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
ZA200802765B (en) 2005-08-31 2009-08-26 Abraxis Bioscience Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
NZ566705A (en) 2005-08-31 2011-06-30 Abraxis Bioscience Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
US20080280987A1 (en) * 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
ES2700074T3 (es) 2006-12-14 2019-02-13 Abraxis Bioscience Llc Terapia para el cáncer de mama sobre la base del estado de los receptores hormonales con nanopartículas que comprenden taxano
KR102154459B1 (ko) * 2007-03-07 2020-09-09 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 항암제로서 라파마이신 및 알부민을 포함하는 나노입자
EP3326630A3 (en) 2007-05-03 2018-08-29 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
DK2155188T3 (da) 2007-06-01 2013-11-04 Abraxis Bioscience Llc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af tilbagevendende kræft
WO2009126401A1 (en) * 2008-04-10 2009-10-15 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
MX355683B (es) * 2008-04-18 2018-04-26 Angiochem Inc Composiciones farmacéuticas de paclitaxel, análogos de paclitaxel o conjugados de paclitaxel, y métodos relacionados de preparación y uso.
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
BRPI1012525A2 (pt) 2009-04-15 2018-07-10 Abraxis Bioscience, Llc. composições de nanopatículas isentas de príons e métodos para sua fabricação
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US20110155620A1 (en) * 2009-12-30 2011-06-30 Baxter International Inc. Rapid reconstitution for lyophilized-pharmaceutical suspensions
WO2011104557A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Arecor Limited Protein formulations
KR101786142B1 (ko) 2010-03-26 2017-10-17 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 간세포 암종의 치료 방법
KR20130028728A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 암의 치료 방법
JP6242213B2 (ja) 2010-03-29 2017-12-06 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 薬物送達および治療用薬剤の有効性を向上させる方法
US9101541B2 (en) 2010-04-28 2015-08-11 Cadila Healthcare Limited Stable solid pharmaceutical matrix compositions of sirolimus
EP2566474B1 (en) 2010-05-03 2017-11-15 Teikoku Pharma USA, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
KR20180049180A (ko) 2010-06-04 2018-05-10 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
SI2694056T1 (sl) 2011-04-01 2019-12-31 Astrazeneca Ab Terapevtsko zdravljenje
CN109172809A (zh) 2011-04-28 2019-01-11 阿布拉科斯生物科学有限公司 纳米颗粒组合物的血管内递送及其应用
US9427477B2 (en) 2011-05-09 2016-08-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cancer treatments
JP6162709B2 (ja) 2011-11-01 2017-07-12 セルジーン コーポレイション シチジンアナログの経口製剤を使用して癌を治療する方法
GB201119173D0 (en) * 2011-11-07 2011-12-21 Fujifilm Mfg Europe Bv Porous tissue scaffolds
PT2785349T (pt) 2011-11-30 2019-12-11 Astrazeneca Ab Tratamento combinado de cancro
SI2790675T1 (sl) 2011-12-14 2019-11-29 Abraxis Bioscience Llc Uporaba polimernih pomožnih snovi za liofilizacijo ali zamrzovanje delcev
US9913822B2 (en) 2012-04-04 2018-03-13 Halozyme, Inc. Combination therapy with an anti-hyaluronan agent and therapeutic agent
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
ES2899643T3 (es) 2012-10-01 2022-03-14 Mayo Found Medical Education & Res Tratamientos para el cáncer
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
CN105142629B (zh) 2013-03-04 2018-11-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 组合治疗
NZ630392A (en) 2013-03-12 2016-10-28 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating lung cancer
MX2015011753A (es) 2013-03-14 2015-12-07 Abraxis Bioscience Llc Metodos para tratar cancer de vegija.
CN103734153B (zh) * 2014-01-20 2016-04-27 王德昌 一种含活性阿维菌素的水溶性生物杀虫剂及其制备方法
EP3154595A4 (en) 2014-06-16 2018-01-24 Mayo Foundation for Medical Education and Research Treating myelomas
WO2015195634A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Celgne Corporation Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine
US9446148B2 (en) 2014-10-06 2016-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
CN106137969B (zh) * 2015-04-03 2020-05-15 四川科伦药物研究院有限公司 多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用
SI3313401T1 (sl) 2015-06-29 2022-04-29 Abraxis Bioscience, Llc Nanodelci, ki vsebujejo sirolim in albumin, za uporabo pri zdravljenju tumorjev epiteloidnih celic
TW201707725A (zh) 2015-08-18 2017-03-01 美國馬友醫藥教育研究基金會 載體－抗體組合物及其製造及使用方法
TW201713360A (en) 2015-10-06 2017-04-16 Mayo Foundation Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
EP3399861A4 (en) 2016-01-07 2019-08-07 Mayo Foundation for Medical Education and Research INTERFERON CANCER TREATMENT METHODS
EP3413874A4 (en) 2016-02-12 2020-01-22 Mayo Foundation for Medical Education and Research HEMATOLOGICAL CANCER TREATMENTS
CA3014428A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Nant Holdings Ip, Llc Methods of immunogenic modulation
WO2017165440A1 (en) 2016-03-21 2017-09-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for reducing toxicity of a chemotherapeutic drug
US11878061B2 (en) 2016-03-21 2024-01-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug
CA3018741A1 (en) 2016-03-24 2017-12-28 Nantcell, Inc. Sequence arrangements and sequences for neoepitope presentation
US10618969B2 (en) 2016-04-06 2020-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
EP4101447A1 (en) 2016-06-30 2022-12-14 Nant Holdings IP, LLC Nant cancer vaccine
KR20190053203A (ko) 2016-09-01 2019-05-17 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 Ｔ－세포 암을 표적화하는 방법 및 조성물
CA3035378A1 (en) 2016-09-01 2018-03-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-pd-l1 binding agent compositions for treating cancers
EP3509635A1 (en) 2016-09-06 2019-07-17 Vavotar Life Sciences LLC Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
KR20230011473A (ko) 2016-09-06 2023-01-20 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 Ｐｄ－ｌ１ 발현 암의 치료 방법
KR102486055B1 (ko) 2016-09-06 2023-01-09 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 파클리탁셀-알부민-결합제 조성물 및 그의 사용 및 제조 방법
EP3541931A4 (en) 2016-11-21 2020-11-04 Nant Holdings IP, LLC COMBINED FRACTAL TREATMENT
AU2018219862B2 (en) 2017-02-07 2020-09-17 Nant Holding IP, LLC Maximizing T-cell memory and compositions and methods therefor
KR102306403B1 (ko) 2017-04-24 2021-09-28 난트셀, 인크. 표적화된 네오에피토프 벡터 및 그에 관한 방법 (targeted neoepitope vectors and methods therefor)
WO2019090098A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Emerald Kalama Chemical, Llc Boosters for antimicrobial, preservative and biocidal applications
RU2020118594A (ru) 2017-11-06 2021-12-09 Рапт Терапьютикс, Инк. Противораковые агенты
CN107970210A (zh) * 2017-12-05 2018-05-01 湖北九州通中加医药有限公司 一种非预溶性多西他赛注射液
CN111868077A (zh) 2018-01-17 2020-10-30 南特生物公司 Gpi锚定抗原的增强的免疫原性
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
RU2020134124A (ru) 2018-03-20 2022-04-20 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПУТЕМ ВВЕДЕНИЯ СОДЕРЖАЩИХ ИНГИБИТОР mTOR И АЛЬБУМИН НАНОЧАСТИЦ
US20210023041A1 (en) * 2018-04-11 2021-01-28 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Formulations and compositions of docetaxel
US11823773B2 (en) 2018-04-13 2023-11-21 Nant Holdings Ip, Llc Nant cancer vaccine strategies
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
US10478422B1 (en) 2018-12-14 2019-11-19 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US11413275B1 (en) 2018-12-14 2022-08-16 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US11446243B1 (en) * 2019-08-05 2022-09-20 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
CA3158764A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Pharmaceutical compositions of albumin and rapamycin
EP4099999A4 (en) * 2020-02-04 2023-07-12 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. DOCEAXEL FORMULATIONS
AU2022230634A1 (en) 2021-03-05 2023-09-21 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd Stable docetaxel albumin nanoparticle composition
KR102576559B1 (ko) * 2021-06-14 2023-09-08 충북대학교 산학협력단 도세탁셀 및 아파티닙이 봉입된 알부민 나노입자 및 이의 용도
WO2023076425A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Ecs Brands, Ltd. Albumin protein for use as an emulsifier and drug carrier
WO2023154902A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Sameer Sabir Compositions of and methods for a cold slurry having hyaluronic acid
WO2023194441A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997033552A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US20050004002A1 (en) * 2002-12-09 2005-01-06 American Bioscience, Inc. Compositions and methods of delivery of pharmacological agents

Family Cites Families (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5334582A (en) 1988-06-22 1994-08-02 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
US4960799A (en) 1988-09-13 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use
US6018031A (en) 1989-10-20 2000-01-25 Trustees Of Dartmouth College Binding agents specific for IgA receptor
US5580575A (en) 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6120805A (en) 1990-04-06 2000-09-19 Rhone-Poulenc Rorer Sa Microspheres, process for their preparation and their use
US5725804A (en) 1991-01-15 1998-03-10 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
NZ258044A (en) 1992-11-27 1995-12-21 Faulding F H & Co Ltd Pharmaceutical composition comprising taxol, solubilising agent, an acid and an organic solvent
ES2119996T3 (es) 1992-11-27 1998-10-16 Napro Biotherapeutics Inc Composicion inyectable que comprende faclitaxel.
US6410374B1 (en) * 1992-12-26 2002-06-25 Semiconductor Energy Laborartory Co., Ltd. Method of crystallizing a semiconductor layer in a MIS transistor
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
CN1245156C (zh) 1993-02-22 2006-03-15 美国生物科学有限公司 用于体内传送生物制品的方法及用于该方法的组合物
US20030068362A1 (en) 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US20030073642A1 (en) 1993-02-22 2003-04-17 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for delivery of pharmacologically active agents
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6528067B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-04 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US5650156A (en) 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20030133955A1 (en) 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5997904A (en) 1993-02-22 1999-12-07 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5665382A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US5665383A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US6753006B1 (en) 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US20070117862A1 (en) 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DK0797988T3 (da) 1993-07-19 2009-05-11 Univ British Columbia Anti-angiogene præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf
GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5731355A (en) 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
FR2722191B1 (fr) 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
DE4438577A1 (de) 1994-10-28 1996-05-02 Basf Ag Selbsttragende Dübelmasse für die chemische Befestigungstechnik
US5681846A (en) 1995-03-17 1997-10-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Extended stability formulations for paclitaxel
US6565842B1 (en) 1995-06-07 2003-05-20 American Bioscience, Inc. Crosslinkable polypeptide compositions
US6964947B1 (en) 1995-11-07 2005-11-15 Genentech, Inc. Stabilizing formulation for NGF
US6537539B2 (en) 1996-01-11 2003-03-25 Human Genome Sciences, Inc. Immune cell cytokine
US6441025B2 (en) 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5637625A (en) 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR100330373B1 (ko) 1996-05-28 2002-11-07 주식회사한국신약 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물
GB9613182D0 (en) 1996-06-24 1996-08-28 Nycomed Imaging As Method
US5731556A (en) 1996-09-30 1998-03-24 Ingersoll-Rand Company Muffler for pneumatic device
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
ES2236634T3 (es) 1997-04-07 2005-07-16 Genentech, Inc. Anticuerpos anti-vegf.
US20050019266A1 (en) 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6416740B1 (en) 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
CN100462066C (zh) 1997-06-27 2009-02-18 美国生物科学有限公司 药剂的新制剂及其制备和应用方法
US20030199425A1 (en) 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US6217886B1 (en) 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
IL129848A (en) 1997-09-09 2003-04-10 Select Release L C Coated particles and methods of making and using same
US5925776A (en) 1997-12-24 1999-07-20 Schein Pharmacetical, Inc. Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof
DK1052975T3 (da) 1998-02-10 2007-12-27 Sicor Inc Propofolsammensætning indeholdende sulfit
DK1059934T3 (da) 1998-02-27 2002-11-11 Biora Bioex Ab Matrixproteinpræparater til sårheling
US6914130B2 (en) 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
WO2000006152A1 (en) * 1998-07-30 2000-02-10 Novopharm Biotech, Inc. Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin
EP1105096B1 (en) 1998-08-19 2003-10-29 Skyepharma Canada Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6150423A (en) 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140373A (en) 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140374A (en) 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
DE19856432A1 (de) * 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
BR9816113A (pt) 1998-12-23 2001-10-23 Idea Ag Formulação aperfeiçoada para aplicação tópica não-invasiva in vivo
AU3469400A (en) 1999-01-05 2000-07-24 Clarence C. Lee Pharmaceutical compositions for treatment of diseased tissues
ATE283042T1 (de) 1999-01-28 2004-12-15 Dinesh Shantilal Patel Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6- diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6- dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6177477B1 (en) 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
EP1165046A1 (en) 1999-04-05 2002-01-02 Baxter International Inc. Propofol compositions containing preservative additives
CA2369740A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 American Biosciences, Inc. Long term administration of pharmacologically active agents
WO2000071079A2 (en) * 1999-05-21 2000-11-30 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
JP2003502363A (ja) 1999-06-21 2003-01-21 コンイル ファーマシューティカル カンパニー、リミテッド プロポフォールを含有する静脈内注射用麻酔剤組成物
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
JP4745573B2 (ja) * 1999-09-17 2011-08-10 マルホ株式会社 抗菌医薬組成物
JP4601100B2 (ja) * 1999-11-08 2010-12-22 三生医薬株式会社 マスティックの油液を内包した軟カプセル
WO2001049268A1 (en) * 2000-01-05 2001-07-12 Imarx Therapeutics, Inc. Pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
EP1315484A1 (en) 2000-03-24 2003-06-04 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Taxane-based compositions and methods of use
ITMI20001107A1 (it) 2000-05-18 2001-11-18 Acs Dobfar Spa Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel
AU2001266896B2 (en) 2000-06-16 2006-04-06 Jagotec Ag Improved injectable dispersions of propofol
AU2001270310A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compositions for sustained release of antineoplastic taxanes, and methods of making and using the same
DE10036871A1 (de) 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US6623765B1 (en) 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
US6881731B1 (en) 2000-10-23 2005-04-19 Shanbrom Technologies, Llc Enhancers for microbiological disinfection
EP1337273A2 (en) 2000-11-28 2003-08-27 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6399087B1 (en) 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
US20040033273A1 (en) 2001-02-14 2004-02-19 Ayurcore, Inc. Withasol and methods of use
US20030157161A1 (en) 2001-05-01 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
AU2002354957A1 (en) * 2001-07-19 2003-03-03 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible polymer containing composition for treatment of prostate cancers
US6962944B2 (en) * 2001-07-31 2005-11-08 Arqule, Inc. Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same
US20030099674A1 (en) 2001-08-11 2003-05-29 Chen Andrew X. Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs
US6680330B2 (en) * 2001-08-22 2004-01-20 Wyeth Rapamycin dialdehydes
GB0120702D0 (en) 2001-08-24 2001-10-17 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
KR100774366B1 (ko) 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
EP1465618A2 (en) 2001-12-20 2004-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
US20040210289A1 (en) 2002-03-04 2004-10-21 Xingwu Wang Novel nanomagnetic particles
US20040143004A1 (en) 2002-02-26 2004-07-22 Joseph Fargnoli Metronomic dosing of taxanes
CN1448132A (zh) 2002-03-29 2003-10-15 艾斯·多伯法股份公司 改进的基于紫杉醇的抗肿瘤制剂
ITMI20020680A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
ITMI20020681A1 (it) 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina
US20040009168A1 (en) 2002-04-05 2004-01-15 Elizabet Kaisheva Multidose antibody formulation
SI21222A (sl) * 2002-05-28 2003-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo nanodelcev
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
WO2004030659A1 (en) 2002-09-30 2004-04-15 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
US20040126360A1 (en) 2002-10-09 2004-07-01 Manning Mark C. Oral formulations for proteins and polypeptides
CA2505520C (en) * 2002-11-06 2012-07-17 Azaya Therapeutics, Inc. Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents
KR20190034694A (ko) 2002-12-09 2019-04-02 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
US20040171560A1 (en) 2002-12-23 2004-09-02 Dabur Research Foundation Stabilized pharmaceutical composition
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US6900184B2 (en) 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
CN1268619C (zh) 2003-05-08 2006-08-09 上海迪赛诺化学制药有限公司 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法
UA101945C2 (uk) 2003-05-30 2013-05-27 Дженентек, Инк. Лікування злоякісного новоутворення за допомогою бевацизумабу
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
JP2007531697A (ja) * 2003-07-11 2007-11-08 プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法
US20050152979A1 (en) 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
WO2005052116A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Merck & Co., Inc. Preservative-containing virus formulations
AU2004293075A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Soft tissue implants and anti-scarring agents
US7012223B2 (en) 2003-11-25 2006-03-14 National Environmental Products, Ltd. Forced-air heater control system and method
US7838551B2 (en) 2003-12-12 2010-11-23 Quiral Quimica do Basil S.A. Process for the preparation of concentrated, sterile injectable solutions containing docetaxel
CA2551117A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Abraxis Bioscience, Inc. Substituted melatonin derivatives, process for their preparation, and methods of use
JP2005225818A (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物
KR20050099311A (ko) 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
US8420603B2 (en) 2004-05-14 2013-04-16 Abraxis Bioscience, Llc SPARC and methods of use thereof
US20060079672A1 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Paul Glidden Kits for modulating angiogenesis
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
CA2591233C (en) 2004-12-21 2014-10-07 Nektar Therapeutics Al, Corporation Stabilized polymeric thiol reagents
US8735394B2 (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CA2598510C (en) 2005-02-18 2011-12-20 Abraxis Bioscience, Inc. Q3 sparc deletion mutant and uses thereof
EP1853250B1 (en) 2005-02-18 2011-11-02 Abraxis BioScience, LLC Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20070166388A1 (en) 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CN101160118A (zh) 2005-02-24 2008-04-09 依兰药物国际有限公司 多西紫杉醇或其类似物的纳米微粒制剂
KR101391020B1 (ko) * 2005-03-14 2014-04-30 가부시키가이샤 오츠까 세이야꾸 고죠 수난용성 약제를 함유한 약학 조성물
KR20080030024A (ko) 2005-06-17 2008-04-03 호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드 도세탁셀의 약제학적 액상제제
US20070025910A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Norenberg Jeffrey P Anticancer therapy
ZA200802765B (en) 2005-08-31 2009-08-26 Abraxis Bioscience Llc Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
NZ566705A (en) 2005-08-31 2011-06-30 Abraxis Bioscience Llc Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
WO2007044950A2 (en) 2005-10-12 2007-04-19 Sicor, Inc. Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
EP1998808A1 (en) 2006-02-21 2008-12-10 Dabur Pharma Limited Stable pharmaceutical composition of taxanes
US20100160653A1 (en) 2006-03-21 2010-06-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Docetaxel polymorphs and processes
US20080280987A1 (en) 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
MX2009002054A (es) 2006-08-31 2009-05-01 Abraxis Bioscience Llc Metodos para inhibir angiogenesis y tratamiento contra enfermedades asociadas con angiogenesis.
US20100112077A1 (en) * 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
ES2700074T3 (es) * 2006-12-14 2019-02-13 Abraxis Bioscience Llc Terapia para el cáncer de mama sobre la base del estado de los receptores hormonales con nanopartículas que comprenden taxano
KR102154459B1 (ko) * 2007-03-07 2020-09-09 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 항암제로서 라파마이신 및 알부민을 포함하는 나노입자
EP3326630A3 (en) 2007-05-03 2018-08-29 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
DK2155188T3 (da) 2007-06-01 2013-11-04 Abraxis Bioscience Llc Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af tilbagevendende kræft
WO2009126175A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
WO2009126401A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
MX2011006167A (es) * 2008-12-11 2011-07-28 Abraxis Bioscience Llc Combinaciones y modos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion.
NZ595189A (en) * 2009-03-13 2013-08-30 Abraxis Bioscience Llc Combination therapy with thiocolchicine derivatives
CN102458112A (zh) 2009-04-10 2012-05-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 纳米颗粒制剂及其用途
BRPI1012525A2 (pt) 2009-04-15 2018-07-10 Abraxis Bioscience, Llc. composições de nanopatículas isentas de príons e métodos para sua fabricação
CN102573832B (zh) * 2009-08-25 2015-07-22 阿布拉科斯生物科学有限公司 利用紫杉烷和刺猬抑制剂的纳米颗粒组合物的联合治疗
KR101786142B1 (ko) * 2010-03-26 2017-10-17 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 간세포 암종의 치료 방법
JP6242213B2 (ja) * 2010-03-29 2017-12-06 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー 薬物送達および治療用薬剤の有効性を向上させる方法
KR20130028728A (ko) * 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 암의 치료 방법
BR112012030699A2 (pt) * 2010-06-02 2016-09-13 Abraxis Bioscience Llc métodos para tratar câncer de bexiga
KR20180049180A (ko) * 2010-06-04 2018-05-10 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 췌장암의 치료 방법
RU2577278C2 (ru) 2010-06-07 2016-03-10 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы комбинированной терапии для лечения пролиферативных заболеваний
CN109172809A (zh) 2011-04-28 2019-01-11 阿布拉科斯生物科学有限公司 纳米颗粒组合物的血管内递送及其应用
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US20140186447A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
US20140199404A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter
US20140199405A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on mutation status of k-ras
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997033552A1 (en) * 1996-03-12 1997-09-18 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel prodrugs
US20050004002A1 (en) * 2002-12-09 2005-01-06 American Bioscience, Inc. Compositions and methods of delivery of pharmacological agents

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008112146A (ru) 2009-10-10
JP5461837B2 (ja) 2014-04-02
CA2848021C (en) 2016-12-13
IL189601A (en) 2016-04-21
TW200744677A (en) 2007-12-16
EP1931321B1 (en) 2018-12-26
JP2013213069A (ja) 2013-10-17
DK1931321T3 (en) 2019-04-15
BRPI0615265A8 (pt) 2018-03-06
SI1931321T1 (sl) 2019-07-31
CA2880727A1 (en) 2007-03-08
NO20191301A1 (no) 2008-05-13
RU2008112144A (ru) 2009-10-10
US7771751B2 (en) 2010-08-10
HK1252388A1 (zh) 2019-05-24
CA2880727C (en) 2019-05-07
ZA200802765B (en) 2009-08-26
ES2720603T3 (es) 2019-07-23
PT1931321T (pt) 2019-05-14
US20070117744A1 (en) 2007-05-24
NO343593B1 (no) 2019-04-08
EP2404594B1 (en) 2017-12-20
EP2399573B1 (en) 2019-01-02
PT3311805T (pt) 2020-04-21
LT3311805T (lt) 2020-04-27
CN103054798A (zh) 2013-04-24
CA2620585A1 (en) 2007-03-08
US9308180B2 (en) 2016-04-12
US20110118342A1 (en) 2011-05-19
US20190343789A1 (en) 2019-11-14
DK3311805T3 (da) 2020-04-14
IL272235A (en) 2020-02-27
HUE042678T2 (hu) 2019-07-29
NO20081543L (no) 2008-05-13
AU2006284808A1 (en) 2007-03-08
CA2848021A1 (en) 2007-03-08
NZ566696A (en) 2012-03-30
TR200801337T1 (tr) 2008-07-21
LT1931321T (lt) 2019-05-10
US20120308612A1 (en) 2012-12-06
CN104189905A (zh) 2014-12-10
BRPI0615265A2 (pt) 2011-05-17
CN101291659A (zh) 2008-10-22
WO2007027819A3 (en) 2007-04-26
US20110151012A1 (en) 2011-06-23
PL1931321T3 (pl) 2019-08-30
RU2433818C2 (ru) 2011-11-20
EP3311805A1 (en) 2018-04-25
WO2007027819A2 (en) 2007-03-08
US20170007569A1 (en) 2017-01-12
NO345390B1 (no) 2021-01-11
ES2663324T3 (es) 2018-04-12
IL245152A0 (en) 2016-06-30
EP2404594A1 (en) 2012-01-11
RU2451510C2 (ru) 2012-05-27
TR200801336T1 (tr) 2008-08-21
KR20080065600A (ko) 2008-07-14
EP3659589A1 (en) 2020-06-03
TW200744639A (en) 2007-12-16
TWI429452B (zh) 2014-03-11
CY1121461T1 (el) 2020-05-29
EP1931321A2 (en) 2008-06-18
IL245152B (en) 2020-02-27
IL189601A0 (en) 2008-08-07
EP2399573A1 (en) 2011-12-28
AU2006284808B2 (en) 2012-08-16
JP2009506126A (ja) 2009-02-12
HUE048521T2 (hu) 2020-08-28
PL3311805T3 (pl) 2020-07-27
CY1123047T1 (el) 2021-10-29
US20110196026A1 (en) 2011-08-11
CA2620585C (en) 2015-04-28
ES2718323T3 (es) 2019-07-01
ES2784794T3 (es) 2020-10-01
CN103054798B (zh) 2021-03-16
KR101420445B1 (ko) 2014-07-16
SI3311805T1 (sl) 2020-07-31
EP3311805B1 (en) 2020-01-15

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