ES2792062T3 - Tratamientos contra el cáncer - Google Patents

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Svetomir N Markovic
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Abstract

Una composición que comprende complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos, donde el complejo comprende: (a) una formulación de nanopartículas que combina paclitaxel con albúmina humana; y (b) un anticuerpo, donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-polipéptido VEGF, trastuzumab o rituximab.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamientos contra el cáncer
ANTECEDENTES
1. Campo técnico
Este documento se refiere a procedimientos y materiales implicados en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cánceres de piel tales como melanoma). Por ejemplo, este documento se refiere a procedimientos y materiales implicados en el uso de complejos que contienen nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., anticuerpos anti-polipéptido VEGF como Avastin®) para tratar el cáncer. Este documento también se refiere a procedimientos y materiales implicados en el uso de Abraxane® en combinación con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (por ejemplo, Avastin®) para tratar el cáncer de piel.
2. Antecedentes
El melanoma es la forma más grave de cáncer de piel. Es un tumor maligno que se origina en los melanocitos, las células que producen el pigmento melanina que da color a la piel, el cabello y los ojos y está muy concentrado en la mayoría de los lunares. Si bien no es el tipo más común de cáncer de piel, el melanoma constituye la mayor parte de las muertes relacionadas con el cáncer de piel. Anualmente, se registran alrededor de 48 000 muertes en todo el mundo como causadas por el melanoma maligno. A nivel mundial, hay cerca de 160000 casos nuevos de melanoma cada año. El melanoma es más frecuente en hombres blancos y es particularmente común en la población blanca que viven en climas soleados. Otros factores de riesgo para el desarrollo del melanoma incluyen antecedentes de quemaduras de sol, exposición excesiva al sol, vivir en un clima soleado o a gran altitud, tener muchos lunares o lunares grandes y antecedentes familiares o personales de cáncer de piel.
Los melanomas se dividen en cuatro categorías principales. El melanoma que se propaga superficialmente puede viajar a lo largo de la capa superior de la piel antes de penetrar más profundamente. El lentigo maligno aparece típicamente como una decoloración plana o elevada levemente y moteada de color marrón o marrón oscuro y se encuentra más a menudo en los ancianos. El melanoma nodular puede aparecer en cualquier parte del cuerpo como una pápula oscura y protuberante o una placa que varía de color perla, gris o negro. El melanoma acral-lentiginoso, aunque poco común, es la forma más común de melanoma en los negros. Puede surgir en la piel palmar, plantar o subungular.
Las metástasis del melanoma se producen a través de los vasos linfáticos y vasos sanguíneos. La metástasis local produce la formación de pápulas o nódulos satélite cercanos que pueden o no estar pigmentados. Pueden presentarse metástasis directas de piel u órganos internos.
Wagner S, y col. (2010), Biomaterials, describen el acoplamiento de anticuerpos anti-alphav de integrina a partículas de albúmina de suero humano y su actividad citotóxica en células alphavbeta3-positivas de melanoma cuando están cargadas con doxorrubicina.
Boasberg P y col. (2009), Journal of Clinical Oncology, describen el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III o IV con nab-paclitaxel (Abraxane®) y bevacizumab, y que este tratamiento puede ser bien tolerado.
El documento US 2010/112077 describe terapias combinadas que comprenden una primera terapia de taxano en una composición de nanopartículas y una segunda terapia que puede incluir agentes quimioterapéuticos tales como un anticuerpo anti-VEGF.
Lee ALZ y col. (2009), Biomaterials, describen el uso de nanopartículas micelares catiónicas para la administración conjunta de paclitaxel y Herceptin® a células de cáncer de mama humano que sobreexpresan HER2.
Parker E y col. (2010), Blood, describen el uso de nanopartículas que contienen núcleo de oro unidas a rituximab para la identificación de células que expresan CD20 mediante espectrometría de dispersión Raman.
RESUMEN
Según un aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos, donde el complejo comprende:
(a) una formulación de nanopartículas que combina paclitaxel con albúmina humana; y
(b) un anticuerpo, donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-polipéptido VEGF, trastuzumab o rituximab.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona la composición tal como se define en esta invención para el uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero que tiene cáncer.
Este documento proporciona procedimientos y materiales implicados en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cánceres de piel tales como melanoma). Por ejemplo, este documento proporciona procedimientos y materiales para usar complejos que contienen nanopartículas que contienen albúmina (por ejemplo, nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos anti-polipéptido VEGF como Avastin®) para tratar el cáncer. Este documento también proporciona procedimientos y materiales implicados en el uso de Abraxane® en combinación con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (por ejemplo, Avastin®) para tratar el cáncer de piel (por ejemplo, melanoma). Abraxane® está disponible en Celgene Corp. y es una formulación de nanopartículas que combina paclitaxel con albúmina humana. Avastin® es también conocido como bevacizumab y está disponible de Genentech Corp. y Roche Corp. Avastin® es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al factor de crecimiento endotelial vascular A. Tal como se describe en esta invención, la mezcla in vitro de nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., bevacizumab, trastuzumab o rituxan) puede provocar la formación de complejos macromoleculares, cuyas características (p. ej., tamaño, contenido de anticuerpos o contenido de fármacos quimioterapéuticos) se pueden personalizar según las necesidades. En algunos casos, tales complejos macromoleculares pueden retener la especificidad de unión a la diana mediada por anticuerpos, pueden retener o exhibir citotoxicidad quimioterapéutica mejorada de células tumorales, y no pueden exhibir toxicidad adicional más allá de las nanopartículas Abraxane® solas. Como también se describe en esta invención, poner en contacto Abraxane® con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (por ejemplo, Avastin®) antes de la administración a un humano (por ejemplo, un paciente con cáncer de melanoma humano) puede dar como resultado un complejo que, cuando se administra como complejo, tiene una mayor capacidad para tratar el melanoma en comparación con un régimen de tratamiento que incluye la administración de Abraxane® y el anticuerpo anti-polipéptido VEGF por separado de una manera que no forme complejos Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF.
Los procedimientos y materiales proporcionados en esta invención pueden usarse para aumentar la tasa de supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de piel. El aumento de la supervivencia libre de progresión puede permitir que los pacientes con cáncer de piel vivan más tiempo.
En general, un aspecto de este documento presenta un procedimiento para tratar a un mamífero que tiene cáncer de piel. El procedimiento comprende o consiste sustancialmente en administrar al mamífero una composición que contiene complejos Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF (o complejos de (a) un anticuerpo anti-polipéptido VEGF y (b) nanopartículas que contienen albúmina humana que tienen un agente diferente de paclitaxel) en condiciones donde aumenta la duración de la supervivencia libre de progresión. El mamífero puede ser un ser humano. El cáncer de piel puede ser un melanoma. El cáncer de piel puede ser un melanoma de estadio IV. En algunos casos, una composición que comprende complejos Abraxane®/Avastin® puede administrarse al mamífero. La composición puede comprender un agente alquilante. El agente alquilante puede ser un compuesto de platino. El compuesto de platino puede ser carboplatino. El anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede ser un anticuerpo humanizado. El anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede ser bevacizumab. La composición se puede administrar mediante inyección. La supervivencia libre de progresión se puede aumentar en un 25 por ciento. La supervivencia libre de progresión se puede aumentar en un 50 por ciento. La supervivencia libre de progresión aumenta en un 75 por ciento. La supervivencia libre de progresión se puede aumentar en un 100 por ciento. La composición se puede administrar en condiciones donde se incrementa el tiempo hasta la progresión.
En general, otro aspecto de este documento presenta un procedimiento para tratar a un mamífero que tiene cáncer. El procedimiento comprende o consiste esencialmente en administrar al mamífero, una composición que comprende complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos, donde el diámetro promedio de los complejos es mayor de 1 pm (por ejemplo, entre 1,1 pm y 5 pm, entre 1,5 pm y 5 pm, entre 4,5 y 20 pm o entre 5 y 20 pm). El mamífero puede ser un ser humano. El cáncer puede ser cáncer de piel. El cáncer de piel puede ser un melanoma. El cáncer de piel puede ser un melanoma de estadio IV. Los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden ser complejos Abraxane®/Avastin®. La composición o los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden comprender un agente alquilante. El agente alquilante puede ser un compuesto de platino. El compuesto de platino puede ser carboplatino. Los anticuerpos de los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden ser anticuerpos anti-polipéptido VEGF. Los anticuerpos anti-polipéptido VEGF pueden ser anticuerpos humanizados. Los anticuerpos anti-polipéptido VEGF pueden ser bevacizumab. La composición se puede administrar mediante inyección. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 25 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 50 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 75 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 100 por ciento. La administración de la composición puede realizarse en condiciones donde el tiempo medio de progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 150 días. La administración de la composición puede realizarse en condiciones donde el tiempo medio de progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 165 días. La administración de la composición puede realizarse en condiciones donde el tiempo medio de progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 170 días. El diámetro medio de los complejos puede ser de 1,1 pm a 5 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 2 pm a 5 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 3 pm a 5 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 5 pm a 50 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 10 pm a 50 pm. El diámetro medio de los complejos puede ser de 5 pm a 25 pm.
En general, otro aspecto de este documento presenta un procedimiento para tratar a un mamífero que tiene cáncer. El procedimiento comprende o consiste esencialmente en administrar al mamífero, una composición que comprende complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos, donde el diámetro promedio de al menos un 5 por ciento de los complejos de la composición es mayor de 1 pm. El mamífero puede ser un ser humano. El cáncer puede ser cáncer de piel. El cáncer de piel puede ser un melanoma. El cáncer de piel puede ser un melanoma de estadio IV. Los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden ser complejos Abraxane®/Avastin®. La composición o los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden comprender un agente alquilante. El agente alquilante puede ser un compuesto de platino. El compuesto de platino puede ser carboplatino. Los anticuerpos de los complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos pueden ser anticuerpos antipolipéptido VEGF. Los anticuerpos anti-polipéptido VEGF pueden ser anticuerpos humanizados. Los anticuerpos antipolipéptido VEGF pueden ser bevacizumab. La composición se puede administrar mediante inyección. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 25 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 50 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 75 por ciento. La administración de la composición puede ser efectiva para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 100 por ciento. La administración de la composición puede realizarse en condiciones donde el tiempo medio de progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 150 días. La administración de la composición puede realizarse en condiciones donde el tiempo medio de progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 165 días. La administración de la composición puede realizarse en condiciones donde el tiempo medio de progresión para una población de mamíferos con cáncer es de al menos 170 días. El diámetro promedio de al menos un 5 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser de 1,1 pm a 5 pm. El diámetro promedio de al menos un 5 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser de 2 pm a 5 pm. El diámetro promedio de al menos un 5 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser de 3 pm a 5 pm. El diámetro promedio de al menos un 5 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser de 5 pm a 50 pm. El diámetro promedio de al menos un 5 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser de 10 pm a 50 pm. El diámetro promedio de al menos un 5 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser de 5 pm a 25 pm. El diámetro promedio de al menos un 10 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser mayor de 1 pm. El diámetro promedio de al menos un 50 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser mayor de 1 pm. El diámetro promedio de al menos un 75 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser mayor de 1 pm. El diámetro promedio de al menos un 90 por ciento de dichos complejos de dicha composición puede ser mayor de 1 pm.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos que se usan en la presente invención tienen el mismo significado que entienden normalmente los expertos en la materia a la que pertenece la presente invención. Aunque se pueden usar procedimientos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta invención para la práctica de la presente invención, a continuación, se describen procedimientos y materiales adecuados.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 es un diagrama de una nanopartícula de Abraxane® (marcada como A) complejada con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (bevacizumab; marcado como B). En dos de los tres casos, se muestra que el anticuerpo antipolipéptido VEGF se une a un polipéptido VEGF-A (marcado como V), y se muestra un anticuerpo anti-VEGF marcado con fluorescencia (marcado como aV*) unido al polipéptido VEGF-A.
La Figura 2 contiene gráficos de dispersión de un análisis de citometría de flujo que representa el nivel de fluorescencia amarilla de A solo, A más aV*, A más B más aV*, A más V más aV* o A más B más V más aV*. Las marcas son tal como se indican en la Figura 1. Estos resultados demuestran que A y B se asocian de forma espontánea y preservan un potencial de unión al polipéptido VEGF.
La Figura 3 es un gráfico que contiene los datos de citometría de flujo de la Figura 2.
La Figura 4 es una repetición del experimento de la Figura 3, que compara A solo, A más aV*, A más B más aV*, A más V más aV* o A más B más V más aV*. Hay una diferencia en la Figura 3, se usaron 500 ng de VEGF. En la Figura 4, se usaron 100 ng de VEGF para visualizar el complejo.
La Figura 5 es un gráfico que representa los datos de citometría de flujo de A más B incubados en presencia de diversas concentraciones de plasma humano (de 1:1 a 1:16) seguido de la adición de V y aV*. Estos resultados indican que el plasma humano diluido en un intervalo de volúmenes relativos (de 1:1 a 1:16) inhibió satisfactoriamente la formación del complejo A B en relación con los controles.
La Figura 6 es un gráfico que representa los datos de citometría de flujo de A más B incubados en presencia de diversas concentraciones de albúmina sérica humana (500 |jg, 50 |jg, 5 |jg, 0,5 |jg y 0,05 jg/ml) seguido de la adición de V y aV*. Estos resultados indican que la incubación con albúmina sérica (concentraciones que varían de 500 jig/ml a 0,05 jig/ml) no afectó la formación de complejos de A y B.
La Figura 7 es un gráfico que representa los datos de citometría de flujo de A más B incubados en presencia de diversas concentraciones de inmunoglobulina policlonal humana (500 jg, 50 jg, 5 jg, 0,5 jg y 0,05 jg/ml) seguido de la adición de V y aV*. Estos resultados indican que la incubación de A y B con un intervalo de concentraciones de inmunoglobulina humana (IVIG; 500 jg/ml a 0,05 jg/ml) inhibió la formación de complejos de A y B parcialmente. La Figura 8 contiene resultados de la complejación A más B en presencia de plasma (1:1), IVIG (0,5 mg/ml) o albúmina (0,5 mg/ml). A las concentraciones más altas de plasma (1:1), IVIG (0,5 mg/ml) o albúmina (0,5 mg/ml) analizadas, los niveles de inhibición relativa de los complejos A más B difieren en orden decreciente.
La Figura 9 contiene fotografías de imágenes de microscopio óptico de Abraxane® (ABX) o mezclas de Abraxane® (ABX) y bevacizumab (BEV; 0,5, 5, 10 o 25 mg/ml) 4 o 24 horas después de la mezcla.
La Figura 10 es un gráfico que representa los resultados de citometría de flujo de Abraxane® solo, complejos de ABX y BEV y microesferas estándar de 2 jm.
La Figura 11 es un gráfico que representa el índice de proliferación de las células A375 (una línea celular de tumor de melanoma) expuestas a Abraxane® (ABX) solo, a los complejos Abraxane®/Herceptin (no dirigidos contra VEGF) o complejos Abraxane®/Bevacizumab (dirigidos contra VEGF) en la dosis indicada.
La Figura 12 contiene gráficos que representan el porcentaje de unión a BEV para los complejos ABX/BEV expuestos a solución salina al 0,9 % a temperatura ambiente o plasma humano a 37 °C durante los tiempos indicados.
La Figura 13 contiene un gráfico de líneas que representa el índice de proliferación de las células A375 expuestas a Abraxane® (ABX) solo, cisplatino solo o complejos Abraxane®/cisplatino a la dosis indicada y contiene un gráfico de barras que muestra que el 30 % de cisplatino (CDDP) permaneció sin unirse después de que se mezclara ABX/cisplatino y se incubara durante 30 minutos.
La Figura 14 contiene gráficos de dispersión de un análisis de citometría de flujo de los complejos indicados que contienen Abraxane®.
La Figura 15 contiene fotografías de análisis de transferencia Western de los materiales indicados y evaluados para bevacizumab o taxol.
La Figura 16 contiene gráficos de las distribuciones de tamaño de los complejos indicados e incubados durante el tiempo indicado.
La Figura 17 contiene gráficos de las distribuciones de tamaño de los complejos indicados e incubados durante una hora a temperatura ambiente.
La Figura 18 es una fotografía de un análisis de transferencia Western de complejos ABX/BEV expuestos a suero durante 15, 30, 45 o 60 minutos. Los complejos ABX/BEV se formaron al incubar o bien 6 mg u 8 mg de BEV con ABX durante 30 minutos a temperatura ambiente. El anticuerpo primario que se usó para la transferencia Western fue un anticuerpo anti-paclitaxel. Carril 1: ABX/BEV (6 mg) expuesto a suero durante 15 minutos; Carril 2: ABX/BEV (6 mg) expuesto a suero durante 30 minutos; Carril 3: ABX/BEV (6 mg) expuesto a suero durante 45 minutos; Carril 4: ABX/BEV (6 mg) expuesto a suero durante 60 minutos; Carril 5: blanco; Carril 6: ABX/BEV (8 mg) expuesto a suero durante 15 minutos; Carril 7: ABX/BEV (8 mg) expuesto a suero durante 30 minutos; Carril 8: ABX/BEV (8 mg) expuesto a suero durante 45 minutos; Carril 9: ABX/BEV (8 mg) expuesto a suero durante 60 minutos.
La Figura 19 es una fotografía de un análisis de transferencia Western de mezclas de paclitaxel (0,1, 0,5, 1 o 2 mg) y BEV (4 mg) que se incubaron juntos durante 30 minutos a temperatura ambiente. El anticuerpo primario que se usó para la transferencia Western fue un anticuerpo anti-paclitaxel. Carril 1: Bev (4 mg); Carril 2: Taxol (2 mg); Carril 3: Taxol (2 mg) Bev (4 mg); Carril 4: Taxol (1 mg) Bev (4 mg); Carril 5: Taxol (0,5 mg) Bev (4 mg); Carril 6: Taxol (0,1 mg) Bev (4 mg).
La figura 20 contiene gráficos que representan la distribución del tamaño de partícula para complejos ABX/BEV tal como se determina mediante un Mastersizer 2000E (Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Inglaterra). ABX (20 mg/ml) y BEV (16, 24 o 32 mg/ml) se incubaron durante 1, 2 o 4 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación, se diluyeron las mezclas 1:4 para una concentración final de ABX (5 mg/ml) y BEV (4, 6 u 8 mg/ml), y las muestras diluidas se analizaron mediante un Mastersizer 2000E.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Este documento proporciona procedimientos y materiales implicados en el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cánceres de piel tales como melanoma). Por ejemplo, este documento proporciona procedimientos y materiales para usar complejos que contienen nanopartículas que contienen albúmina (por ejemplo, nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos anti-polipéptido VEGF como Avastin®) para tratar el cáncer.
Los procedimientos y materiales proporcionados en esta invención pueden usarse para tratar cualquier tipo de cáncer. Por ejemplo, los procedimientos y materiales proporcionados en esta invención pueden usarse para tratar el cáncer de piel (por ejemplo, melanoma) y el cáncer de mama. En algunos casos, los procedimientos y materiales proporcionados en esta invención pueden usarse para tratar el cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) en cualquier tipo de mamífero, incluidos, sin limitaciones, ratones, ratas, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, monos y humanos. Cuando se trata el cáncer de piel, cualquier tipo de cáncer de piel, como el melanoma, se puede tratar utilizando los procedimientos y materiales proporcionados en esta invención. Por ejemplo, puede tratarse el melanoma en estadio I, estadio II, estadio III o estadio IV. En algunos casos, un ganglio linfático positivo, un ganglio linfático negativo o un melanoma metastásico se pueden tratar tal como se describe en esta invención.
En algunos casos, los complejos que contienen nanopartículas que contienen albúmina (p. ej., nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (p. ej., anticuerpos anti-polipéptido VEGF como Avastin®) pueden diseñarse para que tengan un diámetro promedio superior a 1 pm. Por ejemplo, se pueden usar concentraciones adecuadas de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos de modo que se formen complejos que tengan un diámetro promedio mayor de 1 pm. En algunos casos, las manipulaciones tales como la centrifugación se pueden usar para formar preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos donde el diámetro promedio de esos complejos es mayor de 1 pm. En algunos casos, las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención pueden tener un diámetro promedio que está entre 1 pm y 5 pm (por ejemplo, entre 1,1 pm y 5 pm, entre 1,5 pm y 5 pm, entre 2 pm y 5 pm, entre 2,5 pm y 5 pm, entre 3 pm y 5 pm, entre 3,5 pm y 5 pm, entre 4 pm y 5 pm, entre 4,5 pm y 5 pm, entre 1,1 pm y 4,5 pm, entre 1,1 pm y 4 pm, entre 1,1 pm y 3,5 pm, entre 1,1 pm y 3 pm, entre 1,1 pm y 2,5 pm, entre 1,1 pm y 2 pm o entre 1,1 pm y 1,5 pm). Las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención que tienen un diámetro medio que está entre 1 pm y 5 pm se pueden administrar sistémicamente (por ejemplo, por vía intravenosa) para tratar cánceres ubicados dentro del cuerpo de un mamífero. En algunos casos, las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención pueden tener un diámetro promedio que está entre 5 pm y 50 pm (por ejemplo, entre 6 pm y 50 pm, entre 7 pm y 50 pm, entre 10 pm y 50 pm, entre 15 pm y 50 pm, entre 20 pm y 50 pm, entre 25 pm y 50 pm, entre 30 pm y 50 pm, entre 35 pm y 50 pm, entre 5 pm y 45 pm, entre 5 pm y 40 pm, entre 5 pm y 35 pm, entre 5 pm y 30 pm, entre 5 pm y 25 pm, entre 5 pm y 20 pm, entre 5 pm y 15 pm o entre 10 pm y 30 pm). Las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención que tienen un diámetro medio que está entre 5 pm y 50 pm se pueden administrar en un tumor (por ejemplo, intratumoralmente) o en una región de un tumor ubicada dentro del cuerpo de un mamífero.
En algunos casos, las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención pueden tener más de un 60 por ciento (por ejemplo, más de un 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos que tienen un diámetro que está entre 1 pm y 5 pm (p. ej., entre 1,1 pm y 5 pm, entre 1,5 pm y 5 pm, entre 2 pm y 5 pm, entre 2,5 pm y 5 pm, entre 3 pm y 5 pm, entre 3,5 pm y 5 pm, entre 4 pm y 5 pm, entre 4,5 pm y 5 pm, entre 1,1 pm y 4,5 pm, entre 1,1 pm y 4 pm, entre 1,1 pm y 3,5 pm, entre 1,1 pm y 3 pm, entre 1,1 pm y 2,5 pm , entre 1,1 pm y 2 pm o entre 1,1 pm y 1,5 pm). Las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención que tienen más del 60 por ciento (por ejemplo, más del 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos que tienen un diámetro que está entre 1 |jm y 5 |jm se pueden administrar sistémicamente (por ejemplo, por vía intravenosa) para tratar cánceres ubicados dentro del cuerpo de un mamífero. En algunos casos, las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención pueden tener más de un 60 por ciento (por ejemplo, más de un 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos que tienen un diámetro que está entre 5 jm y 50 jm (por ejemplo, entre 6 jm y 50 jm, entre 7 jm y 50 jm, entre 10 jm y 50 jm, entre 15 jm y 50 jm, entre 20 jm y 50 jm, entre 25 jm y 50 jm, entre 30 jm y 50 jm, entre 35 jm y 50 jm, entre 5 jm y 45 jm, entre 5 jm y 40 jm, entre 5 jm y 35 jm, entre 5 jm y 30 jm, entre 5 jm y 25 jm, entre 5 jm y 20 jm, entre 5 jm y 15 jm o entre 10 jm y 30 jm). Las preparaciones de complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención que tienen más del 60 por ciento (por ejemplo, más del 65, 70, 75, 80, 90, 95 o 99 por ciento) de los complejos que tienen un diámetro que está entre 5 jm y 50 jm se pueden administrar en un tumor (por ejemplo, intratumoralmente) o en una región de un tumor ubicada dentro del cuerpo de un mamífero.
En general, las nanopartículas que contienen albúmina, como Abraxane®, pueden ponerse en contacto con un anticuerpo como un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (por ejemplo, Avastin®) antes de la administración a un humano para formar un complejo de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos (por ejemplo, un complejo Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF). Se puede usar cualquier preparación adecuada de nanopartículas que contenga albúmina y cualquier anticuerpo adecuado tal como se describe en esta invención. Por ejemplo, las nanopartículas Abraxane® se pueden usar tal como se describe en esta invención. Los ejemplos de anticuerpos que se pueden usar para formar complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos tal como se describe esta invención incluyen, sin limitación, bevacizumab (Avastin®), trastuzumab y rituxan. Por ejemplo, una dosis adecuada de Abraxane® y una dosis adecuada de Avastin® se pueden mezclar en el mismo recipiente. Esta mezcla se puede incubar a una temperatura adecuada (p. ej., temperatura ambiente, entre 15 °C y 30 °C, entre 15 °C y 25 °C, entre 20 °C y 30 °C o entre 20 °C y 25 °C) durante un período de tiempo (por ejemplo, aproximadamente 30 minutos o entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 45 minutos, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 60 minutos, entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 45 minutos , entre aproximadamente 20 minutos y aproximadamente 400 minutos o entre aproximadamente 25 minutos y aproximadamente 35 minutos) antes de administrarse a un paciente con cáncer (por ejemplo, un paciente con melanoma). En algunos casos, el Abraxane® puede ponerse en contacto con un anticuerpo anti-polipéptido VEGF inyectando tanto el Abraxane® como el anticuerpo anti-polipéptido VEGF de forma individual o como una combinación premezclada en una bolsa IV que contiene una solución de bolsa IV. El contenido de la bolsa IV que incluye complejos Abraxane®/anticuerpo antipolipéptido VEGF se pueden introducir en el paciente a ser tratado.
En algunos casos, las nanopartículas que contienen albúmina tal como Abraxane® pueden ponerse en contacto con un anticuerpo tal como un anticuerpo anti-polipéptido VEGF (por ejemplo, Avastin®) para formar complejos de nanopartículas que contienen albúmina y anticuerpos (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) que se almacenan antes de administrarse a un paciente con cáncer (por ejemplo, un paciente con melanoma). Por ejemplo, una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos se pueden formar tal como se describen en esta invención y se almacenan durante un período de tiempo (por ejemplo, días o semanas) antes de ser administrada a un paciente con cáncer.
Se puede usar cualquier procedimiento adecuado para obtener nanopartículas que contienen albúmina tales como Abraxane® y un anticuerpo tal como un anticuerpo anti-polipéptido VEGF. Por ejemplo, Abraxane® se puede obtener de Celgene Corp. o tal como se describe en otra parte (Patente de Estados Unidos N.° 6,537,579). Avastin® se puede obtener de Genentech Corp. o Roche Corp. o tal como se describe en otra parte (Patente de Estados Unidos N.° 6,054,297).
En algunos casos, la combinación de una nanopartícula que contiene albúmina como Abraxane® y un anticuerpo tal como el anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede incluir uno o más agentes, como un agente alquilante (por ejemplo, un compuesto de platino). Los ejemplos de compuestos de platino que pueden usarse como un agente alquilante incluyen, sin limitación, carboplatino (Paraplatin®), cisplatino (Platinol®), oxaliplatino (Eloxatin®) y BBR3464. Los ejemplos de otros agentes que pueden incluirse dentro de un complejo de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención incluyen, sin limitación, bendamustina, bortezomib, cabazitaxel, clorambucil, dasatinib, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, erlotinib, etopósido, everolimus, gefitinib, idarubicic, idarubic, hidroxiurea, imatinib, lapatinib, melphalan, mitoxantrona, nilotinib, oxaliplatino, pazopanib, pemetrexed, romidepsina, sorafenib, sunitinib, tenipósido, vinblastina y vinorelbina.
Se puede usar cualquier procedimiento adecuado para administrar un complejo de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (p. ej., complejos Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF) a un mamífero. Por ejemplo, una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos tales como los complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF se puede administrar mediante inyección (por ejemplo, inyección subcutánea, inyección intramuscular, inyección intravenosa o inyección intratecal).
Antes de administrar una composición que contiene un complejo de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionado en esta invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) a un mamífero, se puede evaluar al mamífero para determinar si el mamífero tiene o no cáncer (por ejemplo, cáncer de piel). Se puede usar cualquier procedimiento adecuado para determinar si un mamífero tiene cáncer o no (por ejemplo, cáncer de piel). Por ejemplo, un mamífero (p. ej., un humano) puede identificarse como que tiene cáncer de piel mediante técnicas de diagnóstico estándar. En algunos casos, se puede recolectar y analizar una biopsia de tejido para determinar si un mamífero tiene cáncer de piel o no.
Después de identificar a un mamífero con cáncer (p. ej., cáncer de piel), se le puede administrar al mamífero una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (p. ej., complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF). Por ejemplo, una composición que contiene complejos Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF puede administrarse antes o en lugar de la resección quirúrgica de un tumor. En algunos casos, se puede administrar una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en la presente invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF) después de la resección de un tumor.
Una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF) puede administrarse a un mamífero en cualquier cantidad adecuada, a cualquier frecuencia adecuada y durante cualquier período de tiempo efectivo para lograr un resultado deseado (p. ej., para aumentar la supervivencia libre de progresión). En algunos casos, una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpos anti-polipéptido VEGF) se puede administrar a un mamífero que tiene cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) para reducir la tasa de progresión del cáncer (p. ej., melanoma) en un 5, 10, 25, 50, 75, 100 o más por ciento. Por ejemplo, la tasa de progresión puede reducirse de modo que no se detecte progresión adicional del cáncer. Se puede usar cualquier procedimiento adecuado para determinar si la tasa de progresión del cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) se ha reducido o no. Por ejemplo, la tasa de progresión del cáncer de piel se puede evaluar mediante la obtención de imágenes de tejido en diferentes puntos de tiempo y determinando la cantidad de células cancerosas presentes. Las cantidades de células cancerosas determinadas dentro del tejido en diferentes momentos se pueden comparar para determinar la tasa de progresión. Después del tratamiento tal como se describe en esta invención, la tasa de progresión se puede determinar nuevamente durante otro intervalo de tiempo. En algunos casos, el estadio del cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) después del tratamiento se puede determinar y comparar con el estadio anterior al tratamiento para determinar si la tasa de progresión se redujo o no.
En algunos casos, una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) se puede administrar a un mamífero que tiene cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) en condiciones donde la supervivencia libre de progresión se incrementa (p. ej., en un 5, 10, 25, 50, 75, 100 o más por ciento) en comparación con la mediana de supervivencia libre de progresión de los mamíferos correspondientes que tienen cáncer no tratado (p. ej., cáncer de piel no tratado) o la mediana libre de progresión supervivencia de mamíferos correspondientes que tienen cáncer (p. ej., cáncer de piel) tratados con Abraxane® y un anticuerpo (p. ej., un anticuerpo anti-polipéptido VEGF) sin formar complejos Abraxane®/anticuerpo (p. ej., sin formar complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF). En algunos casos, una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) se puede administrar a un mamífero que tiene cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) para aumentar la supervivencia libre de progresión en un 5, 10, 25, 50, 75, 100 o más por ciento en comparación con la mediana de supervivencia libre de progresión de los mamíferos correspondientes que tienen cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) y que han recibido solo Abraxane® o un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo anti-polipéptido VEGF). La supervivencia libre de progresión se puede medir a lo largo de cualquier período de tiempo (por ejemplo, un mes, dos meses, tres meses, cuatro meses, cinco meses, seis meses o más).
En algunos casos, una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) se puede administrar a un mamífero que tiene cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) en condiciones donde la tasa de supervivencia libre de progresión de 8 semanas para una población de mamíferos es del 65 % o más (por ejemplo, del 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 % , 77 %, 78 %, 79 %, 80 % o más) que la que se observa en una población de mamíferos comparables que no reciben una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (p. ej., complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF). En algunos casos, una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) se puede administrar a un mamífero que tiene cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) en condiciones donde el tiempo medio de progresión para una población de mamíferos es de al menos 150 días (por ejemplo, al menos 155, 160, 163, 165 o 170 días).
Una cantidad efectiva de una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (p. ej., complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) puede ser cualquier cantidad que reduzca la tasa de progresión del cáncer (p. ej., cáncer de piel), aumente la progresión libre de supervivencia o aumente el tiempo medio de progresión sin producir toxicidad significativa para el mamífero. Por lo general, una cantidad efectiva de Abraxane® puede ser de aproximadamente 50 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 (por ejemplo, aproximadamente 80 mg/m2), y una cantidad efectiva de un anticuerpo anti-polipéptido VEGF tal como bevacizumab puede ser de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg (por ejemplo, aproximadamente 10 mg/kg). Si un mamífero en particular no responde a una cantidad particular, entonces la cantidad de Abraxane® o del anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede aumentarse, por ejemplo, dos veces. Después de recibir esta concentración más alta, el mamífero puede ser monitoreado tanto para la respuesta al tratamiento como para los síntomas de toxicidad, y los ajustes realizados en consecuencia. La cantidad efectiva puede permanecer constante o puede ajustarse como una escala móvil o una dosis variable dependiendo de la respuesta del mamífero al tratamiento. Varios factores pueden influir en la cantidad efectiva real utilizada para una aplicación particular. Por ejemplo, la frecuencia de administración, la duración del tratamiento, el uso de múltiples agentes de tratamiento, la vía de administración y la gravedad del cáncer (por ejemplo, cáncer de piel) pueden requerir un aumento o disminución de la cantidad efectiva real administrada.
La frecuencia de administración puede ser cualquier frecuencia que reduzca la tasa de progresión del cáncer (por ejemplo, cáncer de piel), aumente la tasa de supervivencia libre de progresión o aumente el tiempo medio de progresión sin producir una toxicidad significativa para el mamífero. Por ejemplo, la frecuencia de administración puede ser de aproximadamente una vez al mes a aproximadamente tres veces al mes o de aproximadamente dos veces al mes a aproximadamente seis veces al mes o de aproximadamente una vez cada dos meses a aproximadamente tres veces cada dos meses. La frecuencia de administración puede permanecer constante o puede ser variable durante la duración del tratamiento. Un curso de tratamiento con una composición que contiene complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede incluir períodos de descanso. Por ejemplo, una composición que contiene complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF puede administrarse durante un período de dos semanas seguido de un período de descanso de dos semanas, y dicho régimen puede repetirse varias veces. Al igual que con la cantidad efectiva, varios factores pueden influir en la frecuencia real de administración usada para una aplicación particular. Por ejemplo, la cantidad efectiva, la duración del tratamiento, el uso de múltiples agentes de tratamiento, la vía de administración y la gravedad del cáncer de piel pueden requerir un aumento o disminución de la frecuencia de administración.
Una duración efectiva para la administración de una composición proporcionada en el presente documento puede ser cualquier duración que reduzca la tasa de progresión del cáncer (por ejemplo, cáncer de piel), aumente la tasa de supervivencia libre de progresión o aumente el tiempo medio hasta la progresión sin producir una toxicidad significativa al mamífero. Por lo tanto, la duración efectiva puede variar desde varios días a varias semanas, meses o años. En general, la duración efectiva para el tratamiento del cáncer de piel puede variar en duración desde varias semanas a varios meses. En algunos casos, una duración efectiva puede ser mientras un mamífero individual esté vivo. Múltiples factores pueden influir en la cantidad efectiva real utilizada para un tratamiento particular. Por ejemplo, una duración efectiva puede variar con la frecuencia de administración, la cantidad efectiva, el uso de múltiples agentes de tratamiento, la vía de administración y la gravedad del cáncer (por ejemplo, cáncer de piel).
Una composición que contiene complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos proporcionados en esta invención (por ejemplo, complejos Abraxane®/anticuerpo anti-polipéptido VEGF) puede estar en cualquier forma adecuada. Por ejemplo, una composición proporcionada en esta invención puede estar en forma de una solución o polvo con o sin un diluyente para hacer una suspensión inyectable. Una composición también puede contener ingredientes adicionales, que incluyen, sin limitación, vehículos farmacéuticamente aceptables. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, una solución salina, agua, ácido láctico, manitol o combinaciones de los mismos.
Después de administrar una composición proporcionada en esta invención a un mamífero, se puede controlar al mamífero para determinar si se trató o no el cáncer (por ejemplo, cáncer de piel). Por ejemplo, un mamífero puede ser evaluado después del tratamiento para determinar si se redujo la tasa de progresión de melanoma (por ejemplo, parado) o no. Tal como se describe en esta invención, puede usarse cualquier procedimiento para evaluar la progresión y tasa de supervivencia.
En algunos casos, las nanopartículas que contienen albúmina (por ejemplo, nanopartículas con una cáscara de la albúmina) y un agente distinto de placitaxel se pueden usar tal como se describe en esta invención en lugar de o en combinación con Abraxane®. Por ejemplo, las nanopartículas que contienen albúmina diseñadas para transportar un agente quimioterapéutico contra el cáncer se pueden usar para formar complejos de nanopartículas y anticuerpos antipolipéptido VEGF que se pueden usar tal como se describe en esta invención. Un ejemplo de dicho agente quimioterapéutico contra el cáncer incluye, sin limitación, vinblastina.
La invención se describirá adicionalmente en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - El contacto de Abraxane® con Avastin® resulta en la formación de complejos Abraxane®/Avastin® Abraxane® (1 mg/ml) y Avastin (25 mg/ml) se almacenaron a 4 °C. Se mezclaron 10 |jg (10 jl) de nanopartículas Abraxane® y 500 jg (20 jl) de Avastin en un volumen total de 30 jl. El Abraxane® y Avastin se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Después de la incubación, las nanopartículas Abraxane® se centrifugaron y se lavaron tres veces con PBS1x para eliminar el bevacizumab no unido. Las nanopartículas se centrifugaron a 5000 rpm durante 5 minutos y se resuspendieron en 50 j l de PBS1x.
Se añadieron 100 ng o 500 ng de VEGF a cada tubo durante 30 minutos a temperatura ambiente, y los lavados se repitieron para eliminar el VEGF no unido. Se añadió el VEGF antihumano conjugado con PE a una dilución 1:50, y las partículas se incubaron y lavaron una vez más. La visualización se realiza mediante citometría de flujo, y se determinó el porcentaje de partículas PE (VEGF) positivas (Figuras 1-4). Varias combinaciones de agentes se analizaron tal como se indica en las figuras. Estos resultados demuestran que Abraxane® y bevacizumab se asocian espontáneamente de una manera que preserva el potencial de unión de VEGF.
Las nanopartículas Abraxane® se mezclaron con concentraciones variables de bevacizumab (0,5, 5, 10 y 25 mg/ml). Las partículas se observaron por microscopía óptica a las 4 y 24 horas después de la mezcla. El tamaño macromolecular de los complejos ABX/BEV dependía de la concentración del bevacizumab agregado y de las nanopartículas Abraxane® (Figura 9). Una vez que se alcanzó un tamaño máximo, los complejos ABX/BEV comenzaron a descomponerse en aproximadamente 24 horas (Figura 9).
Se añadió bevacizumab a las nanopartículas Abraxane® en concentraciones variables (0,5, 5, 10, 25 mg/ml) y se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir la formación del complejo. Las nanopartículas Abraxane® solas, los complejos a Bx /BEV y microesferas estándar de 2 jm se visualizaron por citometría de flujo. El tamaño del complejo aumentó con concentraciones mayores de bevacizumab (Figura 10). Cuanto mayor sea el tamaño de partícula, más a la derecha estará el pico. Estos resultados demuestran que el tamaño del complejo puede manipularse variando la concentración del bevacizumab agregado.
En otro estudio, las nanopartículas Abraxane® y el bevacizumab se incubaron juntos durante 4 horas y durante la noche a 1 mg/ml o 10 mg/ml. Las nanopartículas Abraxane® solas también se incubaron durante 4 horas y durante la noche como control. Después de alcanzar el tiempo asignado, los complejos se centrifugaron a 7500 RPM durante 5 minutos. Los sobrenadantes se recogieron y se mezclaron 1:1 con tampón Laemmli y se hirvieron a 100 grados durante 3 minutos. Se cargaron 20 j l de muestra en un gel Criteron Tris-HCl al 7,5 %. Se añadió un marcador de alto peso molecular (BioRad) para la determinación del tamaño. El gel se corrió durante 3 horas a 75 V.
Después de correr el gel hasta el final, se colocó el gel en un casete de transferencia para que las proteínas pudieran moverse sobre una membrana de PVDF. La transferencia tuvo lugar durante la noche a 4 °C funcionando a 20 V. La membrana se retiró y se agitó en TBST que contiene leche al 5 % para bloquear durante 3 horas a temperatura ambiente. Los anticuerpos primarios utilizados fueron anti-Taxol de conejo (dilución 1: 500) e IgG-Fab anti-ratón de cabra específico conjugado con HRP (dilución 1:500). Los anticuerpos se diluyeron en 10 ml de TBST con leche al 5 %. Los anticuerpos primarios se dejaron que se unieran durante la noche a 4 °C en agitación.
Los anticuerpos primarios se retiraron, y las membranas se lavaron tres veces durante 10 minutos con TBST. La transferencia de taxol se incubó en una dilución a 1:1000 de IgG-HRP anti-conejo secundaria durante 1,5 horas en agitación a temperatura ambiente. La membrana de IgG anti-ratón (Bevacizumab) se incubó en reactivo de detección de ECL (GE Amershem) durante 5 minutos antes de que se expusiera a la película. La membrana se expuso durante 10 segundos, 1 minuto y 5 minutos.
Después de la incubación en el anticuerpo secundario, la transferencia de taxol se lavó con TBST durante 10 minutos tres veces. A continuación, se colocó la membrana en reactivo de detección ECL durante 5 minutos y se expuso a película. Los tiempos de exposición fueron de 1 segundo, 2 segundos y 10 segundos.
La transferencia de IgG fue específica para la porción de ratón del anticuerpo bevacizumab humanizado. Se observó un claro aumento dependiente de la concentración de los complejos mezclados de 1 mg/ml a 10 mg/ml (Figura 15). El taxol es una molécula pequeña de alrededor de 20 kDa. Se observó taxol libre en la parte inferior de la transferencia, pero también se observó en marcha en el peso molecular de bevacizumab (149 kDa; Figura 15). Estos resultados demuestran que el taxol se une a bevacizumab en el sobrenadante después de que las partículas grandes se eliminaran mediante centrifugación.
En otro estudio, las nanopartículas Abraxane® y el bevacizumab se incubaron a diferentes tiempos (1, 4 y 12 horas), y la distribución del tamaño de partícula de los complejos resultantes se determinó en relación con las nanopartículas Abraxane® solas mediante el Malvern Mastersizer 2000E. El tamaño de los complejos generados era una función de la concentración de anticuerpos y el tiempo de incubación (Figuras 16 y 17). En la Figura 16, se incubaron 1 y 10 mg/ml de bevacizumab con nanopartículas Abraxane® durante 4 horas y durante la noche. Los complejos generados con bevacizumab a 10 mg/ml eran mucho más grandes (8,479 pm) que aquellos con bevacizumab a 1 mg/ml (0,165 pm). Después de una noche de incubación, los complejos más grandes comenzaron a romperse.
En la Figura 17, el tamaño del complejo aumentó con la concentración del bevacizumab añadido cuando se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Además, se formaron complejos más grandes cuando se incubó 1 mg/ml de bevacizumab con nanopartículas Abraxane®, se centrifugó y se resuspendió en comparación con el tamaño observado cuando se incubó la misma cantidad (1 mg/ml) de bevacizumab con nanopartículas Abraxane® sin centrifugar la preparación (Figura 17). Estos resultados demuestran que el tamaño del complejo puede ser manipulado al alterar las concentraciones, mediante fuerzas manuales (por ejemplo, centrifugación) o por ambos.
En otro estudio, las nanopartículas Abraxane® se disolvieron a una concentración de 20 mg/ml, y bevacizumab se añadió a una concentración final de 16, 24 o 32 mg/ml. Las mezclas se incubaron a temperatura ambiente durante diversos tiempos (1, 2, y 4 horas). Después de esta incubación, la mezcla se diluyó 1:4 (concentración final de Abraxane = 5 mg/ml; concentraciones finales de bevacizumab = 4, 6 u 8 mg/ml). La distribución del tamaño de partícula de los complejos resultantes se determinó en relación con las nanopartículas Abraxane® solas mediante el Malvern Mastersizer 2000E. El tamaño de los complejos generados era una función de la concentración de los anticuerpos y el tiempo de incubación (Figura 20).
Abraxane y bevacizmab se mezclaron y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir la formación del complejo. Los ratones fueron inyectados con 100 pl de los complejos que contienen 5 mg de Abraxane y 1 mg de bevacizumab en la vena dorsal de la cola. La inyección de los complejos no dañó a ninguno de los ratones.
Ejemplo 2 - El plasma humano inhibe la formación de complejos Abraxane®/Avastin®
Se añadieron 10 pl (10 pg) de Abraxane® a los tubos eppendorf, y se añadieron 500 pg (25 pl) de Avastin y se resuspendieron en un volumen final de 50 pl. El plasma humano se tituló usando diluciones 1:2 (1:2, 1:4, 1:8 o 1:16). Se añadieron 50 pl de plasma y 50 pl de cada titulación de plasma a los tubos con Abraxane® y Avastin. En algunos casos, se añadió la albúmina sérica humana (500 pg, 50 pg, 5 pg, 0,5 pg o 0,05 pg/ml) o la inmunoglobulina policlonal humana (500 pg, 50 pg, 5 pg, 0,5 pg y 0,05 pg/ml) a los tubos en lugar de plasma humano.
Después de una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, las nanopartículas Abraxane® se lavaron en PBS1x dos veces. Se añadieron 100 ng de VEGF a cada tubo durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se repitieron los lavados. Se añadió el VEGF antihumano conjugado con PE a una dilución 1:50, y las partículas se incubaron y lavaron una vez más. La visualización se realizó mediante citometría de flujo, y se determinó el porcentaje de partículas PE (VEGF) positivas (Figuras 5-8).
Ejemplo 3 - Los complejos Abraxane®/Avastin® tienen un mayor nivel de toxicidad celular que Abraxane® solo o los complejos Abraxane®/Herceptin
La línea celular tumoral de melanoma productora de VEGF, A375, se incubó durante la noche en presencia de nanopartículas Abraxane® solas, complejos Abraxane®/Herceptin (no dirigidos a VEGF) y complejos Abraxane®/Avastin® (ABX/BEV; dirigidos a VEGF). Se añadieron dosis crecientes de fármaco a las células para dar 6,25, 12,5, 25, 50, 100 y 200 pg/ml de taxol. Después de la incubación durante la noche, se determinó la proliferación celular midiendo el nivel de síntesis de ADN. Un mayor nivel de toxicidad celular (menos síntesis de ADN) de las células incubadas con los complejos dirigidos a VEGF (ABX/BEV) en relación con ABX solo y los complejos no dirigidos a VEGF (ABX/HER) (Figura 11).
Ejemplo 4 - La estabilidad de los complejos Abraxane®/Avastin®
Los complejos Abraxane®/Avastin® se marcaron con fluorescencia de manera que tanto la albúmina del Abraxane® como el bevacizumab se marcaron directamente con un marcador fluorescente. Los complejos se visualizaron por citometría de flujo después de 0, 1,2, 3, 4, 24 y 48 horas en solución salina al 0,9 % a temperatura ambiente y después de 0, 15, 30, 60 y 120 minutos en plasma humano a 37 °C. Los complejos eran estables en solución salina a temperatura ambiente con solo un 10 % de pérdida a las 24 horas (Figura 12). En plasma humano a 37 °C, los complejos comenzaron a descomponerse en cuestión de aproximadamente 15 minutos y fueron completamente indetectables a los 120 minutos.
Ejemplo 5 - Complejos Abraxane®/cisplatino
Las nanopartículas Abraxane® se incubaron con cisplatino (cisplatino o cis-diaminodicloroplatino(II) (CDDP)) durante 30 minutos a 37 °C. Las partículas se centrifugaron y el sobrenadante se analizó por HPLC para determinar la cantidad de cisplatino libre que había en suspensión. El cisplatino se unió de forma espontánea a las nanopartículas Abraxane®, y la cantidad que queda en suspensión después de la incubación de 30 minutos con las nanopartículas Abraxane® era solo aproximadamente el 30 % de la concentración original (Figura 13). Estos resultados demuestran que alrededor del 70 % del cisplatino se unió a las nanopartículas Abraxane®.
En otro experimento, se generaron complejos Abraxane®/cisplatino tal como se describió anteriormente y se agregaron a células tumorales A375. Después de una incubación durante la noche, se midió la proliferación de las células determinando el nivel de síntesis de ADN. La toxicidad de los complejos Abraxane®/cisplatino se midió en relación con los dos fármacos por separado. Los complejos Abraxane®/cisplatino fueron más tóxicos para las células (menor nivel de síntesis de a Dn ) que Abraxane® solo, pero menos tóxicos que el cisplatino solo (Figura 13). Estos resultados demuestran que el cisplatino puede unirse a nanopartículas Abraxane® y entregarse a los tumores sin los efectos secundarios altamente tóxicos de cisplatino solo.
Ejemplo 6 - Complejos de Abraxane® y anticuerpos
Tres anticuerpos monoclonales terapéuticos (bevacizumab, trastuzamab y rituxan) se marcaron con fluorescencia y se incubaron con nanopartículas Abraxane® marcadas con fluorescencia. Las partículas se centrifugaron, se lavaron, y se visualizaron mediante citometría de flujo. Los tres anticuerpos terapéuticos recombinantes formaron espontáneamente complejos con nanopartículas Abraxane® (Figura 14). Estos resultados demuestran que las nanopartículas que contienen albúmina se pueden usar para formar complejos más grandes no solo con anticuerpos contra bevacizumab sino también con otros anticuerpos como trastuzamab y rituxan.
Tomados en conjunto, los resultados proporcionados en esta invención demuestran que la mezcla in vitro de nanopartículas que contienen albúmina (por ejemplo, nanopartículas Abraxane®) y anticuerpos (por ejemplo, bevacizumab, trastuzamab o rituxan) conduce a la formación de complejos macromoleculares, cuyas características (por ejemplo, el tamaño, el contenido de anticuerpos o el contenido de fármacos quimioterapéuticos) se pueden personalizar según las necesidades. Estos resultados también demuestran que los complejos macromoleculares retienen la especificidad de unión a la diana mediada por anticuerpos, retienen o exhiben una citotoxicidad quimioterapéutica mejorada de células tumorales, y no exhiben toxicidad adicional más allá de las nanopartículas Abraxane® solas.
Ejemplo 7 - Los complejos Abraxane®/Avastin® se disocian en suero Se realizó lo siguiente para determinar qué sucede con los complejos Abraxane®/Avastin® en el suero a lo largo del tiempo. 6 mg u 8 mg de Avastin® fueron unidos a Abraxane® durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los complejos se incubaron con suero durante 15, 30, 45 o 60 minutos. Después de esta incubación, la solución de suero y complejo se centrifugó a 10000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. Los sobrenadantes se recogieron, se separaron mediante electroforesis en gel y se analizaron mediante transferencia Western con un anticuerpo anti-paclitaxel y un anticuerpo secundario conjugado con HRP.
La incubación en presencia de suero dio como resultado una disociación, no desintegración del complejo (Figura 18).
Ejemplo 8 - Bevacizumab no se une a paclitaxel libre
Se realizó lo siguiente para determinar si bevacizumab se une a paclitaxel libre. 4 mg de bevacizumab se incubaron con paclitaxel (0,1, 0,5, 1 o 2 mg) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de esta incubación, las mezclas se separaron mediante electroforesis en gel y se analizaron mediante transferencia Western con un anticuerpo anti-paclitaxel y un anticuerpo secundario conjugado con HRP.
Bevacizumab no se unió a paclitaxel libre (Figura 19).
OTRAS REALIZACIONES
Debe entenderse que, si bien la invención se ha descrito junto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende complejos de nanopartículas que contienen albúmina/anticuerpos, donde el complejo comprende:
(a) una formulación de nanopartículas que combina paclitaxel con albúmina humana; y
(b) un anticuerpo, donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-polipéptido VEGF, trastuzumab o rituximab.
2. La composición de la reivindicación 1, donde el diámetro medio de dichos complejos es de 0,165 pm, donde el anticuerpo es bevacizumab.
3. La composición de la reivindicación 1, donde el diámetro medio de dichos complejos de dicha composición es mayor que 1 pm.
4. La composición de la reivindicación 3, donde el diámetro medio de dichos complejos es de 1,1 pm a 5 pm, de 2 pm a 5 pm, de 3 pm a 5 pm, de 5 pm a 50 pm, de 10 pm a 50 pm o de 5 pm a 25 pm.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 comprende además: un agente alquilante o un compuesto de platino o carboplatino.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho anticuerpo anti-polipéptido VEGF es: un anticuerpo humanizado o bevacizumab.
7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que es una composición inyectable.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero que tiene cáncer.
9. La composición para el uso de la reivindicación 8, donde el cáncer es cáncer de piel.
10. La composición para el uso de la reivindicación 9, donde dicho cáncer de piel es: melanoma o melanoma en estadio IV.
11. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde dicho mamífero es un humano.
12. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, donde la composición comprende de 5 mg/kg a 20 mg/kg de un anticuerpo anti-polipéptido VEGF y una cantidad de 50 mg/m2 a 150 mg/m2 de la formulación de nanopartículas que combina paclitaxel con albúmina humana.
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