ES2899643T3 - Tratamientos para el cáncer - Google Patents

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Svetomir N Markovic
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Mayo Foundation for Medical Education and Research
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Abstract

Una composición que comprende complejos de anticuerpo-nanopartícula de albúmina, comprendiendo dichos complejos albúmina, un anticuerpo y paclitaxel, en donde los complejos de nanopartículas se han preformado in vitro mezclando nanopartículas de albúmina-paclitaxel con el anticuerpo en condiciones para formar complejos de anticuerpo-nanopartícula de albúmina, de manera que el anticuerpo retiene la especificidad de unión anticancerosa mediada por anticuerpos, en donde el diámetro medio de al menos 5% de dichos complejos de anticuerpo- nanopartículas de albúmina de dicha composición está entre 0.1 y 0.9 μm, medido por refracción de la luz, y en donde el anticuerpo es trastuzumab o rituximab.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamientos para el cáncer
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. N° de Serie 61/708 575, presentada el 1 de octubre de 2012 y la solicitud provisional de EE. u U. n° de serie 61/725.293, presentada el 12 de noviembre de 2012.
Antecedentes
1. Campo técnico
Esta invención se refiere a una composición que comprende complejos de anticuerpo-nanopartícula de albúmina, comprendiendo dichos complejos albúmina, un anticuerpo y paclitaxel, en donde los complejos de nanopartículas se han preformado in vitro mezclando nanopartículas de albúmina-paclitaxel con el anticuerpo en condiciones para formar los complejos de anticuerpo-nanopartícula de albúmina, de modo que el anticuerpo retiene la especificidad de unión anticancerosa mediada por anticuerpos, en donde el diámetro medio de al menos 5% de dichos complejos de nanopartículas de anticuerpo-albúmina de dicha composición es entre 0.1 y 0.9 pm, medido por refracción de la luz, y en donde el anticuerpo es trastuzumab o rituximab. Esta invención también se refiere a una composición que comprende complejos de anticuerpo-nanopartícula de albúmina, comprendiendo dichos complejos albúmina, un anticuerpo y paclitaxel, en donde los complejos de nanopartículas se han preformado in vitro mezclando nanopartículas de albúmina-paclitaxel con el anticuerpo en condiciones para formar los complejos de anticuerponanopartícula de albúmina, de modo que el anticuerpo retiene la especificidad de unión anticancerosa mediada por anticuerpo, en donde el diámetro medio de al menos 5% de dichos complejos de nanopartículas de anticuerpoalbúmina de dicha composición está entre 0.1 y 0.9 pm, medidos por refracción de la luz, y en donde el anticuerpo es trastuzumab o rituximab, para usar en el tratamiento de un mamífero que tiene cáncer, en donde dicha composición se va a administrar a dicho mamífero.
2. Información de antecedentes
El melanoma es la forma más grave de cáncer de piel. Es un tumor maligno que se origina en los melanocitos, las células que producen el pigmento melanina que colorea la piel, cabello y ojos y está muy concentrado en la mayoría de los lunares. Aunque no es el tipo más común de cáncer de piel, el melanoma subyace en la mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer de piel. Se registran anualmente aproximadamente 48000 muertes en todo el mundo como debidas a melanoma maligno. En todo el mundo, hay aproximadamente 160000 casos nuevos de melanoma cada año. El melanoma es más frecuente en hombres blancos y es particularmente común en poblaciones blancas que viven en climas soleados. Otros factores de riesgo para desarrollar melanoma incluyen antecedentes de quemaduras solares, exposición excesiva al sol, vivir en un clima soleado o a gran altitud, tener muchos lunares o lunares grandes y antecedentes familiares o personales de cáncer de piel.
Los melanomas se dividen en cuatro categorías principales. El melanoma de extensión superficial puede viajar a lo largo de la capa superior de la piel antes de penetrar más profundamente. El lentigo maligno típicamente aparece como una decoloración moteada de color marrón claro, marrón o marrón oscuro, plana o levemente elevada, y se encuentra con mayor frecuencia en los ancianos. El melanoma nodular puede aparecer en cualquier parte del cuerpo como una pápula protuberante oscura o una placa que varía de perla a gris a negro. El melanoma lentiginoso acral, aunque poco común, es la forma más común de melanoma en las personas negras. Puede surgir en la piel palmar, plantar o subungueal. La metástasis del melanoma se produce a través de los vasos linfáticos y sanguíneos. La metástasis local da como resultado la formación de pápulas o nódulos satélites cercanos que pueden estar pigmentados o no. Puede producirse metástasis directa a la piel o los órganos internos.
El documento WO2012/154861 describe el uso de una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos para tratar el cáncer. El documento WO 2008/076373 describe la terapia de combinación de Abraxane y Herceptin en el tratamiento del cáncer de mama basándose en el estado del receptor hormonal.
Sumario
Las referencias en el presente documento a métodos de tratamiento deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones y medicamentos para usar en métodos de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia. La composición según la presente invención comprende complejos de nanopartículas de anticuerpoalbúmina en los que el anticuerpo en los complejos de anticuerpos-nanopartículas de albúmina es trastuzumab o rituximab. Las referencias en el presente documento a anticuerpos distintos de trastuzumab o rituximab no son anticuerpos de los complejos de anticuerpos-nanopartículas de albúmina según la presente invención. Este documento proporciona métodos y materiales relacionados con el tratamiento del cáncer (p. ej., cánceres de piel tales como el melanoma). Por ejemplo, este documento proporciona métodos y materiales para usar complejos que contienen nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., anticuerpos antipolipéptido VEGF tales como Avastin®) para tratar el cáncer. Este documento también proporciona métodos y materiales relacionados con el uso de Abraxane® en combinación con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (p. ej., Avastin®) para tratar el cáncer de piel (p. ej., melanoma). Abraxane® está disponible de Celgene Corp. y es una formulación de nanopartículas que combina paclitaxel con albúmina humana. Avastin® también se conoce como bevacizumab y está disponible de Genentech Corp. y Roche Corp. Avastin® es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al factor de crecimiento endotelial vascular A. Como se describe en el presente documento, la mezcla in vitro de nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., bevacizumab, bevacizumab, trastuzamab o rituxan) puede dar como resultado la formación de complejos macromoleculares, cuyas características (p. ej., tamaño, contenido de anticuerpos, o contenido de fármacos quimioterapéuticos) se pueden ajustar según las necesidades. En algunos casos, dichos complejos macromoleculares pueden retener la especificidad de unión a la diana mediada por anticuerpos, pueden retener o presentar citotoxicidad quimioterapéutica de células tumorales mejorada y pueden no presentar toxicidad adicional más allá de la de las nanopartículas Abraxane® solas. Como también se describe en el presente documento, poner en contacto Abraxane® con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (p. ej., Avastin®) antes de la administración a un ser humano (p. ej., un paciente con cáncer de melanoma humano) puede dar como resultado un complejo que, cuando se administra como un complejo, tiene una mayor capacidad para tratar el melanoma en comparación con un régimen de tratamiento que incluye administrar Abraxane® y el anticuerpo anti-polipéptido VEGF por separado de una manera que no forma complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF.
Los métodos y materiales proporcionados en el presente documento se pueden usar para aumentar la tasa de supervivencia sin progresión en pacientes con cáncer de piel. El aumento de la supervivencia sin progresión puede permitir que los pacientes con cáncer de piel vivan más tiempo.
Los aspectos y realizaciones de la presente invención se exponen en las reivindicaciones.
En general, este documento presenta un método para tratar un mamífero que tiene cáncer de piel. El método comprende, o consiste esencialmente en, administrar al mamífero una composición que contiene complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF (o complejos de (a) un anticuerpo anti-polipéptido VEGF y (b) nanopartículas que contienen albúmina humana que tienen un agente distinto de placitaxel) en condiciones en donde aumenta la duración de la supervivencia sin progresión. El mamífero puede ser un ser humano. El cáncer de piel puede ser melanoma. El cáncer de piel puede ser melanoma en estadio IV. En algunos casos, se puede administrar al mamífero una composición que comprende complejos de Abraxane®/Avastin®. La composición puede comprender un agente alquilante. El agente alquilante puede ser un compuesto de platino. El compuesto de platino puede ser carboplatino. El anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede ser un anticuerpo humanizado. El anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede ser bevacizumab. La composición se puede administrar por inyección. La supervivencia sin progresión puede aumentar en 25 por ciento. La supervivencia sin progresión puede aumentar en 50 por ciento. La supervivencia sin progresión aumenta en 75 por ciento. La supervivencia sin progresión puede aumentar en 100 por cien. La composición se puede administrar en condiciones en donde aumenta el tiempo de progresión.
Este documento también presenta un método para tratar a un mamífero que tiene cáncer. El método comprende, o consiste esencialmente en, administrar al mamífero una composición que comprende complejos de nanopartículas que contiene albúmina/anticuerpos, en donde el diámetro medio de los complejos está entre 0.1 y 0.9 pm. El mamífero puede ser un ser humano. El cáncer puede ser cáncer de piel. El cáncer de piel puede ser melanoma. El cáncer de piel puede ser un melanoma en estadio IV. Los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden ser complejos de Abraxane®/Avastin®. La composición o los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden comprender un agente alquilante. El agente alquilante puede ser un compuesto de platino. El compuesto de platino puede ser carboplatino. Los anticuerpos de los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden ser anticuerpos anti-polipéptido VEGF. Los anticuerpos anti-polipéptido VEGF pueden ser anticuerpos humanizados. Los anticuerpos anti-polipéptido VEGF pueden ser bevacizumab. La composición se puede administrar por inyección. La administración de la composición puede ser eficaz para aumentar la supervivencia sin progresión en 25 por ciento. La administración de la composición puede ser eficaz para aumentar la supervivencia sin progresión en 50 por ciento. La administración de la composición puede ser eficaz para aumentar la supervivencia sin progresión en 75 por ciento. La administración de la composición puede ser eficaz para aumentar la supervivencia sin progresión en 100 por cien. La administración de la composición puede ser en condiciones en donde la mediana del tiempo hasta progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 150 días. La administración de la composición puede ser en condiciones en donde la mediana del tiempo hasta progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 165 días. La administración de la composición puede ser en condiciones en donde la mediana del tiempo hasta progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 170 días. El diámetro medio de los complejos puede ser de 0.1 pm a 0.3 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 0.15 pm a 0.3 pm El diámetro medio de los complejos puede ser de 0.2 pm a 0.5 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 0.3 pm a 0.5 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 0.2 pm a 0.8 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 0.2 pm a 0.7 pm.
Este documento también presenta un método para tratar a un mamífero que tiene cáncer. El método comprende, o consiste esencialmente en, administrar al mamífero una composición que comprende complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos, en donde el diámetro medio de al menos 5 por ciento de los complejos de la composición está entre 0.1 y 0.9 pm. El mamífero puede ser un ser humano. El cáncer puede ser cáncer de piel. El cáncer de piel puede ser melanoma. El cáncer de piel puede ser melanoma en estadio IV. Los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden ser complejos de Abraxane®/Avastin®. La composición o los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden comprender un agente alquilante. El agente alquilante puede ser un compuesto de platino. El compuesto de platino puede ser carboplatino. Los anticuerpos de los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden ser anticuerpos anti-polipéptido VEGF. Los anticuerpos anti-polipéptido VEGF pueden ser anticuerpos humanizados. Los anticuerpos anti-polipéptido VEGF pueden ser bevacizumab. La composición se puede administrar por inyección. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia sin progresión en 25 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia sin progresión en 50 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia sin progresión en 75 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia sin progresión en 100 por cien. La administración de la composición puede ser en condiciones en donde la mediana del tiempo hasta progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 150 días. La administración de la composición puede ser en condiciones en donde la mediana del tiempo hasta progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 165 días. La administración de la composición puede ser en condiciones en donde la mediana del tiempo hasta progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 170 días. El diámetro medio de al menos 5 por ciento de los complejos de la composición puede ser de 0.2 pm a 0.9 pm. El diámetro medio de al menos 5 por ciento de los complejos de la composición
Figure imgf000004_0001
puede ser de 0.2 pm a 0.8 pm. El diámetro medio de al menos 5 por ciento de los complejos de la composición puede ser de 0.2 pm a 0.7 pm. El diámetro medio de al menos 5 por ciento de los complejos de la composición puede ser de 0.2 pm a 0.6 pm. El diámetro medio de al menos 5 por ciento de los complejos de la composición puede ser de 0.2 pm a 0.5 pm. El diámetro medio de al menos 5 por ciento de los complejos de la composición puede ser de 0.2 pm a 0.4 pm. El diámetro medio de al menos 10 por ciento de los complejos de la composición puede ser entre 0.1 y 0.9 pm. El diámetro medio de al menos 50 por ciento de los complejos de la composición puede ser entre 0.1 y 0.9 pm. El diámetro medio de al menos 75 por ciento de los complejos de la composición puede ser entre 0.1 y 0.9 pm. El diámetro medio de al menos 90 por ciento de los complejos de la composición puede ser entre 0.1 y 0.9 pm.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, prevalecerá la presente especificación, incluyendo las definiciones.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en los dibujos adjuntos y la descripción a continuación. Otras características, objetos y ventajas de la descripción serán evidentes a partir de la descripción y los dibujos, y de las reivindicaciones.
Descripción de dibujos
La Figura 1 es un diagrama de una nanopartícula de Abraxane® (identificado por A) en complejo con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (bevacizumab; identificado por B). En dos de los tres casos, se muestra que el anticuerpo antipolipéptido VEGF se une a un polipéptido VEGF-A (identificado por V) y un anticuerpo anti-VEGF marcado con fluorescencia (identificado por aV*) se muestra unido al polipéptido VEGF-A.
La Figura 2 contiene gráficos de dispersión de un análisis de citometría de flujo que representa el nivel de fluorescencia amarilla de A solo, A más aV*, A más B más aV*, A más V más aV*, o A más B más V más aV*. Los identificadores son como se indica en la Figura 1. Estos resultados demuestran que A y B se asocian espontáneamente y conservan un potencial de unión al polipéptido VEGF.
La Figura 3 es un gráfico que contiene los datos de citometría de flujo de la Figura 2.
La Figura 4 es una repetición del experimento de la Figura 3, que compara A solo, A más aV*, A más B más aV*, A más V más aV*, o A más B más V más aV*. Hay una diferencia en la Figura 3, se usaron 500 ng de VEGF. En la Figura 4, se usaron 100 ng de VEGF para visualizar el complejo.
La Figura 5 es un gráfico que representa los datos de citometría de flujo de A más B incubados en presencia de diversas concentraciones de plasma humano (1:1 a 1:16) seguido de la adición de V y aV*. Estos resultados indican que el plasma humano diluido en un intervalo de volúmenes relativos (1:1 a 1:16) inhibía con éxito la formación del complejo de A+B en relación con los controles.
La Figura 6 es un gráfico que representa los datos de citometría de flujo de A más B incubados en presencia de diversas concentraciones de albúmina de suero humano (500 pg, 50 pg, 5 pg, 0.5 pg y 0.05 pg/ml) seguido de la adición de V y aV*. Estos resultados indican que la incubación con albúmina de suero (concentraciones en el intervalo de 500 pg/ml a 0.05 pg/ml) no afectaba a la formación de complejos de A y B.
La Figura 7 es un gráfico que representa los datos de citometría de flujo de A más B incubados en presencia de diversas concentraciones de inmunoglobulina policlonal humana (500 pg, 50 pg, 5 pg, 0.5 pg y 0.05 pg/ml) seguido de la adición de V y aV*. Estos resultados indican que la incubación de A y B con un intervalo de concentraciones de inmunoglobulina humana (IVIG; 500 pg/ml a 0.05 pg/ml) inhibía parcialmente la formación de complejos de A y B.
La Figura 8 contiene los resultados de la formación de complejo de A más B en presencia de plasma (1:1), IVIG (0.5 mg/ml) o albúmina (0.5 mg/ml). A las concentraciones más altas de plasma (1:1), IVIG (0.5 mg/ml) o albúmina (0.5 mg/ml) analizadas, los niveles de inhibición relativa de la formación de complejos de A más B difieren en orden decreciente.
La Figura 9 contiene fotografías de imágenes de microscopio óptico de Abraxane® (ABX) o mezclas de Abraxane® (ABX) y bevacizumab (BEV; 0.5, 5, 10 o 25 mg/ml) 4 o 24 horas después de mezclamiento.
La Figura 10 es un gráfico que representa los resultados de citometría de flujo de Abraxane® solo, complejos de ABX:BEV y perlas estándar de 2 gm.
La Figura 11 es un gráfico que representa el índice de proliferación para células A375 (una línea de células tumorales de melanoma) expuestas a Abraxane® (ABX) solo, complejos de Abraxane®:Herceptin (no dirigidos a VEGF) o complejos de Abraxane®:bevacizumab (dirigidos a VEGF) en la dosis indicada.
La Figura 12 contiene gráficos que representan el porcentaje de unión de BEV para los complejos de ABX:BEV expuestos a solución salina al 0.9% a temperatura ambiente o plasma humano a 37°C durante los tiempos indicados.
La Figura 13 contiene un gráfico de líneas que representa el índice de proliferación para células A375 expuestas a Abraxane® (ABX) solo, cisplatino solo o complejos de Abraxane®:cisplatino en la dosis indicada, y contiene un gráfico de barras que demuestra que 30% de cisplatino (CDDP) permanecía sin unir después de mezclar ABX:cisplatino e incubar durante 30 minutos.
La Figura 14 contiene gráficos de dispersión de un análisis de citometría de flujo de los complejos indicados que contienen Abraxane®.
La Figura 15 contiene fotografías de análisis de transferencia Western de los materiales indicados evaluados para bevacizumab o taxol.
La Figura 16 contiene gráficos de las distribuciones de tamaños de los complejos indicados incubados durante el tiempo indicado.
La Figura 17 contiene gráficos de las distribuciones de tamaños de los complejos indicados incubados durante una hora a temperatura ambiente.
La Figura 18 es una fotografía de un análisis de transferencia Western de los complejos de ABX:BEV expuestos al suero durante 15, 30, 45 o 60 minutos. Los complejos de ABX:BEV se formaron incubando 6 mg u 8 mg de BEV con ABX durante 30 minutos a temperatura ambiente. El anticuerpo primario usado para la transferencia Western era un anticuerpo anti-paclitaxel. Carril 1: ABX:BEV (6 mg) expuesto a suero durante 15 minutos; Carril 2: ABX:BEV (6 mg) expuesto a suero durante 30 minutos; Carril 3: ABX:BEV (6 mg) expuesto a suero durante 45 minutos; Carril 4: ABX:BEV (6 mg) expuesto a suero durante 60 minutos; Carril 5: blanco; Carril 6: ABX:BEV (8 mg) expuesto a suero durante 15 minutos; Carril 7: ABX:BEV (8 mg) expuesto a suero durante 30 minutos; Carril 8: ABX:BEV (8 mg) expuesto a suero durante 45 minutos; Carril 9: ABX:BEV (8 mg) expuesto a suero durante 60 minutos.
La Figura 19 es una fotografía de un análisis de transferencia Western de mezclas de paclitaxel (0.1,0.5, 1 o 2 mg) y BEV (4 mg) incubados juntos durante 30 minutos a temperatura ambiente. El anticuerpo primario usado para la transferencia Western era un anticuerpo anti-paclitaxel. Carril 1: Bev (4 mg); Carril 2: Taxol (2 mg); Carril 3: Taxol (2 mg) Bev (4 mg); Carril 4: Taxol (1 mg) Bev (4 mg); Carril 5: Taxol (0.5 mg) Bev (4 mg); Carril 6: Taxol (0.1 mg) Bev (4 mg).
La Figura 20 contiene gráficos que representan la distribución de tamaños de partículas para complejos ABX:BEV según se determina usando un Mastersizer 2000E (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Inglaterra). Se incubaron ABX (20 mg/ml) y BEV (16, 24 o 32 mg/ml) durante 1, 2 o 4 horas a temperatura ambiente. Después de incubación, las mezclas se diluyeron 1:4 para una concentración final de ABX (5 mg/ml) y BEV (4, 6 u 8 mg/ml), y las muestras diluidas se analizaron usando un Mastersizer 2000E.
Figura 21. Después de una incubación de 4 horas a temperatura ambiente de complejos ABX:BEV (dos concentraciones diferentes de ABX) en solución salina (panel izquierdo), se detectaron complejos ABX/BEV solubles por análisis de transferencia Western que migraban en el intervalo de PM de aproximadamente 200 kD. Se identificaron bandas idénticas por transferencia Western con anticuerpos anti-paclitaxel (a-paclitaxel) y anti-IgG de ratón (a-IgG de ratón). De manera similar, después de la incubación de los complejos ABX:BEV en plasma humano heparinizado (panel derecho) a 37°C durante 15, 30, 45 o 60 minutos, la mayoría del paclitaxel soluble (a-paclitaxel) migraba a un PM de 200 kD.
Las Figuras 22A-C contienen gráficos que representan el porcentaje de cambio (A), el tamaño del tumor (B) y la supervivencia (C) para los ratones del Grupo 1 tratados con PBS, bevacizumab (8 mg/kg), Abraxane® (30 mg/kg), bevacizumb (día 0, 8 mg/kg) seguido de Abraxane® (día 1,30 mg/kg), o nanoAB pequeño (complejo).
Las Figuras 23A-C contienen gráficos que representan el porcentaje de cambio (A), el tamaño del tumor (B) y la supervivencia (C) para los ratones del Grupo 2 tratados con PBS (día 0 y día 7), bevacizumab (8 mg/kg; día 0 y día 7), Abraxane® (30 mg/kg; día 0 y día 7), bevacizumb (día 0, 8 mg/kg) seguido de Abraxane® (día 1, 30 mg/kg), o nanoAB pequeño (complejo; día 0 y día 7).
Las Figuras 24A-C contienen gráficos que representan el porcentaje de cambio (A), el tamaño del tumor (B) y la supervivencia (C) para los ratones del Grupo 3 tratados con PBS, bevacizumab (24 mg/kg), Abraxane® (30 mg/kg), bevacizumb (día 0, 24 mg/kg) seguido de Abraxane® (día 1,30 mg/kg), nanoAB pequeño (nanoAB) o nanoAB grande.
La Figura 25 es un gráfico que representa la distribución del tamaño de partículas para Abraxane® (ABX) disuelto en bevacizumab (BEV) determinada usando un Mastersizer 2000E (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Inglaterra). ABX se reconstituyó (10 mg/ml) en 1 ml de la cantidad indicada de BEV y las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La Figura 26 es un gráfico que representa la distribución del tamaño de partículas para Abraxane® (ABX) disuelto en Rituxan (RIT) determinada usando un Mastersizer 2000E (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Inglaterra). ABX se reconstituyó (10 mg/ml) en 1 ml de la cantidad indicada de RIT y las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La Figura 27 es un gráfico que representa la distribución del tamaño de partículas para Abraxane® (ABX) disuelto en Herceptin (HER) determinada usando un Mastersizer 2000E (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Inglaterra). ABX se reconstituyó (10 mg/ml) en 1 ml de la cantidad indicada de HER y las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos.
La Figura 28 es un gráfico que representa el porcentaje de cambio a los siete días en el tamaño del tumor desde el valor inicial de ratones atímicos portadores de tumor A375 tratados con PBS, bevacizumab (24 mg/kg) solo, Abraxane® (30 mg/kg) solo, bevacizumb (24 mg/kg) seguido al día siguiente por Abraxane® (30 mg/kg) (BEV+ABX), Abraxane® (30 mg/kg) seguido al día siguiente por bevacizumb (24 mg/kg) (ABX+BEV) y complejos nanoAB grande (0.225 gm; nanoAB grande), en los que se mezcló previamente Abraxane® (10 mg/ml) con bevacizumb 8 mg/ml y se incubó durante 30 minutos antes de inyección.
La Figura 29 es un gráfico de Kaplan Meier que representa la supervivencia de ratones atímicos portadores de tumor A375 tratados con PBS, bevacizumab (24 mg/kg) solo, Abraxane® (30 mg/kg) solo, bevacizumb (24 mg/kg) seguido al día siguiente de Abraxane® (30 mg/kg) (BEV+ABX), Abraxane® (30 mg/kg) seguido al día siguiente por bevacizumb (24 mg/kg) (ABX+BEV) y complejos nanoAB grande (0.225 gm; nanoAB grande), en los que Abraxane® (10 mg/ml) se mezcló previamente con 8 mg/ml de bevacizumb y se incubó durante 30 minutos antes de la inyección.
La Figura 30 es un gráfico que representa el porcentaje de cambio a los siete días en el tamaño del tumor desde el valor inicial de ratones atímicos portadores de tumor A375 tratados por vía intravenosa con PBS, bevacizumab (45 mg/kg) solo, Abraxane® (30 mg/kg) solo, bevacizumb (45 mg/kg) seguido al día siguiente por Abraxane® (30 mg/kg) (BEV+ABX), Abraxane® (30 mg/kg) seguido al día siguiente por bevacizumb (45 mg/kg) (ABX+BEV) y complejos nanoAB de tamaños crecientes (0.16 gm, 0.225 gm, 0.58 gm y 1.13 gm).
La Figura 31 es un gráfico que representa el tamaño del tumor de tumores A375 en ratones atímicos tratados por vía intravenosa con PBS, bevacizumab (45 mg/kg) solo, Abraxane® (30 mg/kg) solo, bevacizumb (45 mg/kg) seguido al día siguiente de Abraxane® (30 mg/kg) (BEV+ABX), Abraxane® (30 mg/kg) seguido al día siguiente por bevacizumb (45 mg/kg) (ABX+BEV) y complejos nanoAB de tamaños crecientes (0.16 gm, 0.225 gm, 0.58 gm y 1.13 gm).
La Figura 32 es un gráfico de Kaplan Meier que representa la supervivencia de ratones atímicos portadores de tumor A375 tratados por vía intravenosa con PBS, bevacizumab (45 mg/kg) solo, Abraxane® (30 mg/kg) solo, bevacizumb (45 mg/kg) seguido al día siguiente por Abraxane® (30 mg/kg) (BEV+ABX), Abraxane® (30 mg/kg) seguido al día siguiente por bevacizumb (45 mg/kg) (ABX+BEV) y complejos nanoAB de tamaños crecientes (0.16 gm), 0.225 gm, 0.58 gm y 1.13 gm).
La Figura 33 es un gráfico que representa la proliferación (índice de proliferación) de células tumorales de melanoma A375 tratadas in vitro con Abraxane® (ABX) 0-1000 gg/ml, nanoAB (ABX:BEV) 0-1000 gg/ml, cisplatino 0-200 gg/ml, o nanoABC (ABX 0-1000 gg/ml, BEV 4 mg/ml y cisplatino 0-200 gg/ml).
La Figura 34 es un gráfico que muestra la distribución del tamaño de partículas para partículas de Abraxane® (ABX) solo, Abraxane® junto con bevacizumab (ABX:BEV) y Abraxane® junto con bevacizumab y cisplatino (ABX:BEV:CIS; o ABC) determinada usando un Mastersizer 2000E (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Inglaterra).
La Figura 35 es un gráfico que representa el porcentaje de cambio a los siete días en el tamaño del tumor desde el valor inicial de ratones atímicos portadores de tumor A375 tratados por vía intravenosa con PBS, Abraxane® (30 mg/kg), cisplatino (2 mg/kg), complejos nanoAB (ABX 30 mg/ml y BEV 8 mg/ml), nanoAB (ABX 30 mg/ml y BEV 8 mg/ml) más cisplatino (2 mg/kg) y nanoABC (ABX 30 mg/kg, BEV 8 mg/kg y Cis 2 mg/kg).
La Figura 36 es un gráfico de Kaplan Meier que representa la supervivencia de ratones atímicos portadores de tumor A375 tratados con PBS, Abraxane® (30 mg/kg), cisplatino (2 mg/kg), complejos nanoAB (ABX 30 mg/ml y BEV 8 mg/ml), nanoAB (ABX 30 mg/ml y BEV 8 mg/ml) más cisplatino (2 mg/kg) y nanoABC (ABX 30 mg/kg, BEV 8 mg/kg y Cis 2 mg/kg).
La Figura 37 es un gráfico que representa el tamaño del tumor de tumores A375 en ratones atímicos tratados por vía intravenosa con PBS, Abraxane® (30 mg/kg), cisplatino (2 mg/kg), complejos nanoAB (ABX 30 mg/ml y BEV 8 mg/ml), nanoAB (ABX 30 mg/ml y BEV 8 mg/ml) más cisplatino (2 mg/kg) y nanoABC (ABX 30 mg/kg, BEV 8 mg/kg y Cis 2 mg/kg).
La Figura 38 es un conjunto de resultados de citometría de flujo que demuestran la estabilidad de los complejos nanoAB incubados a temperatura ambiente durante las duraciones indicadas.
La Figura 39 es un conjunto de resultados de citometría de flujo que demuestran la estabilidad de los complejos nanoAB incubados a 37°C en plasma durante las duraciones indicadas.
La Figura 40 contiene una fotografía de un análisis de transferencia Western de complejos nanoAB incubados a 37°C en plasma para las duraciones indicadas usando un anticuerpo anti-taxol.
La Figura 41A contiene imágenes de microscopía fluorescente y la Figura 41B contiene gráficos de dispersión de un análisis de citometría de flujo. Estos estudios, que usan marcado inmunofluorescente de BEV y/o ABX, demuestran el doble marcado de los complejos AB in vitro, y sugieren la unión de BEV y ABX.
La Figura 42A contiene un gráfico de sectores (arriba) que demuestra que se puede eliminar 78% del contenido de paclitaxel con centrifugación en las condiciones usadas para eliminar el ABX en partículas. En el líquido sobrenadante restante, la mayoría (21%) del paclitaxel es de un peso molecular >100 kD, lo que sugiere unión a BEV (140 kD), con una fracción menor (1 %) de PM de menos de 100 kD. El análisis de transferencia Western (abajo) demostraba que la mayor parte del paclitaxel no en partículas tiene un peso molecular en el intervalo de 200 kD, lo que sugiere que los dímeros de paclitaxel/albúmina libres (60 kD) pueden unirse al exceso de BEV (140 kD). Carriles de gel: (1) líquido sobrenadante de ABX 45 mg/ml después de 4 h de incubación a temperatura ambiente; (2) líquido sobrenadante de AB160 1 mg/ml, a las 4 horas; (3) líquido sobrenadante de AB160 10 mg/ml, a las 4 horas; (4) líquido sobrenadante de ABX durante la noche (45 mg/ml); (5) líquido sobrenadante de AB160, 1 mg/ml, durante la noche; (6) líquido sobrenadante de AB160, 10 mg/ml, durante la noche.
La Figura 42B contiene un dibujo (arriba) y una imagen de microscopía electrónica (EM) (abajo) obtenidas por tinción AB160 con conjugado de oro-anti-Ig humana, lo que demuestra que el tamaño mediano de los complejos AB160 está en el intervalo de 157 a 159 nm. Esto sugiere un recubrimiento monocapa de la nanopartícula de ABX por BEV.
La Figura 42C es un gráfico que representa los recuentos de células de un análisis de citometría de flujo de ABX y AB160 incubados con o sin VEGF y un anticuerpo monoclonal anti-VEGF con fluorescencia, lo que sugiere la unión máxima de VEGF al complejo AB160 frente al de ABX solo, e indica que BEV se une a la capa de albúmina ABX a través de su segmento Fc, conservando la afinidad de unión por VEGF.
La Figura 42D es una imagen de una transferencia de Western no desnaturalizada, que demuestra la asociación de albúmina de suero humano comercial (hSA, PM = 60 kD) con bevacizumab (B, PM = 140 kD).
Las Figuras 43A y 43B contienen una serie de gráficos que representan la proliferación y la unión de VEGF para AB160 con respecto a ABX o BEV, respectivamente. En condiciones in vitro, AB160 era igualmente eficaz en la inhibición de la proliferación de melanoma humano (A375) como se observaba con ABX solo (Figura 43A). Además, AB160 era igualmente eficaz en la unión de VEGF humano soluble como lo era BEV libre (Figura 43B).
Las figuras 44A-44E son series de gráficos que representan el volumen del tumor en ratones atímicos portadores de xenoinjertos de melanoma A375 humano, en los que se permitió que los tumores crecieran hasta un tamaño de 1000 mm3 antes de iniciar la terapia. Los ratones recibieron bevacizumab (BEV, Figura 44A), nab-paclitaxel (ABX, Figura 44B), bevacizumab seguido de nab-paclitaxel (BEV ABX, Figura 44C), AB160 (Figura 44D) o solución salina (PBS, Figura 44E). La dosis absoluta de nab-paclitaxel y bevacizumab era idéntica en todas las cohortes de tratamiento. Cada grupo incluyó al menos 5 ratones.
La Figura 44F es un gráfico que representa el % de cambio en el tamaño del tumor desde el valor inicial, el día 7 después del tratamiento del día 0, para los grupos de animales tratados como en las Figuras 44A-44E.
La figura 44G es un gráfico de Kaplan-Meier para el tiempo desde la administración del fármaco hasta alcanzar un tamaño de tumor de 2500 mm3 (antes de eutanasia), como en las Figuras 44A-44E.
Las Figuras 45A-C contienen gráficos que representan datos relacionados con la actividad biológica in vivo de AB160. La Figura 45A es un gráfico que representa los niveles de bevacizumab en plasma de ratón, que demuestra el aclaramiento plasmático retardado de bevacizumab cuando se administra como parte de AB160 frente a solo (cinco ratones/cohorte). La Figura 45B es un gráfico que representa el porcentaje de tinción en inmunohistoquímica para paclitaxel de tejidos tumorales 24 horas después de tratamiento con solución salina (S), nab-paclitaxel (ABX) o AB160 (dos ratones por cohorte, 5 secciones de tejido aleatorias), lo que sugiere un aumento aproximadamente de 50% en el número de células tumorales teñidas positivas para paclitaxel después de que los ratones fueran tratados con AB160 frente al de ABX solo. Se observó un aumento similar en la tinción en IHC de anti-Ig humana que detecta bevacizumab humano (mayor número de células en la cohorte de AB160 frente a ABX o solución salina). La Figura 45C es un gráfico que representa el porcentaje de tinción para paclitaxel e Ig en IHC para ratones tratados con ABX o AB160. No había correlación (valores R de 0.0229 y 0.0176 por ratón) entre los niveles de tinción en IHC para paclitaxel e Ig para ratones tratados con ABX, sino una sugerencia de correlación (valores R de 0.7445 y 0.5496, por ratón) en ratones tratados con AB160.
Descripción detallada
El documento proporciona métodos y materiales implicados en el tratamiento del cáncer (p. ej., cánceres de piel tales como melanoma). Por ejemplo, este documento proporciona métodos y materiales para usar complejos que contienen nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., anticuerpos antipolipéptido VEGF tales como Avastin®) para tratar el cáncer.
Los métodos y materiales proporcionados en el presente documento se pueden usar para tratar cualquier tipo de cáncer. Por ejemplo, los métodos y materiales proporcionados en el presente documento se pueden usar para tratar el cáncer de piel (p. ej., melanoma) y cáncer de mama. En algunos casos, los métodos y materiales proporcionados en el presente documento se pueden usar para tratar el cáncer (p. ej., cáncer de piel) en cualquier tipo de mamífero, incluyendo, sin limitación, ratones, ratas, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, monos y seres humanos. Cuando se trata el cáncer de piel, se puede tratar cualquier tipo de cáncer de piel, tal como el melanoma, usando los métodos y materiales proporcionados en el presente documento. Por ejemplo, se puede tratar el melanoma en estadio I, estadio II, estadio III o estadio IV. En algunos casos, se puede tratar un ganglio linfático positivo, un ganglio linfático negativo o un melanoma metastásico como se describe en el presente documento.
En algunos casos, los complejos que contienen nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., anticuerpos anti-polipéptido VEGF tal como Avastin®) se pueden diseñar para que tengan un diámetro medio que es mayor que 1 gm. Por ejemplo, se pueden usar concentraciones adecuadas de nanopartículas que contienen albúmina y de anticuerpos, de modo que se formen complejos que tienen un diámetro medio que es mayor de 1 gm. En algunos casos, se pueden usar manipulaciones tales como centrifugación para formar preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos donde el diámetro medio de esos complejos es mayor que 1 gm. En algunos casos, las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionadas en el presente documento pueden tener un diámetro medio que es entre 1 gm y 5 gm (p. ej., entre 1.1 gm y 5 gm, entre 1.5 gm y 5 gm, entre 2 gm y 5 gm, entre 2.5 gm y 5 gm, entre 3 gm y 5 gm, entre 3.5 gm y 5 gm, entre 4 gm y 5 gm, entre 4.5 gm y 5 gm, entre 1.1 gm y 4.5 gm, entre 1.1 gm y 4 gm, entre 1.1 gm y 3.5 gm, entre 1.1 gm y 3 gm, entre 1.1 gm y 2.5 gm, entre 1.1 gm y 2 gm o entre 1.1 gm y 1.5 gm). Las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionadas en el presente documento que tienen un diámetro medio que es entre 1 gm y 5 gm se pueden administrar por vía sistémica (p. ej., vía intravenosa) para tratar cánceres que se encuentran dentro del cuerpo de un mamífero. En algunos casos, las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionadas en el presente documento pueden tener un diámetro medio que es entre 5 gm y 50 gm (p. ej., entre 6 gm y 50 gm, entre 7 gm y 50 gm, entre 10 gm y 50 gm, entre 15 gm y 50 gm, entre 20 gm y 50 gm, entre 25 gm y 50 gm, entre 30 gm y 50 gm, entre 35 gm y 50 gm, entre 5 gm y 45 gm, entre 5 gm y 40 gm, entre 5 gm y 35 gm, entre 5 gm y 30 gm, entre 5 gm y 25 gm, entre 5 gm y 20 gm, entre 5 gm y 15 gm, o entre 10 gm y 30 gm). Las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionadas en el presente documento que tienen un diámetro medio que es entre 5 gm y 50 gm se pueden administrar dentro de un tumor (p. ej., vía intratumoral) o en una región de un tumor que se encuentra dentro del cuerpo de un mamífero.
En algunos casos, una preparación de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento puede tener más de 60 por ciento (p. ej., más de 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos que tienen un diámetro que es entre 1 gm y 5 gm (p. ej., entre 1.1 gm y 5 gm, entre 1.5 gm y 5 gm, entre 2 gm y 5 gm, entre 2.5 gm y 5 gm, entre 3 gm y 5 gm, entre 3.5 gm y 5 gm, entre 4 gm y 5 gm, entre 4.5 gm y 5 gm, entre 1.1 gm y 4.5 gm, entre 1.1 gm y 4 gm, entre 1.1 gm y 3.5 gm, entre 1.1 gm y 3 gm, entre 1.1 gm y 2.5 gm, entre 1.1 gm y 2 gm, o entre 1.1 gm y 1.5 gm). La preparación de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento que tienen más de 60 por ciento (p. ej., más de 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos con un diámetro que es entre 1 gm y 5 gm se puede administrar por vía sistémica (p. ej., vía intravenosa) para tratar cánceres que se encuentran dentro del cuerpo de un mamífero. En algunos casos, una preparación de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento puede tener más de 60 por ciento (p. ej., más de 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos que tienen un diámetro que es entre 5 gm y 50 gm (p. ej., entre 6 gm y 50 gm, entre 7 gm y 50 gm, entre 10 gm y 50 gm, entre 15 gm y 50 gm, entre 20 gm y 50 gm, entre 25 gm y 50 gm, entre 30 gm y 50 gm, entre 35 gm y 50 gm, entre 5 gm y 45 gm, entre 5 gm y 40 gm, entre 5 gm y 35 gm, entre 5 gm y 30 gm, entre 5 gm y 25 gm, entre 5 gm y 20 gm, entre 5 gm y 15 gm, o entre 10 gm y 30 gm). La preparación de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento que tiene más de 60 por ciento (p. ej., más de 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos con un diámetro que es entre 5 gm y 50 gm se puede administrar dentro de un tumor (p. ej., vía intratumoral) o en una región de un tumor que se encuentra dentro del cuerpo de un mamífero.
En algunos casos, los complejos que contienen nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas de Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., anticuerpos anti-polipéptido VEGf tales como Avastin®) se pueden diseñar para tener un diámetro medio que es menor que 1 gm. Por ejemplo, se pueden usar concentraciones adecuadas de nanopartículas que contienen albúmina y anticuerpos de modo que se formen complejos que tienen un diámetro medio que es menor que 1 gm. En algunos casos, las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionadas en el presente documento pueden tener un diámetro medio que es entre 0.1 gm
y 1 gm (p. ej., entre 0.1 gm y 0.95 gm, entre 0.1 gm y 0.9 gm, entre 0.1 gm y 0.8 gm, entre 0.1 gm y 0.7 gm, entre 0.1 gm y 0.6 gm, entre 0.1 gm y 0.5 gm, entre 0.1 gm y 0.4 gm, entre 0.1 gm y 0.3 gm, entre 0.1 gm y 0.2 gm, gm y 1 gm, entre 0.3 gm y 1 gm, entre 0.4 gm y 1 gm, entre 0.5 gm y 1 gm, entre 0.2 gm y 0.6 gm, entre 0.3 gm y 0.6 gm, entre 0.2 gm y 0.5 gm o entre 0.3 gm y 0.5 gm). Las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionadas en el presente documento que tienen un diámetro medio que es entre 0.1 gm y
0.9 gm se puede administrar por vía sistémica (p. ej., vía intravenosa) para tratar cánceres que se encuentran dentro del cuerpo de un mamífero.
En algunos casos, una preparación de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento puede tener más de 60 por ciento (p. ej., más de 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos que tienen un diámetro que es entre 0.1 gm y 0.9 gm (p. ej., entre 0.1 gm y 0.95 gm, entre
0.1 gm y 0.9 gm, entre 0.1 gm y 0.8 gm, entre 0.1 gm y 0.7 gm, entre 0.1 gm y 0.6 gm, entre 0.1 gm y 0.5 0.1 gm y 0.4 gm, entre 0.1 gm y 0.3 gm, entre 0.1 gm y 0.2 gm, entre 0.2 gm y 1 gm, entre 0.3 gm y 1 gm, gm y 1 gm, entre 0.5 gm y 1 gm, entre 0.2 gm y 0.6 gm, entre 0.3 gm y 0.6 gm, entre 0.2 gm y 0.5 gm o entre 0.3 gm
y 0.5 gm). La preparación de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento que tiene más de 60 por ciento (p. ej., más de 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos con un diámetro que es entre 0.1 gm y 0.9 gm se puede administrar por vía sistémica (p. ej., vía intravenosa) para tratar cánceres que se encuentran dentro del cuerpo de un mamífero.
En general, las nanopartículas que contienen albúmina tales como Abraxane® se pueden poner en contacto con un anticuerpo tal como un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (p. ej., Avastin®) antes de administrar a un ser humano para formar un complejo de nanopartícula que contiene albúmina/anticuerpo (p. ej., un complejo de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF). Se puede usar cualquier preparación adecuada de nanopartículas que contienen albúmina y cualquier anticuerpo adecuado, como se describe en el presente documento. Por ejemplo, se pueden usar nanopartículas de Abraxane® como se describe en el presente documento. Los ejemplos de anticuerpos que se pueden usar para formar complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos como se describe en el presente documento incluyen, sin limitación, bevacizumab (Avastin®), trastuzamab y rituxan. Por ejemplo, se pueden mezclar entre sí una dosis adecuada de Abraxane® y una dosis adecuada de Avastin® en el mismo recipiente. Esta mezcla se puede incubar a una temperatura adecuada (p. ej., temperatura ambiente, entre 15°C y 30°C, entre 15°C y
25°C, entre 20°C y 30°C, o entre 20°C y 25°C) durante un periodo de tiempo (p. ej., aproximadamente 30 minutos, o entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 45 minutos, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 45 minutos, entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente
400 minutos, o entre aproximadamente 25 minutos y aproximadamente 35 minutos) antes de administrarla a un paciente con cáncer (p. ej., un paciente con melanoma). En algunos casos, se puede poner en contacto Abraxane® con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF por inyección tanto de Abraxane® como del anticuerpo anti-polipéptido VEGF sea de forma individual o como una combinación premezclada en una bolsa IV que contiene una solución de bolsa IV.
El contenido de la bolsa IV que incluye complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF se puede introducir en el paciente que se va a tratar.
En algunos casos, las nanopartículas que contienen albúmina tales como Abraxane® se pueden poner en contacto con un anticuerpo tal como un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (p. ej., Avastin®) para formar complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) que se almacenan antes de ser administrados a un paciente con cáncer (p. ej., un paciente con melanoma).
Por ejemplo, se puede formar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos como se describe en el presente documento y almacenarla durante un periodo de tiempo (p. ej., días o semanas) antes de ser administrada a un paciente con cáncer.
Se puede usar cualquier método adecuado para obtener nanopartículas que contienen albúmina tales como Abraxane® y un anticuerpo tal como un anticuerpo anti-polipéptido VEGF. Por ejemplo, Abraxane® se puede obtener de Celgene Corp. o como se describe en otra parte (patente de EE. UU. N° 6537579). Avastin® se puede obtener de Genentech Corp. o Roche Corp. o como se describe en otra parte (patente de EE. UU. N° 6054297).
En algunos casos, la combinación de una nanopartícula que contiene albúmina tal como Abraxane® y un anticuerpo tal como anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede incluir uno o más de otros agentes tales como un agente alquilante
(p. ej., un compuesto de platino). Los ejemplos de compuestos de platino que se pueden usar como un agente alquilante incluyen, sin limitación, carboplatino (PARAPLATIN®), cisplatino (PLATINo L®), oxaliplatino (ELOXATIN®) y BBR3464. Los ejemplos de otros agentes que se pueden incluir dentro de un complejo de nanopartícula que contienen albúmina/anticuerpos proporcionado en el presente documento incluyen, sin limitación, bendamustina, bortezomib, cabazitaxel, clorambucilo, dasatinib, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, erlotinib, etopósido, everolimus, gefitinib, idarubicina, hidroxiurea, imatinib, lapatinib, melfalán, mitoxantrona, nilotinib, oxaliplatino, pazopanib, pemetrexed, romidepsina, sorafenib, sunitinib, tenipósido, vinblastina y vinorelbina.
Se puede usar cualquier método adecuado para administrar un complejo de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo antipolipéptido VEGF) a un mamífero. Por ejemplo, una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos tales como complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF se puede administrar por inyección (p. ej., inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intravenosa o inyección intratecal).
Antes de administrar una composición que contiene un complejo de nanopartícula que contiene albúmina/anticuerpo proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) a un mamífero, el mamífero se puede evaluar para determinar si el mamífero tiene cáncer o no (p. ej., cáncer de piel). Se puede usar cualquier método adecuado para determinar si un mamífero tiene cáncer o no (p. ej., cáncer de piel). Por ejemplo, se puede identificar que un mamífero (p. ej., ser humano) tiene cáncer de piel usando técnicas de diagnóstico convencionales. En algunos casos, se puede recoger y analizar una biopsia de tejido para determinar si un mamífero tiene cáncer de piel o no.
Después de identificar un mamífero que tiene cáncer (p. ej., cáncer de piel), se puede administrar al mamífero una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF). Por ejemplo, se puede administrar una composición que contiene complejos de Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF antes o en lugar de la resección quirúrgica de un tumor. En algunos casos, se puede administrar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) después de la resección de un tumor.
Se puede administrar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) a un mamífero en cualquier cantidad adecuada, con cualquier frecuencia adecuada y durante cualquier duración adecuada eficaz para lograr un resultado deseado (p. ej., para aumentar la supervivencia sin progresión). En algunos casos, se puede administrar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) a un mamífero que tiene cáncer (p. ej., cáncer de piel) para reducir la tasa de progresión del cáncer (p. ej., melanoma) en 5, 10, 25, 50, 75, 100 por cien o más. Por ejemplo, la tasa de progresión se puede reducir de manera que no se detecte progresión adicional del cáncer. Se puede usar cualquier método adecuado para determinar si se reduce o no la tasa de progresión del cáncer (p. ej., cáncer de piel). Por ejemplo, la tasa de progresión del cáncer de piel se puede evaluar obteniendo imágenes de tejido en diferentes tiempos y determinando la cantidad de células cancerosas presentes. Se pueden comparar las cantidades de células cancerosas determinadas dentro del tejido en diferentes tiempos para determinar la tasa de progresión. Después de tratamiento como se describe en el presente documento, se puede determinar de nuevo la tasa de progresión a lo largo de otro intervalo de tiempo. En algunos casos, se puede determinar el estadio del cáncer (p. ej., cáncer de piel) después de tratamiento y comparar con el estadio antes de tratamiento para determinar si se ha reducido o no la tasa de progresión.
En algunos casos, se puede administrar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo antipolipéptido VEGF) a un mamífero que tiene cáncer (p. ej., cáncer de piel) en condiciones donde la supervivencia sin progresión aumenta (p. ej., en 5, 10, 25, 50, 75, 100 por cien o más) en comparación con la mediana de la supervivencia sin progresión de los mamíferos correspondientes que tienen cáncer no tratado (p. ej., cáncer de piel no tratado) o la mediana de la supervivencia sin progresión de los mamíferos correspondientes que tienen cáncer (p. ej., cáncer de piel) tratados con Abraxane® y un anticuerpo (p. ej., un anticuerpo anti-polipéptido VEGF) sin formar complejos de Abraxane®/anticuerpo (p. ej., sin formar complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF). En algunos casos, se puede administrar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo antipolipéptido VEGF) a un mamífero que tiene cáncer (p. ej., cáncer de piel) para aumentar la supervivencia sin progresión en 5, 10, 25, 50, 75, 100 por cien o más en comparación con la mediana de la supervivencia sin progresión de los mamíferos correspondientes que tienen cáncer (p. ej., cáncer de piel) y que han recibido Abraxane® o un anticuerpo (p. ej., un anticuerpo anti-polipéptido VEGF) solos. La supervivencia sin progresión se puede medir a lo largo de cualquier periodo de tiempo (p. ej., un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses o más).
En algunos casos, se puede administrar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo antipolipéptido VEGF) a un mamífero que tiene cáncer (p. ej., cáncer de piel) en condiciones donde la tasa de supervivencia sin progresión de 8 semanas para una población de mamíferos es de 65% o más (p. ej., 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80% o mayor) que la observado en una población de mamíferos comparables que no reciben una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo antipolipéptido VEGF). En algunos casos, se puede administrar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) a un mamífero que tiene cáncer (p. ej., cáncer de piel) en condiciones donde la mediana del tiempo hasta progresión para una población de mamíferos es al menos 150 días (p. ej., al menos 155, 160, 163, 165 o 170 días).
Una cantidad eficaz de una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo antipolipéptido VEGF) puede ser cualquier cantidad que reduce la tasa de progresión del cáncer (p. ej., cáncer de piel), aumenta la tasa de supervivencia sin progresión, o aumenta la mediana del tiempo hasta progresión sin producir toxicidad significativa para el mamífero. Típicamente, una cantidad eficaz de Abraxane® puede ser de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 (p. ej., aproximadamente 80 mg/m2), y una cantidad eficaz de un anticuerpo anti-polipéptido VEGF tal como bevacizumab puede ser de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (p. ej., aproximadamente 10 mg/kg). Si un mamífero en particular no responde a una cantidad particular, entonces la cantidad de Abraxane® o anticuerpo anti-polipéptido VEGF se puede aumentar, por ejemplo, al doble. Después de recibir esta concentración más alta, se puede vigilar en el mamífero tanto la respuesta al tratamiento como los síntomas de toxicidad, y se pueden hacer ajustes en consecuencia. La cantidad eficaz puede permanecer constante o se puede ajustar como una ajuste posológico o dosis variable dependiendo de la respuesta del mamífero al tratamiento. Varios factores pueden influir en la cantidad efectiva real usada para una aplicación en particular. Por ejemplo, la frecuencia de administración, duración del tratamiento, uso de múltiples agentes de tratamiento, vías de administración y la gravedad del cáncer (p. ej., cáncer de piel) pueden requerir un aumento o disminución de la cantidad efectiva real administrada.
La frecuencia de administración puede ser cualquier frecuencia que reduzca la tasa de progresión del cáncer (p. ej., cáncer de piel), aumente la tasa de supervivencia sin progresión o aumente la mediana del tiempo hasta progresión sin producir toxicidad significativa al mamífero. Por ejemplo, la frecuencia de administración puede ser de aproximadamente una vez al mes a aproximadamente tres veces al mes, o de aproximadamente dos veces al mes a aproximadamente seis veces al mes, o de aproximadamente una vez cada dos meses a aproximadamente tres veces cada dos meses. La frecuencia de administración puede permanecer constante o puede ser variable durante la duración del tratamiento. Un curso de tratamiento con una composición que contiene complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede incluir periodos de descanso. Por ejemplo, se puede administrar una composición que contiene complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF a lo largo de un periodo de dos semanas seguido de un periodo de descanso de dos semanas, y dicho régimen se puede repetir varias veces. Al igual que con la cantidad eficaz, varios factores pueden influir en la frecuencia real de administración usada para una aplicación particular. Por ejemplo, la cantidad eficaz, duración del tratamiento, uso de múltiples agentes de tratamiento, vía de administración y la gravedad del cáncer de piel pueden requerir un aumento o disminución de la frecuencia de administración.
Una duración eficaz para administrar una composición proporcionada en el presente documento puede ser cualquier duración que reduzca la tasa de progresión del cáncer (p. ej., cáncer de piel), aumente la tasa de supervivencia sin progresión o aumente la mediana del tiempo hasta progresión sin producir toxicidad significativa al mamífero. Por lo tanto, la duración efectiva puede variar de varios días a varias semanas, meses o años. En general, la duración efectiva para el tratamiento del cáncer de piel puede variar de duración de varias semanas a varios meses. En algunos casos, una duración efectiva puede ser mientras un mamífero individual esté vivo. Múltiples factores pueden influir en la duración efectiva real usada para un tratamiento en particular. Por ejemplo, una duración efectiva puede variar con la frecuencia de administración, cantidad efectiva, uso de múltiples agentes de tratamiento, vía de administración y gravedad del cáncer (p. ej., cáncer de piel).
Una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionada en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) puede estar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, una composición proporcionada en el presente documento puede estar en forma de una solución o polvo con o sin un diluyente para preparar una suspensión inyectable. Una composición también puede contener ingredientes adicionales que incluyen, sin limitación, vehículos farmacéuticamente aceptables. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, solución salina, agua, ácido láctico, manitol o combinaciones de los mismos.
Después de administrar una composición proporcionada en el presente documento a un mamífero, el mamífero se puede vigilar para determinar si el cáncer (p. ej., cáncer de piel) se ha tratado o no. Por ejemplo, se puede evaluar en un mamífero después del tratamiento si se ha reducido o no la tasa de progresión del melanoma (p. ej., detenido). Como se describe en el presente documento, se puede usar cualquier método para evaluar las tasas de progresión y supervivencia.
En algunos casos, se puede administrar una formulación de complejos de Abraxane®/Avastin® descritos en el ejemplo 1 a un paciente humano con melanoma como se describe en los métodos expuestos en el ejemplo 10.
En algunos casos, se pueden usar nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas con una cubierta de albúmina) y un agente distinto de placitaxel como se describe en el presente documento en lugar de o en combinación con Abraxane®. Por ejemplo, se pueden usar nanopartículas que contienen albúmina diseñadas para transportar un agente quimioterapéutico contra el cáncer para formar complejos de nanopartículas/anticuerpos anti-polipéptido VEGF que se pueden usar como se describe en el presente documento. Un ejemplo de dicho agente quimioterapéutico contra el cáncer incluye, sin limitación, vinblastina.
En algunos casos, se puede formular una composición para incluir nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas con una cubierta de albúmina) que se conjugan con un anticuerpo, agente o combinación de anticuerpos y agentes dados en la tabla 1 para formar complejos para tratar el cáncer. Por ejemplo, se pueden formular nanopartículas de albúmina para incluir cetuximab para tratar el cáncer de cabeza y cuello. En algunos casos, las nanopartículas de albúmina se pueden formular para incluir cetuximab y vinblastina como complejos para tratar el cáncer de cabeza y cuello. En algunos casos, se puede formular una composición para incluir nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas con una cubierta de albúmina) que se conjugan con una combinación de diferentes anticuerpos o agentes dados en la tabla 1 para formar complejos capaces de tratar múltiples cánceres diferentes. Por ejemplo, se pueden formular nanopartículas de albúmina para incluir herceptin, bevacizumab y docetaxel como complejos para tratar el cáncer de mama y cáncer de ovario.
Tabla 1. Lista de posibles anticuerpos y agentes para formar complejos anticancerosos con albúmina.
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En algunos casos, las nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas con una cubierta de albúmina) o un complejo descrito en el presente documento (p. ej., complejos de Abraxane®/Avastin®) se pueden formular para incluir uno o más agentes de tratamiento antiinflamación crónica diseñados para reducir la estado global de disfunción inmunitaria y/o inflamación crónica presente en un paciente con cáncer. Por ejemplo, se pueden incorporar agentes antiinflamatorios esteroideos (p. ej., prednisona), agentes antiinflamatorios no esteroides (p. ej., naproxeno), agentes citotóxicos que reducen los linfocitos (p. ej., ciclofosfamida), anticuerpos que se dirigen a células inmunitarias y/o citoquinas (p. ej., Infliximab), o una combinación de los mismos, en nanopartículas que contienen albúmina o complejos de Abraxane®/Avastin®. En algunos casos, se pueden incorporar agentes anti-IL-4 (p. ej., anticuerpos anti-IL-4), agentes anti-IL-13 (p. ej., receptor soluble de IL-13), y combinaciones de los mismos, en nanopartículas que contienen albúmina o complejos de Abraxane®/Avastin®.
Se puede usar cualquier método adecuado para evaluar si se reduce o no el estado global de la disfunción inmunitaria y/o inflamación crónica después de un tratamiento antiinflamación crónica. Por ejemplo, se pueden evaluar los perfiles de citoquinas (p. ej., IL-4, IL-13, IL-4, IL-13, IL-5, IL-10, IL-2 e interferón gamma) presentes en la sangre antes y después de un tratamiento antiinflamación crónica para determinar si se reduce o no el estado global de disfunción inmunitaria y/o inflamación crónica.
La invención se describirá adicionalmente en los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - El poner en contacto Abraxane® con Avastin® da como resultado la formación de complejos de Abraxane®/Avastin® (ejemplo de referencia)
Abraxane® (1 mg/ml) y Avastin (25 mg/ml) se almacenaron a 4°C. Se mezclaron 10 gg (10 gl) de nanopartículas de Abraxane® y 500 gg (20 gl) de Avastin en un volumen total de 30 gl. El Abraxane® y Avastin se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de incubación, las nanopartículas Abraxane® se centrifugaron y se lavaron tres veces con 1x PBS para eliminar el bevacizumab no unido. Las nanopartículas se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos y se resuspendieron en 50 gl de 1x PBS.
Se añadieron 100 ng o 500 ng de VEGF a cada tubo durante 30 minutos a temperatura ambiente, y los lavados se repitieron para eliminar el VEGF no unido. Se añadió anti-VEGF humano-PE en una dilución 1:50 y las partículas se incubaron y lavaron una vez más. La visualización se hizo por citometría de flujo y se determinó el porcentaje de partículas positivas para PE (VEGF) (Figuras 1-4). Se ensayaron varias combinaciones de agentes como se indica en las figuras. Estos resultados demuestran que Abraxane® y bevacizumab se asocian espontáneamente de una manera que preserva el potencial de unión de VEGF.
Se mezclaron nanopartículas Abraxane® con concentraciones variables de bevacizumab (0.5, 5, 10 y 25 mg/ml). Las partículas se observaron por microscopía óptica a las 4 y 24 horas después mezclamiento. El tamaño macromolecular de los complejos ABX:BEV dependía de la concentración de bevacizumab añadida y de las nanopartículas Abraxane® (Figura 9). Una vez que se alcanzó un tamaño máximo, los complejos ABX:BEV comenzaron a descomponerse en aproximadamente 24 horas (Figura 9).
Se añadió bevacizumab a nanopartículas Abraxane® en concentraciones variables (0.5, 5, 10, 25 mg/ml) y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir la formación del complejo. Las nanopartículas Abraxane® solas, los complejos ABX:BEV y las perlas estándar de 2 gm se visualizaron por citometría de flujo. El tamaño del complejo aumentaba con el aumento de las concentraciones de bevacizumab (Figura 10). Cuanto mayor es el tamaño de partícula, más a la derecha estará el pico. Estos resultados demuestran que el tamaño del complejo se puede manipular variando la concentración de bevacizumab añadida.
En otro estudio, se incubaron nanopartículas Abraxane® y bevacizumab juntos durante 4 horas y durante la noche a 1 mg/ml o 10 mg/ml. Las nanopartículas Abraxane® solas también se incubaron durante 4 horas y durante la noche como control. Después de alcanzar el tiempo asignado, los complejos se centrifugaron a 7500 RPM durante 5 minutos. Los líquidos sobrenadantes se recogieron y se mezclaron 1:1 con tampón de Laemmli y se hirvieron a 100 grados durante 3 minutos. Se cargaron 20 gl de muestra en un gel Criteron con Tris-HCl al 7.5%. Se añadió un marcador de peso molecular de intervalo alto (BioRad) para la determinación del tamaño. El gel se usó durante 3 horas a 75 V.
Después de completarse el paso por el gel, el gel se puso en un casete de transferencia de modo que las proteínas pudieran moverse a una membrana de PVDF. La transferencia tuvo lugar durante la noche a 4°C funcionando a 20 V. La membrana se retiró y se agitó con oscilación en TBST que contenía leche al 5% para el bloqueo durante 3 horas a temperatura ambiente. Los anticuerpos primarios usados fueron anti-Taxol de conejo (dilución 1:500) y Fab de cabra anti-IgG de ratón específico conjugado con HRP (dilución 1:500). Los anticuerpos se diluyeron en 10 ml de TBST con leche al 5%. Se dejó que los anticuerpos primarios se unieran durante la noche a 4°C mientras se agitaba con oscilación.
Los anticuerpos primarios se retiraron, y las membranas se lavaron tres veces durante 10 minutos con TBST. La transferencia de taxol se incubó en una dilución a 1:1000 de anti-IgG de conejo-HRP secundario durante 1.5 horas agitando con oscilación a temperatura ambiente. La membrana de anti-IgG de ratón (Bevacizumab) se incubó en reactivo de detección ECL (GE Amershem) durante 5 minutos antes de exponerla a la película. La membrana se expuso durante 10 segundos, 1 minuto y 5 minutos.
Después de la incubación en el anticuerpo secundario, la transferencia de taxol se lavó con TBST durante 10 minutos tres veces. Después, la membrana se puso en reactivo de detección ECL durante 5 minutos y se expuso a película.
Los tiempos de exposición fueron de 1 segundo, 2 segundos y 10 segundos.
La transferencia de IgG era específica para la parte de ratón del anticuerpo humanizado bevacizumab. Se observó un claro aumento dependiente de la concentración de los complejos mezclados de 1 mg/ml a 10 mg/ml (Figura 15). El taxol es una molécula pequeña de aproximadamente 20 kDa. Se observó taxol libre en la parte inferior de la transferencia, pero también se observó moviéndose en el peso molecular de bevacizumab (149 kDa; Figura 15). Estos resultados demuestran que el taxol se unía a bevacizumab en el líquido sobrenadante después de eliminar las partículas grandes por centrifugación.
En otro estudio, se incubaron nanopartículas Abraxane® y bevacizumab durante diferentes tiempos (1,4 y 12 horas), y se determinó la distribución del tamaño de partículas de los complejos resultantes con respecto a nanopartículas Abraxane® solas, usando el Malvern Mastersizer 2000E. El tamaño de los complejos generados era una función de la concentración de anticuerpos y el tiempo de incubación (Figuras 16 y 17). En la Figura 16, se incubaron 1 y 10 mg/ml de bevacizumab con nanopartículas Abraxane® durante 4 horas y durante la noche. Los complejos generados con bevacizumab 10 mg/ml eran mucho más grandes (8.479 pm) que aquellos con bevacizumab 1 mg/ml (0.165 pm). Después de incubación durante la noche, los complejos más grandes empezaron a descomponerse.
En la Figura 17, el tamaño del complejo aumentaba con la concentración de bevacizumab añadida cuando se incubaba durante 1 hora a temperatura ambiente. Además, se formaron complejos más grandes cuando se incubó 1 mg/ml de bevacizumab con nanopartículas Abraxane®, se centrifugó y se resuspendió en comparación con el tamaño observado cuando se incubó la misma cantidad (1 mg/ml) de bevacizumab con nanopartículas Abraxane® sin centrifugar la preparación (Figura 17). Estos resultados demuestran que el tamaño del complejo se puede manipular alterando las concentraciones, por fuerzas manuales (p. ej., centrifugación) o por ambos.
En otro estudio, las nanopartículas Abraxane® se disolvieron a una concentración de 20 mg/ml, y se añadió bevacizumab en una concentración final de 16, 24 o 32 mg/ml. Las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante diversos tiempos (1,2 y 4 horas). Después de esta incubación, la mezcla se diluyó 1:4 (concentración final de Abraxane = 5 mg/ml; concentraciones finales de bevacizumab = 4, 6 u 8 mg/ml). La distribución del tamaño de partículas de los complejos resultantes se determinó con respecto a las nanopartículas Abraxane® solas mediante el Malvern Mastersizer 2000E. El tamaño de los complejos generados era una función de la concentración de anticuerpos y el tiempo de incubación (Figura 20).
En otro estudio, se reconstituyeron 10 mg de nanopartículas Abraxane® en 1 ml de bevacizumab a 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15, o 25 mg/ml, y la mezcla se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. La distribución del tamaño de partículas de los complejos resultantes se determinó por refracción de luz de complejos no marcados (Tabla 2). El tamaño de los complejos generados era función de la concentración de anticuerpos (Tabla 2).
Tabla 2.
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Se mezclaron Abraxane y bevacizmab y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir la formación del complejo. Se inyectaron a los ratones 100 pl de los complejos que contenían 5 mg de Abraxane y 1 mg de bevacizumab en la vena dorsal de la cola. La inyección de los complejos no dañó a ningún ratón.
Ejemplo 2 - El plasma humano inhibe la formación de complejos de Abraxane®/Avastin® (ejemplo de referencia)
Se añadieron 10 pl (10 pg) de Abraxane® a tubos eppendorf, y se añadieron 500 pg (25 pl) de Avastin y se resuspendieron en un volumen final de 50 pl. Se realizó la titulación del plasma humano usando diluciones 1:2 (1:2, 1:4, 1:8 o 1:16). Se añadieron 50 pl de plasma y 50 pl de cada titulación de plasma a los tubos con Abraxane® y Avastin. En algunos casos, se añadido seroalbúmina humana (500 pg, 50 pg, 5 pg, 0.5 pg o 0.05 pg/ml) o inmunoglobulina policlonal humana (500 pg, 50 pg, 5 pg, 0.5 pg y 0.05 pg/ml) a los tubos en lugar de plasma humano.
Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, las nanopartículas Abraxane® se lavaron en 1 x PBS dos veces. Se añadieron 100 ng de VEGF a cada tubo durante 30 minutos a temperatura ambiente y se repitieron los lavados. Se añadió anti-VEGF humano-PE con una dilución 1:50 y las partículas se incubaron y lavaron una vez más. La visualización se realizó por citometría de flujo y se determinó el porcentaje de partículas positivas para PE (VEGF) (Figura 5-8).
Ejemplo 3 - Los complejos de Abraxane®/Avastin® tienen un nivel más alto de toxicidad celular que Abraxane® solo o los complejos de Abraxane®/Herceptin (ejemplo comparativo)
La línea celular tumoral de melanoma productora de VEGF, A375, se incubó durante la noche en presencia de nanopartículas Abraxane® solas, complejos de Abraxane®/Herceptin (no dirigidos a VEGF) y complejos de Abraxane®/Avastin® (ABX/BEV; dirigidos a VEGF). Se añadieron dosis crecientes de fármaco a las células para dar 6.25, 12.5, 25, 50, 100 y 200 pg/ml de taxol. Después de la incubación durante la noche, se determinó la proliferación celular midiendo el nivel de síntesis de ADN. Un mayor nivel de toxicidad celular (menos síntesis de ADN) de las células incubadas con los complejos dirigidos a VEGF (ABX/BEV) con respecto a ABX solo y los complejos no dirigidos a VEGF (ABX/HER) (Figura 11).
Ejemplo 4 - Estabilidad de los complejos Abraxane®/Avastin® (ejemplo de referencia)
Los complejos de Abraxane®/Avastin® se marcaron con fluorescencia de manera que tanto la albúmina del Abraxane® como el bevacizumab se marcaron directamente con un marcador fluorescente. Los complejos se visualizaron por citometría de flujo después de 0, 1, 2, 3, 4, 24 y 48 horas en solución salina al 0.9 % a temperatura ambiente y después de 0, 15, 30, 60 y 120 minutos en plasma humano a 37°C. Los complejos eran estables en solución salina a temperatura ambiente con solo aproximadamente 10% de pérdida a las 24 horas (Figura 12). En plasma humano a 37°C, los complejos comenzaron a descomponerse en aproximadamente 15 minutos y eran completamente indetectables a los 120 minutos.
Ejemplo 5 - Complejos de Abraxane®/cisplatino
Las nanopartículas Abraxane® se incubaron con cisplatino (cisplatino o cis-diaminodicloroplatino(II) (CDDP)) durante 30 minutos a 37°C. Las partículas se centrifugaron y el líquido sobrenadante se analizó por HPLC para determinar la cantidad de cisplatino libre que había en suspensión. El cisplatino se unió de forma espontánea a las nanopartículas Abraxane®, y la cantidad que queda en suspensión después de la incubación de 30 minutos con las nanopartículas Abraxane® era solo de aproximadamente 30% de la concentración original (Figura 13). Estos resultados demuestran que se unió aproximadamente 70% del cisplatino a las nanopartículas Abraxane®.
En otro experimento, se generaron complejos de Abraxane®/cisplatino como se ha descrito anteriormente y se añadieron a células tumorales A375. Después de una incubación durante la noche, se midió la proliferación de las células determinando el nivel de síntesis de ADN. Se midió la toxicidad de los complejos de Abraxane®/cisplatino con respecto a los dos fármacos por separado. Los complejos de Abraxane®/cisplatino eran más tóxicos para las células (menor nivel de síntesis de ADN) que Abraxane® solo, pero menos tóxicos que el cisplatino solo (Figura 13). Estos resultados demuestran que el cisplatino se puede unir a nanopartículas Abraxane® y suministrar a los tumores sin los efectos secundarios altamente tóxicos del cisplatino solo.
Ejemplo 6 - Complejos de Abraxane®/anticuerpos (ejemplo de referencia con respecto a bevacizumab)
Tres anticuerpos monoclonales terapéuticos (bevacizumab, trastuzamab y rituxan) se marcaron con fluorescencia y se incubaron con nanopartículas Abraxane® marcadas con fluorescencia. Las partículas se centrifugaron, se lavaron y se visualizaron por citometría de flujo. Los tres anticuerpos terapéuticos recombinantes formaban complejos espontáneamente con nanopartículas Abraxane® (Figura 14). Estos resultados demuestran que las nanopartículas que contienen albúmina se pueden usar para formar complejos más grandes no solo con anticuerpos bevacizumab sino también con otros anticuerpos trastuzamab y rituxan.
Considerados juntos, los resultados proporcionados en el presente documento demuestran que la mezcla in vitro de nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., bevacizumab, trastuzamab o rituxan) conduce a la formación de complejos macromoleculares, cuyas características (p. ej., tamaño, contenido de anticuerpos o contenido de fármacos quimioterapéuticos) se pueden personalizar según las necesidades. Estos resultados también demuestran que los complejos macromoleculares retienen la especificidad de unión a la diana mediada por anticuerpos, retienen o presentan citotoxicidad quimioterapéutica de células tumorales mejorada, y no presentan toxicidad adicional más allá de las nanopartículas Abraxane® solas.
Ejemplo 7 - Los complejos de Abraxane®/Avastin® se disocian en suero (ejemplo de referencia)
Se llevó a cabo lo siguiente para determinar qué sucede con los complejos de Abraxane®/Avastin® en el suero a lo largo del tiempo. Se unieron 6 mg u 8 mg de Avastin® a Abraxane® durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los complejos se incubaron con suero durante 15, 30, 45 o 60 minutos. Después de esta incubación, la solución de suero/complejo se centrifugó a 10000 rpm durante 10 minutos a 4°C. Los líquidos sobrenadantes se recogieron, se separaron usando electroforesis en gel y se analizaron por transferencia Western con un anticuerpo anti-paclitaxel y un anticuerpo secundario conjugado con HRP.
La incubación en presencia de suero dio como resultado la disociación, no desintegración del complejo (Figura 18).
En otro experimento, los complejos de Abraxane®/Avastin® (en solución salina o plasma) parecía que se disociaban principalmente en complejos de ABX/BEV (Figura 21). Los resultados parecían sugerir que la asociación de Abraxane®/Avastin® es mediada por la unión de albúmina a los fragmentos Fc de Avastin®.
Ejemplo 8 - Bevacizumab no se une al paclitaxel libre (ejemplo de referencia).
Se llevó a cabo lo siguiente para determinar si bevacizumab se une a paclitaxel libre. Se incubaron 4 mg de bevacizumab con paclitaxel (0.1, 0.5, 1 o 2 mg) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de esta incubación, las mezclas se separaron usando electroforesis en gel y se analizaron por transferencia Western con un anticuerpo anti-paclitaxel y un anticuerpo secundario conjugado con HRP.
Bevacizumab no se unió al paclitaxel libre (Figura 19).
Ejemplo 9 - Los complejos de Abraxane®/Avastin® inhiben el crecimiento tumoral de manera más eficaz que Abraxane® solo, Avastin® solo y el uso secuencial de Abraxane® y Avastin® (ejemplo de referencia)
Se inyectó a ratones desnudos atímicos hembra 1x106 células de melanoma A375. Se permitió que los tumores crecieran y se administraron tratamientos cuando los tumores tenían entre 600 y 1000 mm3. Los ratones se trataron con (a) 100 gl de PBS, (b) bevacizumab (8 mg/kg para el grupo I y II; 24 mg/kg para el grupo III), (c) Abraxane® (30 mg/kg), (d) bevacizumb (día 0, 8 mg/kg para el grupo I y II; 24 mg/kg para el grupo III) seguido de Abraxane® (día 1, 30 mg/kg), (e) nanoAB pequeño (grupo I, II y III), o (f) nanoAB grande (grupo III). Los ratones se trataron una vez para los grupos I y III y dos veces (día 0 y día 7) para el grupo II. El tamaño del tumor se controló 2-3 veces por semana. Los ratones se sacrificaron cuando los tumores alcanzaron 2000-2500 mm3. El porcentaje de cambio desde el valor inicial se calculó por [(tamaño del tumor el día 7 (grupo I y III) o el día 21 (grupo II) - tamaño del tumor el día del tratamiento)/tamaño del tumor el día del tratamiento]*100.
El nanoAB pequeño (también nanoAB o complejo en el grupo I y II, cuando sólo se ensayaba un tamaño de nanopartículas) se produjo como sigue. Se reconstituyeron 10 mg de Abraxane® en 3.6 mg de bevacizumab en 500 gl de solución salina al 0.9% y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación, el nanoAB se llevó a 1 ml con solución salina al 0.9%. El nanoAB se diluyó adicionalmente y se administraron 100 gl a ratones para una dosis de 8 mg/kg de bevacizumab y 30 mg/kg de Abraxane®. El tamaño medio de partículas para el nanoAB pequeño era de 0.149 gm.
El nanoAB grande se produjo como sigue. Se reconstituyeron 10 mg de Abraxane® en 8 mg de bevacizumab en 500 gl de solución salina al 0.9% y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la incubación, el nanoAB grande se llevó a 1 ml con solución salina al 0.9%. El nanoAB grande se diluyó adicionalmente y se administraron 100 gl a ratones para una dosis de 24 mg/kg de bevacizumab y 30 mg/kg de Abraxane®. El tamaño medio de partículas para nanoAB grande era de 0.226 gm.
Los resultados antitumorales eran estadísticamente superiores en ratones tratados con nanoAB (nanoAB pequeño y grande) desde el punto de vista de la reducción del volumen del tumor y la supervivencia (Figuras 23A-C para el grupo I, 24A-C para el grupo II y 25A-C para el grupo III). Además, el análisis histológico (insertado en parafina fijado con formalina) de los órganos de la necropsia en ratones que recibieron terapia con nanoAB no puso de manifiesto ninguna toxicidad inusual.
En otro experimento, Se inyectó a ratones desnudos atímicos hembra 1x106 células de melanoma A375. Se permitió que los tumores crecieran y se administraron tratamientos cuando los tumores tenían entre 600 y 1000 mm3. Los ratones se trataron por vía intravenosa con (a) 100 gl de PBS, (b) bevacizumab (24 mg/kg) solo, (c) Abraxane® (30 mg/kg) solo, (d) bevacizumb (24 mg/kg) seguido al siguiente día por Abraxane® (30 mg/kg) (BEV+ABX), (e) Abraxane® (30 mg/kg) seguido al día siguiente por bevacizumb (24 mg/kg) (ABX+BEV), o (f) complejos de Abraxane®/Avastin® con un diámetro medio de aproximadamente 0.225 gm, en los que Abraxane® (10 mg/ml) se premezcló con bevacizumb (8 mg/ml) y se incubaron durante 30 minutos antes de inyección (nanoAB grande). El porcentaje de cambio del tamaño del tumor a los siete días se calculó como sigue: [(tamaño el día 7 - tamaño el día del tratamiento)/tamaño el día del tratamiento]*100. Además, los ratones se sacrificaron cuando los tumores medían 2500 mm3 o a los 60 días si el tamaño del tumor no alcanzaba nunca los 2500 mm3.
No se observó diferencia significativa entre los grupos de BEV+ABX y ABX+BEV (Figuras 28-29). Estos resultados sugieren que el orden de administración de fármacos no afecta la respuesta del tumor siete días después del tratamiento. Los ratones tratados con los complejos de Abraxane®/Avastin®, sin embargo, presentaban diferencias significativas en comparación con los otros grupos de tratamiento con una respuesta tumoral profunda en todos los ratones el día 7 después del tratamiento (Figuras 28-29). Estos resultados demuestran que los complejos de Abraxane®/Avastin® con un diámetro medio entre aproximadamente 0.15 gm y aproximadamente 0.3 gm se pueden usar con éxito para reducir el número de células cancerosas dentro de un mamífero.
En otro experimento, se inyectó a ratones desnudos atímicos hembra 1x106 células de melanoma A375. Se permitió que los tumores crecieran y se administraron tratamientos cuando los tumores tenían entre 600 y 1000 mm3. Los ratones se trataron por vía intravenosa con (a) 100 gl de PBS, (b) bevacizumab (45 mg/kg) solo, (c) Abraxane® (30 mg/kg) solo, (d) bevacizumb (45 mg/kg) seguido al día siguiente por Abraxane® (30 mg/kg) (BEV+ABX), (e) Abraxane® (30 mg/kg) seguido al día siguiente por bevacizumb (45 mg/kg) (ABX+BEV), o (f) complejos de Abraxane®/Avastin® con un diámetro medio de aproximadamente 0.160 gm (nanoAB 160), 0.225 gm (nanoAB 225), 0.560 gm (nanoAB 560) o 1.130 gm (nanoAB 1130). Los complejos nanoAB 160 se prepararon incubando 10 mg de Abraxane® en 4 mg/ml de Avastin®; los complejos nanoAB 225 se prepararon incubando 10 mg de Abraxane® en 8 mg/ml de Avastin®; los complejos nanoAB 560 se prepararon incubando 10 mg de Abraxane® en 10 mg/ml de Avastin®; y los complejos nanoAB 1130 se prepararon incubando 10 mg de Abraxane® en 15 mg/ml de Avastin®. Las mezclas se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y se diluyeron antes de inyección. El porcentaje de cambio del tamaño del tumor a los siete días se calculó como sigue: [(tamaño el día 7 - tamaño el día del tratamiento)/tamaño el día del tratamiento]*100. Además, los ratones se sacrificaron cuando los tumores tenían 2500 mm3 o a los 60 días si el tamaño del tumor no alcanzaba nunca los 2500 mm3.
El día 7 después de tratamiento, los ratones tratados con nanoAB 225, 560 o 1130 presentaban tumores con el tamaño del tumor significativamente más pequeño en comparación con todos los otros grupos de tratamiento (Figura 30). El grupo de tratamiento con nanoAB 160 era significativamente diferente de los grupos de PBS, BEV solo y ABX solo, pero no estadísticamente diferente de los grupos de administración secuencial, BEV+ABX y ABX+BEV. No había diferencias significativas entre los diferentes grupos de nanoAB, aunque el grupo de nanoAB 1130 y el grupo de nanoAB 160 se acercaban a la significación (p = 0.0952). Todos los ratones de los grupos nanoAB 225, 580 y 1130 presentaban regresión tumoral el día 7 después de tratamiento (Figura 30). El grupo de nanoAB 160 tenía 5 de 7 ratones que presentaron regresión tumoral el día 7.
Estos resultados demuestran que los complejos de Abraxane®/Avastin® con un diámetro medio mayor (p. ej., mayor que 0.2 gm, tal como entre 0.2 gm y 0.9 gm o entre 0.2 gm y 1.5 gm) pueden ser más eficaces que complejos de Abraxane®/Avastin® con un diámetro medio más pequeño (p. ej., menos de 0.2 gm, tal como entre 0.05 gm y 0.190 gm o entre 0.1 gm y 0.190 gm) siete días después de tratamiento.
También se evaluó el tamaño del tumor a lo largo del tiempo (Figura 31). Se observó un retraso en el crecimiento del tumor en todos los ratones tratados con partículas nanoAB, y varios ratones tratados con partículas nanoAB experimentaron regresión tumoral completa (Figura 31). Los datos de supervivencia también pusieron de manifiesto una mejora para los ratones tratados con complejos de Abraxane®/Avastin® (Figura 32). En este experimento, si bien no había ventaja de supervivencia para los ratones tratados con nanoAB 160, el resto de los grupos de tratamiento de nanoAB presentaban mayor supervivencia a medida que el tamaño medio de partículas de nanoAB aumentaba, siendo la mediana de supervivencia de nanoAB de 30.5, 31.5 y 36 días para nanoAB 225, 580 y 1130, respectivamente. Además, estos datos de supervivencia demuestran una ventaja de supervivencia para los ratones tratados con BEV+ABX (25 días) en comparación con ABX+BEV (20 días). Estos resultados también sugieren que los complejos de Abraxane®/Avastin® más grandes pueden durar más tiempo en la circulación o dar como resultado una mayor deposición del fármaco en el tumor, dando como resultado de este modo mayor regresión tumoral.
Ejemplo 10 - Complejos de Abraxane®/Avastin® como terapia dirigida para el melanoma (ejemplo de referencia)
Elegibilidad del paciente
Se usan los siguientes ítems como criterios de inclusión: edad > 18 años, prueba histológica de melanoma maligno en estadio IV no resecable quirúrgicamente, al menos una terapia sistemática previa en el entorno metastásico que no es un inhibidor de la angiogénesis, y enfermedad medible definida como en al menos una lesión cuyo diámetro mayor se pueda medir con precisión como > 2.0 cm con radiografía de tórax o como >1.0 cm con examen por CT, examen por MRI o componente CT de una PET/TC. La enfermedad que se puede medir únicamente por exploración física no es elegible. Los criterios de inclusión adicionales son los siguientes valores de laboratorio obtenidos < 14 días antes del registro: hemoglobina >9.0 g/dl (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir los requisitos de Hgb), ANC > 1500/mm3, PLT > 100000/mm3, bilirrubina total < 1.5 límite superior de normalidad (LSN), SGOT (AST) < 2.5 x LSN Creatinina < 1.5 x LSN, Creatinina < 1.5 x LSN, y ausencia de proteinuria en el cribado demostrado por relación proteína/creatinina en orina (UPC) <1.0 en la detección o tira reactiva de orina para proteinuria <2+. Los pacientes que se encuentra que tienen > 2+ de proteinuria en el análisis de orina con tira reactiva al inicio del estudio deben someterse a una recogida de orina de 24 horas y demostrar < 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles. Los criterios de inclusión adicionales son los siguientes: un estado funcional (PS) ECOG de 0, 1 o 2, la capacidad para comprender y la disposición de firmar un documento de consentimiento informado por escrito, la disposición de volver a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de seguimiento activo del estudio), una esperanza de vida > 84 días (3 meses), un disposición de proporcionar muestras de tejido y sangre para los fines de investigación correlativos, y una prueba de embarazo negativa hecha < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil.
Los criterios de exclusión incluyen una terapia estándar conocida para la enfermedad del paciente que es potencialmente curativa o definitivamente capaz de prolongar la esperanza de vida, terapia previa con un inhibidor de angiogénesis, cualquier terapia contra el cáncer o agentes en investigación < 4 semanas antes del registro, enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo infección en curso o activa, insuficiencia cardiaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, incapacidad para recuperarse completamente de los efectos agudos y reversibles de quimioterapia previa independientemente del intervalo desde el último tratamiento, o metástasis cerebrales por MRI o CT en cualquier momento antes del registro (los pacientes que han recibido terapia primaria para metástasis cerebrales, es decir, resección quirúrgica, radiación total del cerebro o SRT, incluso si están estables, no son elegibles). Los criterios de exclusión también incluyen cualquiera de los siguientes: mujeres embarazadas, mujeres en periodo de lactancia y hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados. Los criterios de exclusión también incluyen enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de seguridad y toxicidad de los regímenes prescritos, otros tumores malignos activos < 3 años antes del registro (excepciones: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ de cuello uterino. Si hay antecedentes o tumor maligno previo, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer), otros afecciones médicas que incluyen antecedentes de enfermedad hepática tal como cirrosis, hepatitis activa crónica, hepatitis persistente crónica o hepatitis B o C; infección activa que requiere antibióticos parenterales; pacientes inmunodeprimidos y pacientes que se sabe que son VIH positivos y que reciben actualmente terapia antirretroviral (los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunodeprimido, son elegibles para este ensayo); insuficiencia cardíaca congestiva de clase II-IV de la New York Heart Association (arritmia cardiaca grave que requiere medicación); infarto de miocardio o angina inestable < 6 meses antes del registro; insuficiencia cardiaca congestiva que requiere el uso de una terapia de mantenimiento en curso para arritmias ventriculares potencialmente mortales; enfermedad vascular periférica clínicamente significativa; antecedentes de enfermedad del SNC (p. ej., tumor cerebral primario, anomalías vasculares), accidente cerebrovascular clínicamente significativo o TIA < 6 meses antes del registro, convulsiones no controladas con la terapia médica estándar; o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
El programa de ensayo se lleva a cabo como se expone en la Tabla 3.
Tabla 3. Régimen de ensayo
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1Solo para mujeres en edad fértil. Debe hacerse < 7 días antes del registro.
2Las evaluaciones se realizan el día 28 (+/- 3 días) de los ciclos 2, 4, 6, ... hasta progresión de la enfermedad. Se usa la misma modalidad de imágenes durante todo el estudio.
3Las muestras de sangre para los estudios PK (ciclo 1 dosis 1, solo) se recogen en un centro hospitalario antes del tratamiento con los complejos de Abraxane®/Avastin®, inmediatamente después del tratamiento y cada 4 horas durante un total de 48 horas. A las 24 y 48 horas, los pacientes también se someten a un análisis de sangre de CBC y grupo de bioquímica para evaluar la toxicidad. Los análisis de sangre del estudio para el análisis PK se recogen antes de cada tratamiento con los complejos de Abraxane®/Avastin® durante el ciclo n° 1 (día 8 y 15).
4Las muestras de tejido del estudio se recogen entre 20 y 26 horas después de la dosis 1 /ciclo 1 de la terapia con complejos de Abraxane®/Avastin® mientras los pacientes están hospitalizados en un centro hospitalario. Los pacientes se someten a biopsia con aguja de núcleo de 18 g (3 pases) guiada por ultrasonidos o TC (a criterio del radiólogo). Un núcleo se recoge y procesa para la inserción en parafina (FFPE); los otros 2 núcleos se congelan instantáneamente para la cuantificación de paclitaxel.
Protocolo de tratamiento con complejos de Abraxane®/Avastin®
Peso real o peso seco estimado si se utiliza la retención de líquidos. El programa de tratamiento para los complejos de Abraxane®/Avastin® se repite cada mes (cada 28 días /- 3 días) o hasta progresión de la enfermedad, rechazo del paciente o toxicidad inaceptable (Tabla 4) con el esquema de aumento de dosis indicado (Tabla 5) y toxicidades limitantes de la dosis (Tabla 6).
Tabla 4
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*Un ciclo de tratamiento = 28 días /- 3 días
Tabla 5. Esquema de aumento de la dosis
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*Dosis inicial
Tabla 6. Toxicidades limitantes de la dosis (TLD)
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Determinación de la dosis máxima tolerada (DMT)
La dosis máxima tolerada se define como el nivel de dosis más alto entre los ensayados, donde como máximo uno de seis pacientes desarrolla una TLD antes del inicio de su segundo ciclo de tratamiento y el siguiente nivel de dosis más alto es tal que dos de un máximo de seis pacientes tratados con este nivel de dosis desarrollaron una TLD antes del inicio de su segundo ciclo de tratamiento.
Inclusión y determinación de la DMT
Se incluye un mínimo de dos o un máximo de seis pacientes para un nivel de dosis dado. Para el nivel de dosis 1 (y si están incluidos, los niveles de dosis -1 y -2), la inclusión se detiene temporalmente después de que se haya incluido cada paciente con el fin de recopilar datos de acontecimientos adversos agudos durante el primer ciclo de su tratamiento. Para los niveles de dosis 2 y 3, los pacientes se incluyen en estos niveles de dosis de modo que en cualquier momento dado no más de dos pacientes están recibiendo su primer ciclo de tratamiento y se conocen los datos de acontecimientos adversos agudos durante el primer ciclo de tratamiento para todos los demás pacientes tratados en el nivel de dosis actual. Si, en cualquier momento del proceso de inclusión, dos pacientes tratados con el nivel de dosis actual desarrollan una TLD durante el primer ciclo de tratamiento, la inclusión se cierra a ese nivel de dosis. La inclusión se vuelve a abrir al siguiente nivel de dosis más bajo si menos de seis pacientes han sido tratados con ese nivel de dosis. Si ninguno de los tres primeros pacientes tratados con un nivel de dosis determinado desarrolla TLD durante el primer ciclo de tratamiento, se cierra la inclusión al nivel de dosis y se reabre la inclusión en el siguiente nivel de dosis más alto. Si no hay otros niveles de dosis más altos para ensayar, se incluyen tres pacientes adicionales en el nivel de dosis actual para confirmar la DMT. Si uno de los tres primeros pacientes tratados con un nivel de dosis determinado desarrolla una TLD durante el primer ciclo de tratamiento, se incluyen tres pacientes adicionales (secuencialmente) en el nivel de dosis actual. Si, en cualquier momento de la inclusión de estos tres pacientes adicionales, un paciente desarrolla una TLD, se cierra la inclusión a este nivel de dosis. La inclusión se vuelve a abrir al siguiente nivel de dosis más bajo si menos de seis pacientes son tratados con ese nivel de dosis. Si ninguno de estos tres pacientes adicionales desarrolla TLD durante el primer ciclo de tratamiento, la inclusión en este nivel de dosis se cierra y se vuelve a abrir la inclusión en el siguiente nivel de dosis más alto. Si no hay otros niveles de dosis más altos para ensayar, esta se considera la DMT.
Para este protocolo, el paciente vuelve para la evaluación y la repetición del tratamiento (al menos cada 28 /- 3 días) de acuerdo con el programa. Si un paciente no completa el primer ciclo de tratamiento por razones distintas de la toxicidad, se incluye un paciente adicional para reemplazar a este paciente.
Modificación de la dosis basada en acontecimientos adversos
Se siguen estrictamente las modificaciones en la Tabla 7 hasta que se determina la tolerancia individual al tratamiento. Si se observan múltiples acontecimientos adversos (Tabla 8), la dosis se administra basándose en la mayor reducción requerida para cualquier acontecimiento adverso único observado. Las modificaciones de dosis se aplican al tratamiento administrado en el ciclo anterior y se basan en los acontecimientos adversos observados desde la dosis anterior.
Tabla 7. Niveles de dosis basados en acontecimientos adversos.
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*Nivel de dosis 1 se refiere a la dosis inicial
Tabla 8.
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Tratamiento auxiliar/Asistencia complementaria
No se recomienda el uso rutinario de factores estimuladores de colonias (G-CSF o GM-CSF). No se permite el uso profiláctico de factores estimuladores de colonias durante el estudio. El uso terapéutico en pacientes con complicaciones neutropénicas graves, tales como infección tisular, síndrome septicémico, infección fúngica, puede considerarse a criterio del médico. Se permite la eritropoyetina recombinante para mantener niveles de hemoglobina adecuados y evitar transfusiones de glóbulos rojos empaquetados.
Los pacientes deben recibir tratamiento de asistencia complementaria, mientras están en este estudio. Esto incluye apoyo con hemoderivados, tratamiento con antibióticos y tratamiento de otras afecciones médicas concurrentes o recién diagnosticadas. Todos los hemoderivados y medicamentos concomitantes, tales como antidiarreicos, analgésicos y antieméticos recibidos desde la primera administración de los medicamentos del estudio hasta 30 días después de la dosis final, deben registrarse en la historia clínica. Los pacientes que participan en los ensayos clínicos del programa de fase I no deben ser considerados para la inclusión en ningún otro estudio que implique un agente farmacológico (fármacos, producto biológicos, procedimientos de inmunoterapia, terapia génica) ya sea para el control de síntomas o propósito terapéutico.
Reacciones de hipersensibilidad
Los pacientes no requieren premedicación antes de la administración de complejos de Abraxane®/Avastin®. En el caso poco probable de una reacción de hipersensibilidad, se recomienda tratamiento con antihistamínicos, bloqueadores H2 y corticosteroides. Los pacientes deben recibir premedicación con el régimen típico de los regímenes de paclitaxel para los ciclos posteriores. En el caso poco probable de una reacción de hipersensibilidad leve, se puede administrar premedicación usando el régimen de premedicación que el centro use típicamente para el paclitaxel con disolvente.
Complejos de Abraxane®/Avastin®
Los complejos deAbraxane®/Avastin® se preparan como un producto peligroso de bajo riesgo. Abraxane® se suministra como un polvo liofilizado de color blanco-blanquecino que contiene 100 mg de paclitaxel y aproximadamente 900 mg de albúmina humana USP (HA) como estabilizante en un vial de 50 ml de un solo uso. Cada vial del producto liofilizado se reconstituye como se indica a continuación. El Abraxane® sin reconstituir se almacena a temperatura ambiente controlada en su envase. El Abraxane® reconstituido se usa inmediatamente. Avastin® (bevacizumab) se clasifica como un anticuerpo monoclonal anti-VEGF y un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Avastin® se suministra en viales de vidrio de 100 mg (4 ml), con una concentración de 25 mg/ml. Los viales contienen Avastin® típicamente con fosfato, trehalosa, polisorbato 20 y agua estéril para inyección (SWFI), USP. Los viales no contienen conservantes y solo son adecuados para un solo uso. Los viales de Avastin® se almacenan en nevera a 22C-82C. Los viales de Avastin® se guardan en el envase exterior debido a la sensibilidad a la luz. No se congelan ni agitan.
La estabilidad química y física en uso de Avastin® es aceptable durante 48 horas a 22C-302C en una solución de cloruro de sodio al 0.9%. Avastin® no se administra o se mezcla con solución de dextrosa. Avastin® se diluye adicionalmente como se indica a continuación.
Los complejos de Abraxane®/Avastin® se preparan como un producto peligroso de bajo riesgo. Se obtiene la cantidad adecuada de dosis de viales de 4 ml de Avastin® 25 mg/ml (bevacizumab), y cada vial se diluye adicionalmente según las siguientes instrucciones a 4 mg/ml. Se obtiene la cantidad adecuada de dosis de viales de 100 mg de Abraxane® (paclitaxel) y cada vial se reconstituye según las siguientes instrucciones hasta una concentración final que contiene 10 mg/ml de nanopartículas de paclitaxel unido a albúmina (nab). No es un requisito usar agujas de filtro en la preparación o filtros en línea durante la administración. Además, deben evitarse los filtros con un tamaño de poros menor que 15 micrómetros.
Al igual que con otros fármacos anticancerosos citotóxicos, se tiene cuidado en el manejo de Abraxane®. Se recomienda el uso de guantes.
Usando una jeringa estéril de 3 ml, se extraen 1.6 ml (40 mg) de Avastin® 25 mg/ml y se inyectan lentamente, a lo largo de un mínimo de 1 minuto, sobre la pared interior de cada uno de los viales que contienen 100 mg de Abraxane®. El Avastin® sin usar que queda en el vial de 25 mg/ml se desecha, ya que el producto no contiene conservantes. Se evita inyectar la solución de Avastin® directamente sobre la torta liofilizada ya que esto dará como resultado la formación de espuma. Usando una jeringa estéril de 12 ml estéril, se extraen 8.4 ml de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, USP, y se inyectan lentamente, a lo largo de un mínimo de 1 minuto, sobre la pared interior de cada vial que contiene Abraxane® 100 mg y Avastin® 40 mg. Una vez que se haya completado la adición de 1.6 ml de Avastin® y 8.4 ml de cloruro de sodio inyectable al 0.9% USP en cada vial, cada vial se agita suavemente y/o se invierte lentamente durante al menos 2 minutos hasta que se produzca la disolución completa de cualquier torta/polvo. Se evita la generación de espuma. La concentración de cada vial es de 100 mg/10 ml de Abraxane® y 40 mg/10 ml de Avastin®. Los viales que contienen Abraxane® y Avastin® se dejan reposar durante 60 minutos. El o los viales se agitan suavemente y/o se invierten cada 10 minutos para continuar mezclando los complejos. Una vez transcurridos 60 minutos, se usa una jeringa estéril de 60 a 100 ml (tamaño adecuado para el volumen que se administra) para extraer el volumen de dosis calculado de Abraxane® y Avastin® de cada vial. Se añade una cantidad suficiente de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, USP para hacer la concentración final de Abraxane® 5 mg/ml y Avastin® 2 mg/ml. La jeringa se agita suavemente y/o se invierte lentamente durante 1 minuto para mezclar. El almacenamiento y estabilidad es de hasta 4 horas a temperatura ambiente después de la dilución final.
Administración
La dosis IV inicial de complejo se infunde a lo largo de 60 minutos mediante una bomba de jeringa. La infusión se puede acortar a 30 minutos si la infusión inicial se tolera bien. La infusión se vigila de cerca durante el proceso de infusión para detectar signos/síntomas de una reacción a la infusión. La vía del paciente se lava después de la administración con 20 ml de cloruro de sodio al 0.9%. Un cálculo y preparación de ejemplo es el siguiente:
Nivel de dosis 1: Abraxane® 125 mg/m2 / Avastin® 50 mg/m2 BSA = 2 m2
Dosis requeridas: Abraxane® 250 mg / Avastin® 100 mg
Obtener tres viales de 100 mg de Abraxane®.
Obtener un vial de 100 mg de Avastin® 25 mg/ml.
Extraer 1.6 ml (40 mg) de Avastin® 25 mg/ml e inyectar lentamente a lo largo de 1 minuto sobre la pared interior de uno de los viales de 100 mg de Abraxane®. Repetir este procedimiento para cada uno de los dos viales restantes de 100 mg de Abraxane®.
Añadir 8.4 ml de cloruro de sodio Inyectable al 0.9%, USP sobre la pared interior de uno de los viales que contienen Abraxane® y Avastin®. Repetir este procedimiento para cada uno de los dos viales restantes de Abraxane® y Avastin®.
Dejar reposar la mezcla durante 60 minutos (agitando cada 10 minutos). La concentración final de cada vial debe ser 100 mg de Abraxane®/10 ml y 40 mg de Avastin®/10 ml.
Extraer 25 ml del vial que contiene Abraxane® y Avastin® y ponerlos en una jeringa estéril de 100 ml. Añadir 25 ml de cloruro de sodio inyectable al 0.9%, USP para una concentración final de Abraxane® de 5 mg/ml y una concentración de Avastin® de 2 mg/ml. Infundir mediante la bomba de jeringa a lo largo de 60 minutos (primera dosis, dosis posteriores 30 minutos).
Respuesta al tratamiento con complejo de Abraxane®/Avastin®
Se vigila la respuesta de cada paciente al tratamiento con una formulación de complejo de Abraxane®/Avastin®.
Ejemplo 11 - Preparación de complejos de Abraxane®/Avastin® (ejemplo de referencia)
Se incubó Abraxane® con varias concentraciones crecientes de Avastin® para formar complejos de Abraxane®/Avastin® de diámetro creciente. Se reconstituyeron diez miligramos de Abraxane® en 1 ml de Avastin® a 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 25 mg/ml y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de incubación, se determinaron las distribuciones de tamaños de partículas con el Mastersizer 2000. La mediana del tamaño de partículas varió de 0.146 gm a 2.166 gm para 0 y 25 mg/ml de Avastin®, respectivamente (Figura 25). Parecía que a medida que aumentaban las concentraciones de Avastin®, las partículas formaban singletes, dobletes y tetrámeros. Estos resultados demuestran que la concentración de anticuerpos en la que se incuba Abraxane® afecta al tamaño de la nanopartícula. Como se demuestra en el presente documento, la manipulación del tamaño de las partículas puede cambiar la farmacocinética del complejo farmacológico así como su biodistribución, lo que a su vez puede mejorar la eficacia clínica del complejo farmacológico.
Ejemplo 12 - Preparación de complejos Abraxane®/Rituxan®
Se incubó Abraxane® con varias concentraciones crecientes de Rituxan® (rituximab) para formar complejos de Abraxane®/Rituxan® de diámetro creciente. Se reconstituyeron diez miligramos de Abraxane® en 1 ml de Rituxan® a 0, 2, 4, 6, 8 y 10 mg/ml, y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de incubación, se determinaron las distribuciones de tamaños de partículas con el Mastersizer 2000. La mediana del tamaño de partículas estaba en el intervalo de 0.147 gm a 8.286 gm para 0 y 10 mg/ml de Rituxan®, respectivamente (Figura 26). Estos resultados demuestran que la concentración de anticuerpos en la que se incuba Abraxane® afecta al tamaño de la nanopartícula. Estos resultados también demuestran que diferentes anticuerpos terapéuticos humanizados pueden dar como resultado diferentes tamaños de partículas cuando se mezclan con Abraxane® en la misma concentración. Como se demuestra en el presente documento, la manipulación del tamaño de las partículas puede cambiar la farmacocinética del complejo farmacológico así como su biodistribución, lo que a su vez puede mejorar la eficacia clínica del complejo farmacológico.
Ejemplo 13 - Preparación de complejos Abraxane®/Herceptin®
Se incubó Abraxane® con varias concentraciones crecientes de Herceptin® (también denominado rituximab o trastuzumab) para formar complejos de Abraxane®/Herceptin® de diámetro creciente. Se reconstituyeron diez miligramos de Abraxane® en 1 ml de Herceptin® a 0, 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 22 mg/ml y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la incubación, se determinaron las distribuciones de tamaños de partículas con el Mastersizer 2000. La mediana del tamaño de partículas estaba en el intervalo de 0.147 gm a 2.858 gm para Herceptin® de 0 y 22 mg/ml, respectivamente (Figura 27). Estos resultados demuestran que la concentración de anticuerpos en la que se incuba Abraxane® afecta al tamaño de la nanopartícula. Estos resultados también demuestran que diferentes anticuerpos terapéuticos humanizados pueden dar como resultado diferentes tamaños de partículas cuando se mezclan con Abraxane® en la misma concentración. Como se demuestra en el presente documento, la manipulación del tamaño de las partículas puede cambiar la farmacocinética del complejo farmacológico así como su biodistribución, lo que a su vez puede mejorar la eficacia clínica del complejo farmacológico.
Ejemplo 14 - Constantes de disociación (ejemplo de referencia)
Se determinaron la asociación y disociación de Avastin® con albúmina de suero humano y Abraxane®. En este experimento, Avastin® biotinilado se unió a un sensor de estreptavidina. Después de cargar Avastin® en el sensor, el sensor se expuso a 1 mg/ml de albúmina de suero humano o 1 mg/ml de Abraxane®. Este experimento demostró que Avastin® se une tanto a la albúmina de suero humano como a Abraxane®. Se calcularon las constantes de disociación que eran 6.2 x 10-6 y 5.873 x 10-7 para la albúmina de suero humano y Abraxane®, respectivamente.
Se determinaron la asociación y disociación de la albúmina con Avastin® y Avastin® con Abraxane®. En este experimento, se unió Avastin® biotinilado o albúmina biotinilada® a un sensor de estreptavidina. Después de la carga de albúmina o Avastin® en el sensor, el sensor se expuso a 1 mg/ml de Avastin® o 1 mg/ml de Abraxane®, respectivamente. Este experimento demostró que la albúmina se une a Avastin® y Avastin® se une a Abraxane®. La constante de disociación calculada para la albúmina y Avastin® era 6.588 x 10-10. La constante de disociación calculada para Avastin® y Abraxane® en este experimento era 1.698 x 10-5.
Ejemplo 15 - Los complejos de Abraxane®/Avastin®/cisplatino inhiben la proliferación de células tumorales (ejemplo de referencia)
Se evaluó la proliferación de células tumorales de melanoma A375 in vitrodespués de exposición a varios tratamientos. Brevemente, las células se expusieron a concentraciones crecientes de (a) Abraxane® solo (ABX; 0-1000 pg/ml), (b) cisplatino solo (0-200 pg/ml), (c) complejos de Abraxane®/Avastin® con un diámetro medio de 0.155 (nanoAB; 0-1000 pg/ml), o complejos de Abraxane®/Avastin®/cisplatino con un diámetro medio de 0.141. El cisplatino es un fármaco de quimioterapia que es muy eficaz contra los tumores, pero tiene una toxicidad tan alta para el tejido normal que se usa con poca frecuencia en clínica. Se puede apreciar la alta toxicidad del cisplatino solo en que 100% de las células mueren con 100 pg/ml (Figura 33). Con referencia a la Figura 33, se prepararon complejos con una relación de Abraxane®:Avastin® de 2.5 a 1. Los números del eje x se refieren únicamente a las concentraciones de paclitaxel y cisplatino, siendo el número más alto la concentración de paclitaxel y siendo el otro el cisplatino. Los intervalos de dosis eran diferentes debido a que el cisplatino es muy tóxico. Para preparar los complejos Abraxane®/Avastin®/cisplatino, se incubaron conjuntamente Abraxane® (10 mg/ml), Avastin® (4 mg/ml) y cisplatino (2 mg/ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las nanopartículas se centrifugaron durante 10 minutos a 5000 rpm para eliminar el cisplatino no unido. Las nanopartículas se resuspendieron en solución salina al 0.9% y se añadieron a los pocillos que contenían 50000 células A375. Las células se incubaron durante la noche a 37°C. Las células se tiñeron con un análogo de timidina, EdU, que se incorpora en el ADN a medida que las células proliferan. Las células que están proliferando activamente se tiñen positivamente. El índice de proliferación se calculó como % de células positivas en células tratadas/% de células positivas en células no tratadas. Esto dio como resultado un índice del número de células en proliferación para el tratamiento en relación con la lectura más alta de % positivo para las células no tratadas.
Se determinó que el cisplatino estaba presente en las partículas de nanoABC debido al aumento de la toxicidad del fármaco con respecto a Abraxane® solo y nanoAB (Figura 33). Sin embargo, la toxicidad de nanoABC, no era tan alta como la del cisplatino solo, lo que sugiere que se puede usar el cisplatino en el complejo para aumentar la toxicidad del fármaco contra el tumor a la vez que tiene una toxicidad limitada para el tejido normal.
Se determinaron las distribuciones del tamaño de partículas para las partículas de Abraxane®, los complejos de Abraxane®/Avastin® (nanoAB), y complejos de Abraxane®/Avastin®/cisplatino (nanoABC) usados anteriormente. La mediana del tamaño de partículas era de 0.146 pm, 0.155 pm y 0.141 pm, para ABX, nanoAB y nanoABC, respectivamente (Figura 34). Estos resultados demuestran que el tamaño de partículas cuando se añade cisplatino no era diferente del tamaño de partículas cuando solo están presentes Abraxane® y Avastin®.
Ejemplo 16 - Tratamiento del cáncer con complejos de Abraxane®/Avastin®/cisplatino (ejemplo de referencia)
Se inyectaron a ratones desnudos atímicos 1x106 células tumorales de melanoma humano A375. Se dejó que los tumores crecieran, y cuando los tumores tenían de 600 a 1000 mm3, se trató a los ratones por vía intravenosa con PBS, Abraxane® (30 mg/kg), cisplatino (2 mg/kg), nanoAB160 (ABX 30 mg/ml y BEV 8 mg/ml), nanoAB160 y cisplatino en las mismas concentraciones que antes, y nanoABC (ABX 30 mg/kg, BEV 8 mg/kg Cis y 2 mg/kg). NanoABC se preparó como sigue: se reconstituyeron 10 mg de Abraxane® en 4 mg/ml de bevacizumab y 2 mg/ml de cisplatino y se dejaron incubar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de incubación, los complejos se diluyeron para la inyección en ratones. Los ratones se trataron una vez y se vigiló el crecimiento del tumor durante al menos 80 días para todos los ratones.
Las cinéticas de crecimiento del tumor entre los grupos de tratamiento demostraron crecimiento del tumor retardado en tres grupos: nanoAB160 (Complejo AB), nanoAB 160 Cisplatino, y nanoABC (complejo ABC) (Figuras 35-37). Hubo una respuesta completa en cada uno de los grupos de nanoAB (1/7, 14%) y nanoAB cisplatino (1/7, 14%), y dos respuestas completas en el grupo de nanoABC (2/7, 28.5%). El día 7 después de tratamiento, 20 de 21 (95%) ratones en los tres grupos que recibieron una nanopartícula demostraron una respuesta tumoral mientras que 0 de 15 ratones tuvieron respuestas tumorales en los grupos de control. El grupo de nanoABC tenía la mediana de supervivencia más alta a los 35 días. La mediana de supervivencia de los otros grupos era de 8, 15, 9, 24 y 26 días para PBS, Abraxane®, cisplatino, nanoAB160 y nanoAB160 más cisplatino, respectivamente.
Ejemplo 17 - Estabilidad térmica (ejemplo de referencia)
Para medir la estabilidad de nanoAB, se marcaron directamente Abraxane® y bevacizumab con los marcadores fluorescentes FITC y APC, respectivamente, según las instrucciones del fabricante (Thermo Scientific). El marcador no incorporado se eliminó por filtración por tamaños en una columna de sefarosa. Una vez marcados, Abraxane® y bevacizumab se incubaron juntos para formar complejos como se describe en el presente documento. Después, los complejos se llevaron a un citómetro de flujo (Guava, Millipore) y los datos se analizaron usando el software Guava Incyte. Se evaluó la estabilidad de los complejos a temperatura ambiente en PBS (Figura 38). El porcentaje de complejos doble positivos para Abraxane® y bevacizumab era 75% en el tiempo 0, y el porcentaje a las 24 horas era 72%, lo que demuestra que los complejos eran muy estables a temperatura ambiente.
Los complejos también se incubaron a 37°C en plasma humano (Figura 39). Los datos indicaron que los complejos se descomponen en el plazo de 30 minutos en plasma a 37°C y solo aproximadamente 13% permanece en el complejo grande. El porcentaje mostrado en la Figura 39 son los porcentajes de complejos que permanecen constantes después de 30 minutos durante al menos 2 horas. En un experimento similar, los complejos se incubaron a 37°C durante hasta 3 horas (Figura 40). Después de incubación, las muestras se llevaron a un gel de poliacrilamida para separar las proteínas por tamaños y se llevó a cabo transferencia Western con un anticuerpo anti-taxol. Estos resultados sugieren que aunque los complejos grandes se descomponen en el plasma humano a 37°C, el producto de descomposición era una proteína de aproximadamente 200 kD que contiene albúmina, bevacizumab y paclitaxel.
Ejemplo 18 - Características de unión (ejemplo de referencia)
Se llevó a cabo lo siguiente para evaluar la unión a proteínas debido a la desglicosilación de bevacizumab en comparación con la IgG de origen natural. Con el fin de determinar si la unión de bevacizumab a Abraxane® se debe a la desglicosilación de la cadena Fc del anticuerpo, se comparó la cinética de unión de bevacizumab con la IgG producida de forma natural aislada de plasma humano. Estos experimentos sugieren que la IgG completamente glicosilada de origen natural presentaba una constante de disociación más alta que el bevacizumab.
Ejemplo 19 - Nanopartículas y uso de nanopartículas para tratar el cáncer (ejemplo de referencia)
A continuación se proporciona un resumen de resultados seleccionados de los ejemplos anteriores, que en algunos casos pueden incluir los resultados de estudios adicionales.
Materiales y métodos
Preparación y estimación de tamaño de AB160: Se reconstituyeron diez miligramos de polvo de nab-paclitaxel en solución salina al 0.9% o bevacizumab en las siguientes concentraciones; 2, 4, 6, 8, 10, 15 y 25 mg/ml. Las mezclas de 1 ml se dejaron incubar durante 1 hora a temperatura ambiente. El tamaño de las partículas se midió por refracción de la luz usando un Mastersizer 2000 (Malvern Instruments, Worcestershire, Reino Unido).
Generación de imágenes de inmunofluorescencia de AB160: Se mezclaron cien microlitros de nab-paclitaxel con 100 ul de 0.5, 5, 10 y 25 mg/ml de beacizumab. Las mezclas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente y se tomaron fotografías de microscopía óptica con un aumento de 400x. Para la citometría de flujo y confocal, se marcó directamente nab-paclitaxel con FITC y bevacizumab se marcó con APC de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Thermo Scientific, Rockford, IL). Una vez marcados, el nab-paclitaxel y bevacizumab se incubaron conjuntamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y se observaron por microscopía confocal (3LSM Confocal, Carl Zeiss MicroImaging) y citometría de flujo (Guava Easycyte 8HT EMD Millipore). Los datos de citometría de flujo se analizaron usando el software GuavaSoft (EMD Millipore, Billerica, MA).
Transferencia Western: se mezcló nab-paclitaxel (45 mg/ml) 1:1 con bevizcumab a una concentración de 10 mg/ml o 1 mg/ml y se incubó 4 horas o durante la noche a temperatura ambiente (25°C). Después de la incubación, la mezcla se centrifugó a 13000 rpm durante 10 minutos a 4°C. El líquido sobrenadante se recogió, se mezcló 1:1 con tampón de Laemmli y se hirvió durante 3 minutos antes de cargarlo en un gel de Tris-HCl al 7.5% de Criterion. El gel se puso a 100 voltios durante 2 horas antes de ser transferido durante la noche a 20 voltios. Se usó leche al 5% en TBST para bloquear la membrana después de la transferencia y se usó un anticuerpo primario anti-IgG (Fab) de ratón-HRP (1:1000) y de conejo anti-taxol (1:500) para la sonda de la membrana. Las membranas se lavaron 3 veces durante 15 minutos. Se usó un anticuerpo secundario anti-IgG de conejo-HRP (1:10000) para marcar la membrana de taxol. Las membranas se lavaron de nuevo y se añadió reactivo de detección ECL a cada membrana durante 5 minutos. Las membranas se desarrollaron en un procesador Kodak M35A-M X-OMAT y se expusieron durante 1 segundo (Taxol) o 1 minuto (Bevizcumab).
El bevicuzumab se diluyó a una concentración de 0.25 mg/ml y la hSA se diluyó a una concentración de 0.05 mg/ml. Los dos se añadieron 1:1 y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió tampón de Laemmli 1:1 con las muestras y se hirvió durante 3 minutos sin 2ME. Las muestras se cargaron en un gel de Tris-HCl al 7.5% de Criterion y se pusieron a 100 voltios durante 2 horas antes de transferirlas durante la noche a 20 voltios. Se usó leche al 5% en TBST para bloquear la membrana después de la transferencia y se usó un anticuerpo primario anti­ albúmina humana (1:10000) para la sonda de membrana. Las membranas se lavaron 3 veces durante 15 minutos. Se uso un anticuerpo secundario anti-IgG de conejo-HRP (1:10000) para marcar la membrana de hSA. Las membranas se lavaron de nuevo y se añadió reactivo de detección ECL a la membrana durante 5 minutos. La membrana se reveló en un procesador Kodak M35A-M X-OMAT y se expuso durante 1 minuto.
Función de AB160 in vitro - Ensayo de proliferación: La línea celular de melanoma, A375, se expuso a nab-paclitaxel solo o AB160 en concentraciones de paclitaxel de 0 a 200 ug/ml durante la noche en presencia de EdU, un análogo de timidina. Después de incubación durante la noche, las células A375 se recogieron, se permeabilizaron y se tiñeron intracelularmente con un anticuerpo anti-EdU conjugado con FITC. La proliferación celular se determinó por síntesis de ADN como un porcentaje de células, que eran positivas para FITC en un citómetro de flujo Guava 8HT (Millipore Billerica, MA). El análisis de datos se realizó usando el software Gauva Incyte (Millipore Billerica, MA). El índice de proliferación se calculó dividiendo el porcentaje de células que proliferan en los pocillos tratados (FITC positivos) entre el porcentaje de células que proliferan en el pocillo no tratado.
Función de AB160 in vitro - Unión al ligando de AB160: Se recubrieron placas de 96 pocillos de alta unión a proteínas durante la noche a 4°C con 5 mg/ml de nab-paclitaxel, 1.25 mg/ml de bevacizumab o AB160 que contenía 5 mg/ml de Abraxane más 1.25 mg/ml de bevacizumab. Las placas se lavaron 3 veces con PBS Tween-20 al 0.5%. Se añadió VEGF a los pocillos recubiertos con fármaco en concentraciones de 0 a 4000 pg/ml y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de 2 horas, el VEGF no unido se eliminó y se midió por ELISA de VEGF convencional (R and D Systems Minneapolis, MN). El porcentaje de VEGF unido al fármaco se calculó por (concentración de VEGF después de la exposición al fármaco/concentración total de VEGF medida a partir de la curva de calibración)*100.
Función de AB160 in vitro - modelo de animal pequeño: Se inyectaron a ratones desnudos atímicos hembras 1x106 células de melanoma A375 en el flanco. Se dejó que los tumores crecieran y se administraron tratamientos cuando los tumores tenían entre 600 y 1000 mm3. Los ratones se trataron con (a) 100 gl de PBS, (b) bevacizumab (8 mg/kg), (c) nab-paclitaxel (30 mg/kg), (d) bevacizumb (día 08 mg/kg) seguido de nab-paclitaxel (día 1, 30 mg/kg), (e) AB160 que se produjo como sigue: se reconstituyeron 10 mg de nab-paclitaxel en 3.6 mg de bevacizumab en 500 gl de solución salina al 0.9% y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de incubación, se llevó AB160 a 1 ml con solución salina al 0.9%. AB160 se diluyó más y se administraron 100 gl a los ratones para tener una dosis final de 8 mg/kg de bevacizumab y 30 mg/kg de nab-paclitaxel. El tamaño del tumor se vigiló 2-3 veces por semana. Los ratones se sacrificaron cuando los tumores alcanzaron 2000-2500 mm3. El porcentaje de cambio desde el valor inicial se calculó por [(tamaño del tumor el día 7 - tamaño del tumor el día del tratamiento)/tamaño del tumor el día del tratamiento]*100.
Resultados
En condiciones específicas de mezcla in vitro, la mezcla de concentraciones variables de bevacizumab de calidad clínica y nab-paclitaxel crea una variedad de complejos macromoleculares de diferentes tamaños según se determina por visualización directa con microscopía óptica de contraste de fase (Figura 9) y análisis de distribución de tamaños por dispersión de luz (Figura 25). El marcado inmunofluorescente de bevacizumab y/o nab-paclitaxel demostró el marcado doble de los complejos macromoleculares usando microscopía de inmunofluorescencia (Figura 41A) y citometría de flujo (Figura 41B). Estos datos sugieren que la mezcla in vitro de bevacizumab y nab-paclitaxel en concentraciones relativas variables da como resultado la creación de complejos macromoleculares de diferentes tamaños que contienen ambos fármacos.
Con el objetivo de desarrollar un agente (complejo macromolecular) más susceptible del paso rápido a clínica (alteración mínima de agentes existentes aprobados por la FDA), los esfuerzos se concentraron en caracterizar más el complejo de bevacizumab/nab-paclitaxel demostrando un tamaño de partículas medio de 160 nm (AB160). En las condiciones usadas, aproximadamente 80% del complejo formó la partícula de 160 nm y aproximadamente 20% consistió en moléculas de 200 kD que contenían paclitaxel y bevacizumab (Figura 42A). El diámetro de 160 nm del complejo AB160 se aproximaba a un recubrimiento monocapa de nab-paclitaxel por bevacizumab (Figura 42B; figura e imagen EM de AB160 teñido con conjugado anti-Ig humana-oro). Parecía que bevacizumab se unía a nab-paclitaxel al nivel del manto de albúmina de la nanopartícula por su dominio Fc reteniendo la capacidad de unión de VEGF (Figura 42C). El análisis de citometría de flujo de la partícula AB160 (frente a nab-paclitaxel) demostró que se lograba la máxima fluorescencia de las nanopartículas cuando se incubaba un anticuerpo anti-VEGF marcado con fluorescencia con el complejo AB160 en presencia de VEGF; se observó significativamente menos tinción anti-VEGF para nab-paclitaxel incubado con VEGF solo. Esto sugería una afinidad algo inesperada de bevacizumab por la albúmina que se puede demostrar fácilmente por incubación conjunta de albúmina de suero humano (hSA) y bevacizumab y transferencia de la albúmina (Figura 42D). En condiciones no desnaturalizantes, la banda de albúmina, en la mezcla de bevacizumab/albúmina, migró a un PM de aproximadamente 200 Kd, como se predeciría para un complejo de albúmina/bevacizumab (60 kD 140 kD, respectivamente). Los análisis de afinidad de las constantes de disociación de los complejos de bevacizumab/nab-paclitaxel y bevacizumab/hSA (Kd = 5.8x10-7 y Kd = 6.2x10-6, respectivamente) sugerían que la interacción de bevacizumab/albúmina es hidrófoba. Además, el complejo AB160 retenía tanto las propiedades antiproliferativas de nab-paclitaxel como las propiedades de unión a VEGF de bevacizumab (Figuras 43A y 43B).
Los ratones desnudos a los que se implantó melanoma A375 humano desarrollaron tumores con tamaños en el intervalo de 1000 mm3 en el momento de la inyección intravenosa única de AB160, bevacizumab, nab-paclitaxel o infusión secuencial de bevacizumab seguida de nab-paclitaxel al día siguiente (Figura 44). La cinética de crecimiento del tumor, así como el porcentaje de cambio del tamaño del tumor después de la inyección única de fármaco, demostraron que los resultados más favorables se observaban en la cohorte de AB160. El análisis farmacocinético de sangre periférica y tumores después de una única inyección de AB160, nab-paclitaxel o bevacizumab, demostró: (a) prolongación de la eliminación plasmática de bevacizumab en AB160 frente a la de bevacizumab solo (Figura 45A); y (b) porcentaje significativamente mayor de células tumorales que demuestran paclitaxel intracelular (por IHC) en la cohorte de AB160 con respecto a la de nab-paclitaxel solo o controles tratados con solución salina (Figura 45B). De interés, parecía haber una correlación entre las secciones de tejido que se tiñeron positivas con paclitaxel y las que resultaron positivas para la inmunoglobulina humana (detectando bevacizumab, Figura 45C, valores de R de 0.7445 y 0.5496). No se detectaron dichas correlaciones en ratones tratados con nab-paclitaxel (ABX) solo (valores de R de 0.0176 y 0.0229).
En conjunto, estos datos sugieren que la formulación de AB160 de nab-paclitaxel permite una circulación prolongada y un mayor suministro de paclitaxel en el sitio del tumor que expresa VEGF, probablemente responsable del beneficio "clínico" observado. En efecto, la macromolécula AB160 parece aumentar la eficiencia del suministro de paclitaxel en el tumor maligno que expresa VEGF. Los datos en curso respaldan más esta observación al describir las subunidades de disociación de AB160 in vivo como hetero-trímeros que consisten en bevacizumab-albúmina-paclitaxel. Esto está respaldado además por el beneficio clínico mejorado observado de complejos AB más grandes en experimentos de xenoinjerto de A375 en ratón in vivo similares.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende complejos de anticuerpo-nanopartícula de albúmina, comprendiendo dichos complejos albúmina, un anticuerpo y paclitaxel, en donde los complejos de nanopartículas se han preformado in vitro mezclando nanopartículas de albúmina-paclitaxel con el anticuerpo en condiciones para formar complejos de anticuerpo-nanopartícula de albúmina, de manera que el anticuerpo retiene la especificidad de unión anticancerosa mediada por anticuerpos, en donde el diámetro medio de al menos 5% de dichos complejos de anticuerponanopartículas de albúmina de dicha composición está entre 0.1 y 0.9 pm, medido por refracción de la luz, y en donde el anticuerpo es trastuzumab o rituximab.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde el diámetro medio de al menos 5 por ciento de dichos complejos de dicha composición es de 0.2 pm a 0.9 pm, de 0.2 pm a 0.8 pm, de 0.2 pm a 0.7 pm, de 0.2 pm a 0.6. pm, de 0.2 pm a 0.5 pm, o de 0.2 pm a 0.4 pm; preferiblemente en donde el diámetro medio de al menos 10 por ciento, de al menos 50 por ciento, de al menos 75 por ciento o de al menos 90 por ciento de dichos complejos de dicha composición está entre 0.1 y 0.9 pm, medido por refracción de la luz.
3. La composición de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el diámetro medio de dichos complejos de dicha composición está entre 0.1 y 0.9 pm, medido por refracción de la luz.
4. La composición de la reivindicación 3, en donde el diámetro medio de dichos complejos es de 0.1 pm a 0.3 pm, de 0.15 pm a 0.3 pm, de 0.2 pm a 0.5 pm, de 0.3 pm a 0.5 pm, de 0.2 pm a 0.8 pm o de 0.2 pm a 0.7 pm, medido por refracción de la luz.
5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha composición comprende un agente alquilante, opcionalmente un compuesto de platino, preferiblemente carboplatino.
6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usar en el tratamiento de un mamífero que tiene cáncer, en donde dicha composición se va a administrar a dicho mamífero.
7. La composición para uso de la reivindicación 6, en donde dicha administración de dicha composición es en condiciones en donde el tiempo medio hasta progresión para una población de mamíferos con dicho cáncer es de al menos 150 días, al menos 165 días o al menos 170 días.
8. La composición para usar de la reivindicación 6, en donde dicho mamífero es un ser humano.
9. La composición para usar de la reivindicación 6, en donde dicha composición se va a administrar por inyección.
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