JP6149042B2 - Her3抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年11月9日に出願された米国仮特許出願第61/557,672号の利益を主張し、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府支援の研究に関する声明
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
HER3に特異的な抗体であって、リガンド結合を阻止せず、HER3のリン酸化を阻止する、抗体。
(項目2)
前記リン酸化が、HER3へのリガンド結合に非依存的である、項目1に記載の抗体。
(項目3)
低用量かつ生体外で、HER3を発現する癌細胞内のHER3のリン酸化を阻止する、項目1に記載の抗体。
(項目4)
HER2およびEGFRのリン酸化の阻止を敏感にする、項目1に記載の抗体。
(項目5)
配列番号3、配列番号4、および配列番号5を含むポリペプチド配列を持つ軽鎖と、配列番号6、配列番号7、および配列番号8を含むポリペプチド配列を持つ重鎖とを含む抗体と同一のエピトープ特異性を有する、項目1に記載の抗体。
(項目6)
配列番号3、配列番号4、および配列番号5を含むポリペプチド配列を持つ軽鎖と、配列番号6、配列番号7、および配列番号8を含むポリペプチド配列を持つ重鎖とを含む、項目5に記載の抗体。
(項目7)
前記軽鎖が配列番号1を含み、前記重鎖が配列番号2を含む、項目6に記載の抗体。
(項目8)
対象における癌を治療する方法であって、有効な量の項目1〜7のいずれか1項に記載の抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目9)
前記対象が、HER3発現癌を有するとして選択される、項目8に記載の方法。
(項目10)
HER3へのリガンド結合を阻止する抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目8に記載の方法。
(項目11)
HER2へのリガンド結合を阻止する抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目8〜10のいずれか1項に記載の方法。
(項目12)
1つ以上の化学療法薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目8〜11に記載の方法。
(項目13)
EGFRへのリガンド結合を阻止する抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目8〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目8〜11のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
対象におけるチロシンキナーゼ阻害剤への耐性を防止または低減する方法であって、項目1に記載のHER3抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目17)
HER3リガンド結合を阻止する抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目16に記載の方法。
(項目18)
対象における化学療法薬への耐性を防止または低減する方法であって、項目1に記載のHER3抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目19)
HER3リガンド結合を阻止する抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目18に記載の方法。
(項目20)
生体外かつ低用量で、HER3を発現する癌細胞内のHER3へのリガンド結合を阻止する、HER3に特異的な抗体。
(項目21)
配列番号11、配列番号12、および配列番号13を含むポリペプチド配列を持つ軽鎖と、配列番号14、配列番号15、および配列番号16を含むポリペプチド配列を持つ重鎖とを含む抗体と同一のエピトープ特異性を有する、項目20に記載の抗体。
(項目22)
配列番号11、配列番号12、および配列番号13を含むポリペプチド配列を持つ軽鎖と、配列番号14、配列番号15、および配列番号16を含むポリペプチド配列を持つ重鎖とを含む、項目20に記載の抗体。
(項目23)
前記軽鎖が配列番号9を含み、前記重鎖が配列番号10を含む、項目20に記載の抗体。
(項目24)
対象における癌を治療する方法であって、項目20〜23のいずれか1項に記載の抗体を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目25)
前記対象が、HER3発現癌を有するとして選択される、項目24に記載の方法。
(項目26)
HER3へのリガンド結合を阻止しない抗体を前記対象に投与することをさらに含み、前記はHER3のリン酸化を阻止する、項目24に記載の方法。
(項目27)
HER2へのリガンド結合を阻止する抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目24〜26のいずれか1項に記載の方法。
(項目28)
EGFRへのリガンド結合を阻止する抗体を前記対象に投与することをさらに含む、項目24〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目29)
1つ以上の化学療法薬を前記対象に投与することをさらに含む、項目24〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目30)
1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、項目24〜27のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
前記1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、項目30に記載の方法。
(項目32)
HER3のリガンド非依存的リン酸化を阻止する薬剤をスクリーニングする方法であって、
(a) 試験される前記薬剤をHER3発現細胞に投与することと、
(b) HER3リン酸化のレベルを検出することと、を含み、未処置のHER3発現細胞または対照と比較して、HER3自己リン酸化のレベルの減少が、リガンド非依存的リ
ン酸化を阻止する薬剤を示す、方法。
(項目33)
HER3リガンドを前記HER3発現細胞に投与することをさらに含む、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記HER3リガンドが、前記薬剤が試験される前に投与される、項目33に記載の方法。
(項目35)
項目32〜34のいずれか1項に記載の方法により識別される、薬剤。
実施例
DR5−アポトーシス耐性ヒト乳癌ZR75−1細胞株に対して行われるハイブリドーマライブラリの機能的スクリーニングにおいて、1A5抗体が識別された。1A5抗体およびTRA−8またはCTB006から選択される作動性DR5抗体の存在下で、DR5耐性ZR75−1細胞のアポトーシスが観測された。1A5抗体の標的は、1A5抗体による免疫沈降および後次の質量分析によりHER3であると識別された。
1A5および3D4抗体の結合特異性を実証するために、ELISAアッセイを行った。ELISAプレートを、1μg/mLの組み換え可溶性EGFR、HER2、またはHER3の細胞外ドメインで被覆した。ELISAプレートを、漸増濃度の1A5または3D4でインキュベートした後、二次HRP−ヤギ抗マウスIgGを用いてインキュベートし、1A5および3D4抗体結合を検出した。1A5および3D4抗体の両方がHER3に特異的に結合することが判断された(図1Aおよび1B)。確認として、1A5および3D4抗体の結合特異性は、フローサイトメトリーによっても検査した。EGFR、HER2、またはHER3でトランスフェクトしたSP2/0細胞を、1μg/mLの精製1A5または3D4抗体で染色した後、PE−ヤギ抗マウスIgGで染色し、1A5および3D4抗体結合を検出した。フローサイトメトリーを用いて、1A5および3D4抗体がHER3に特異的に結合することが確認された(図1Cおよび1D)。
QRATISCRASESVDSYGNSFMNWYQQKPGQPPKVLIYRASNLESGIPARFSGSGSRTDFTLTITPVEADDVATYYCQQSYEDPPTFGGGTKLEIK(配列番号9)および3D4重鎖の可変領域MGWSRIFLFLLSIIAGVHCQVQLQQSGPELV
KPGASVRISCKASGYTFTNYFLHWMKQRPGQGLEWIGWIYPGNVNTKYSEKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSTYYSMDYWGQGTSVTVSS(配列番号10)。3D4軽鎖の可変領域のさらなる分析は、METDTLLLWVLLLWVPGSTG(配列番号27)からなるリーダーペプチド、フレームワーク領域1(FR1)のDIVLTQSPASLAVSLGQRATISC(配列番号28)、FR2のWYQQKPGQPPKVLIY(配列番号29)、FR3のGIPARFSGSGSRTDFTLTIT
PVEADDVATYYC(配列番号30)、FR4のFGGGTKLEIK(配列番号31)、相補性決定領域1(CDR1)のRASESVDSYGNSFMN(配列番号11)、CDR2のRASNLES(配列番号12)、およびCDR3のQQSYEDPPT(配列番号13)を示した。3D5重鎖の可変領域のさらなる分析は、MGWSRIFLFLLSIIAGVHC(配列番号32)からなるリーダーペプチド、フレームワーク領域1(FR1)のQVQLQQSGPELVKPGASVRISCKASGYTFT(配列番号33)、FR2のWMKQRPGQGLEWIG(配列番号34)、FR3のKATLTADKSSSTAYMQLSSL
TSEDSAVYFCAR(配列番号35)、FR4のWGQGTSVTVSS(配列番号36)、相補性決定領域1(CDR1)のNYFLH(配列番号14)、CDR2のWIYPGNVNTKYSEKFKG(配列番号15)、およびCDR3のSTYYSMDY(配列番号16)を示した。
1A5抗体がHER3のリガンド非依存的活性(自己リン酸化)を阻害することができるか否かを判断するために、1A5または3D4抗体を、いくつかの癌細胞株に投与し、HER3の自己リン酸化レベルを判断した。ヒト胃癌N87細胞、乳癌BT474細胞およびZR75−30細胞、および膵癌Panc2.03細胞を、漸増濃度の1A5または3D4抗体で24時間処置した。HER3のチロシンリン酸化レベルを、2mg/mLの総細胞溶解物中でELISAアッセイを用いて判断した。ELISAプレートを、1A5および3D4抗体とは異なるエピトープを認識する3F8抗HER3抗体で被覆し、総HER3(tHER3)を捕捉した。チロシンリン酸化レベルを、HRP共役4G10抗チロシンリン酸化抗体を用いて化学発光により検出した。その1A5抗体の漸増濃度は、リガンド依存的3D4抗体より大幅にHER3の自己リン酸化を阻害することができることを判断した(図4A〜4D)。図5は、一団のヒト癌細胞内のHER3のリガンド非依存的活性化の阻害をさらに示す。チロシンリン酸化レベルは、2mg/mLの総細胞溶解物中でELISAアッセイにより判断し、チロシンリン酸化のレベルは、HRP共役4G10抗チロシンリン酸化抗体により検出した。
1A5抗体が、腫瘍成長を生体内で阻害することができるか否かを判断するために、異なる癌異種移植モデルを用いた。A549ヒト肺癌異種移植モデルを用いて、1A5または3D4抗体単独の投与が、腫瘍体積を低減させたことを示した(図11)。さらに、1A5および3D4抗体を組み合わせで投与することは、抗体がA549ヒト肺癌異種移植モデル内の腫瘍体積を相乗的に低減し得ることを実証した。同一モデルを用いて、1A5または3D4抗体を単独および組み合わせで、アービタックスを投与することが、アービタックス単独の投与よりも多く腫瘍体積を低減させたことを実証した(図12)。
1A5および3D4抗体の効果を、いくつかの膵癌細胞株において調査した。細胞株を最初に検査して、ERBBファミリータンパク質の発現および機能を判断した。全ての細胞株が高レベルのEGFRを発現し、8つの細胞株のうち5つが可変レベルのHER2を発現し、8つの細胞株のうち7つが可変レベルのHER3を発現した(図17A)。TGF−αは、EGFR発現レベルに非依存的な差異的リン酸化反応を誘導したが、HER2またはHER3を活性化しなかった(図17B〜17D)。NRG1は、EGFR活性化を誘導しなかったが、HER3依存的様式で、HER2およびHER3の両方を活性化することができた。全てのHER3陽性細胞株は、異なるレベルのHER3自己リン酸化を有した(図17B〜17D)。
1A5および3D4抗体の効果を、乳癌および膵癌の生体内モデルにおいて調査した。これらの研究において、乳癌および膵癌同所性異種移植片を、1A5リガンド非依存的HER3抗体および3D4リガンド依存的HER3抗体の等しい混合物を単独または化学療法薬もしくはチロシンキナーゼ阻害剤(乳癌の場合アブラキサンもしくはラパチニブ、膵癌の場合ゲムシタビン)との組み合わせからなる治療周期で処置した。予想に反して、HER3抗体単独では、HCC1187基底A乳癌異種移植片の阻害を生じなかったが、アブラキサンは成長阻害を生じた。また驚くべきことに、HER3抗体とアブラキサン(図21)またはラパチニブ(図22)との組み合わせが、HCC1187およびMDA−MB−468基底A異種移植片の腫瘍成長阻害を長期化した。第3の予想外の発見は、HER3抗体単独またはゲムシタビンとの組み合わせで、ゲムシタビンもしくは無処置と比較して、MIA PaCa−2ヒト膵同所性腫瘍異種移植片を担持するマウスの生存を等しく強化したことであった(図23)。
Claims (15)
- HER3に特異的な抗体であって、リガンド結合を阻止せず、HER3のリン酸化を阻止し、前記抗体が、配列番号3のCDR1、配列番号4のCDR2および配列番号5のCDR3を含むポリペプチド配列を持つ軽鎖と、配列番号6のCDR1、配列番号7のCDR2および配列番号8のCDR3を含むポリペプチド配列を持つ重鎖とを含む、抗体。
- 前記リン酸化が、HER3へのリガンド結合に非依存的である、請求項1に記載の抗体。
- 前記重鎖が配列番号1を含み、前記軽鎖が配列番号2を含む、請求項1に記載の抗体。
- 対象における癌を治療するための組成物であって、有効な量の請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体を含む、組成物。
- 前記対象が、HER3発現癌を有するとして選択される、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、HER3へのリガンド結合を阻止する抗体と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が、HER2へのリガンド結合を阻止する抗体と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項4〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1つ以上の化学療法薬と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項4〜7に記載の組成物。
- 前記組成物が、EGFRへのリガンド結合を阻止する抗体と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項4〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項4〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記1つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤が、エルロチニブおよびラパチニブからなる群から選択される、請求項10に記載の組成物。
- 対象におけるチロシンキナーゼ阻害剤への耐性を防止または低減するための組成物であって、請求項1に記載のHER3抗体を含む、組成物。
- 前記組成物が、HER3リガンド結合を阻止する抗体と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項12に記載の組成物。
- 対象における化学療法薬への耐性を防止または低減するための組成物であって、請求項1に記載のHER3抗体を含む、組成物。
- 前記組成物が、HER3リガンド結合を阻止する抗体と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項14に記載の組成物。
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