JP6262246B2 - ベンダムスチン誘導体およびこれを使用する方法 - Google Patents
ベンダムスチン誘導体およびこれを使用する方法 Download PDFInfo
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Description
本出願書類は、2012年11月12日に提出された米国仮出願第61/725,213号および2013年3月12日に提出された米国仮出願第61/776,951号の利益を請求するものであり、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 米国特許出願公開第2014/0045950号明細書
(特許文献2) 米国特許出願公開第2014/0121383号明細書
(特許文献3) 米国特許出願公開第2015/0274675号明細書
(特許文献4) 米国特許出願公開第2016/0016912号明細書
(特許文献5) 米国特許第7,758,891号明細書
(特許文献6) 米国特許第7,820,788号明細書
(特許文献7) 米国特許第7,923,536号明細書
(特許文献8) 米国特許第8,034,375号明細書
(特許文献9) 米国特許第8,138,229号明細書
(特許文献10) 米国特許第8,268,348号明細書
(特許文献11) 米国特許第8,314,156号明細書
(特許文献12) 米国特許第8,344,006号明細書
(特許文献13) 米国特許第8,436,190号明細書
(特許文献14) 米国特許第8,445,524号明細書
(特許文献15) 米国特許第8,461,350号明細書
(特許文献16) 米国特許第8,481,751号明細書
(特許文献17) 米国特許第8,609,863号明細書
(特許文献18) 米国特許第8,669,279号明細書
(特許文献19) 米国特許第8,791,270号明細書
(特許文献20) 米国特許第8,809,549号明細書
(特許文献21) 米国特許第8,853,260号明細書
(特許文献22) 米国特許第8,883,836号明細書
(特許文献23) 米国特許第8,895,756号明細書
(特許文献24) 米国特許第9,149,464号明細書
(特許文献25) 米国特許第9,150,517号明細書
(特許文献26) 米国再発行特許発明第41,884号明細書
(特許文献27) 中国特許出願公開第101966158号明細書
(特許文献28) 中国特許出願公開第102281871号明細書
(特許文献29) 国際公開第2010/036702号
(特許文献30) 国際公開第2010/042568号
(特許文献31) 国際公開第2010/063493号
(特許文献32) 国際公開第2011/151087号
(特許文献33) 国際公開第2012/059935号
(特許文献34) 国際公開第2012/154861号
(特許文献35) 国際公開第2012/158776号
(特許文献36) 国際公開第2013/189847号
(特許文献37) 欧州特許出願公開第2468716号明細書
(非特許文献)
(非特許文献1) ABRAXANE Package Insert,Revised December 2014,24 pages.
(非特許文献2) DUBBELMAN,A−C et al.,"Metabolite Profiling of Bendamustine in Urine of Cancer Patients after Administration of [14C]Bendamustine",Drug Metabolism and Disposition,Vol.40,No.7,(2012),pp.1297−1307.
(非特許文献3) English Translation of CN 101966158(Hou et al),2011.
(非特許文献4) Hagemeister et al.,Onco Targets and Therapy,2009,2 pages 269−279.
(非特許文献5) International Preliminary Report on Patentability on International Application No.PCT/EP2013/062347,
mail date December 31,2014,9 pages.
(非特許文献6) International Preliminary Report on Patentability on International Application No.PCT/US2013/069550(109885−0160),mail date May 21,2015,6 pages.
(非特許文献7) International Search Report and Written Opinion on International Application No.PCT/EP2013/062347,
mail date September 10,2013,14 pages.
(非特許文献8) International Search Report and Written Opinion on International Application No.PCT/US2013/069550(109885−0160),mail date January 2,2014,8 pages.
(非特許文献9) Rautio et al.,Prodrugs: design and clinical application.Nature Reviews Drug Discovery,March 2008,7(3),pages 255−270.
(非特許文献10) Rautio et al.,Prodrugs: design and clinical applications.Nature Reviews Drug Discovery,March 2008,7(3),pages 255−270.
(非特許文献11) SCUTARU,Ana Maria et al.,"Bivalent bendamustine and melphalan derivatives as anticancer agents",European Journal of Medicinal Chemistry,Vol.46,No.5,(2011),pp.1604−1615.
(非特許文献12) SCUTARU,Ana Maria et al.,"Optimization of the N−Lost Drugs Melphalan and Bendamustine: Synthesis and Cytotoxicity of a New Set of Dendrimer−Drug Conjugates as Tumor Therapeutic Agents",Bioconjugate Chemistry,Vol.21,No.10,(2010),pp.1728−1743.
(非特許文献13) TREANDA package insert,Revised March 2015,7 pages.
(非特許文献14) Written Opinion,Search and Examination Report for application no.11201503560T dated September 8,2016.(109885−0178)
Mustargen(登録商標)の商標名で販売されているメクロレタミンは、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の治療に、また乳癌および肺癌の待機的療法として注射投与され、菌状息肉症(皮膚T細胞性リンパ腫)の皮膚病変の局所治療として投与される。
ストレプトゾシンはZanosar(登録商標)の商標名で販売され、膵島細胞膵癌の治療に用いられる。
ブスルファンはBusulfex(登録商標)およびMyleran(登録商標)の商標名で販売され、慢性骨髄性白血病の治療に使用される。
ダカルバジンはDTIC−Dome(登録商標)の商標名で販売され、転移性悪性黒色腫、ホジキン病、軟部組織肉腫、神経芽細胞腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、島細胞癌、および甲状腺髄様癌の治療に使用される。
チオテパはThioplex(登録商標)の商標名で知られ、乳癌、卵巣癌、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫の治療に用いられるアルキル化剤である。
4−{5−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−酪酸メチルエステル(ベンダムスチンC1エステル)の調製:
方法A:1Lの三つ口丸底フラスコにオーバーヘッドスターラー、窒素雰囲気(nitrogen sweep)下の冷却管、温度コントローラー付き熱電温度計を取り付け、4−(5−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−酪酸メチルエステル(10.2g、41.2mmol、1.0当量)およびクロロ酢酸(81.9g、866mmol)、および20mLの乾燥テトラヒドロフラン(THF)を入れた。スラリーを水道水浴で攪拌し、全ての固体を溶解させた。ボラン−THF(288mL、288mmol)を25分かけて別の漏斗からゆっくりと加えた。BH3−THFを加え終わったら、得られた反応液を室温で1.5時間攪拌し、続いて45分間、加熱マントルにより58℃に加熱した。前記反応液を冷却し、一晩室温に置いてから、メタノール(10mL)でクエンチした。得られた溶液をロータリーエバポレーターで留去することにより重量を約1/3に濃縮し、氷水浴中、水酸化ナトリウム水溶液によりpH8〜9に中和した。固体を減圧ろ過により回収し、水(200mL)で洗い、希釈した炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で20分間、再スラリー化した。ろ過後、室温で一晩、室内用真空装置を用いて乾燥させ、黄褐色固体(9.6g、収率63%、純度93A%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.32(d、J=8.8Hz、1H)、6.92(d、J=2.3Hz、1H)、6.78(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、3.70(br s、8H)、3.66(s、3H)、3.59(s、3H)、2.83(t、J=7.4Hz、2H)、2.48(t、J=7.4Hz、2H、DMSOと部分的に重複)、2.01(quint、J=7.4Hz、2H);LC/MS(ESI、m/z)372(M+1)、mp60〜63℃、分解。
方法A:加熱マントル、熱電温度計、冷却管、窒素注入口/排出口、オーバーヘッドスターラーを取り付けた1Lの三つ口ガラス容器に、ベンダムスチン塩酸塩(30.0g、76mmol、1.0当量)、エタノール(300mL)、およびメタンスルホン酸(1.48mL、22.8mmol)を入れた。前記反応混合物を1時間70℃で加熱した。前記反応液を40℃に冷却し、減圧濃縮した。濃縮した残渣に水(300mL)を加え、NaHCO3の飽和水溶液(115mL)を用いて前記混合物を1.5時間でpH6に中和した。前記生成物をろ取し、水(100mL)で洗い、40℃で減圧乾燥すると、白色固体28.6gが得られ(収率97%)、純度はHPLCで99.2A%であった。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.32(d、J=8.8Hz、1H)、6.92(d、J=2.3Hz、1H)、6.78(dd、J=8.8、2.3Hz、1H)、4.04(quint、J=7.12Hz、2H)、3.70(br s、8H)、3.66(s、3H)、2.83(t、J=7.4Hz、2H)、2.45(t、J=7.4Hz、2H、DMSOと部分的に重複)、2.00(quint、J=7.4Hz、2H)、1.18(t、J=7.12Hz、3H)。
方法A:250mLの三つ口丸底フラスコにオーバーヘッドスターラー、熱電温度計、温度コントローラーを取り付けて、窒素雰囲気(nitrogen sweep)とし、10.0g(25.34mmol)のベンダムスチン塩酸塩、2.62g(3.22mL、25.6mmol、1.01当量)の1−ヘキサノール、5.3g(25.6mmol、1.01当量)のジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)、100mLのMDC、および0.31g(2.54mmol、0.1当量)のDMAPを入れた。前記反応液を室温で一晩攪拌し、この時点で工程分析は前記反応が終了したことを示していた。固体は減圧ろ取し、25mLのMDCで洗った。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×100mL)、DI水(1×100mL)、および食塩水(1×100mL)で洗ってから硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、減圧乾固すると茶色の油状物質が得られた。前記油状物質を25mLのMDCですりつぶし、固体不純物を減圧ろ過により取り除き、25mLのMDCで洗った。前記ろ液を濃縮して減圧乾固し、透明な淡褐色の油状物質として生成物8.91g(20.1mmol、79%)が得られ、HPLC純度は91.9A%であった。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.17(d、J=8.76Hz、1H)、7.08(d、J=2.32Hz、1H)、6.77(dd、J=2.36、8.8Hz、1H)、4.05(t、J=6.76Hz、2H)、3.72(m、4H)、3.69(s、3H)、3.63(m、4H)、2.91(t、J=7.4Hz、2H)、2.49(t、J=7.1Hz、2H)、2.18(m、2H)、1.60(m、2H)、1.32(m、6H)、0.89(t、J=4.56Hz、3H)。
方法A:250mLの三つ口丸底フラスコに回転子、熱電温度計、および窒素注入口/排出口を取り付け、10.0g(25.3mmol)のベンダムスチン塩酸塩、4.9mL(4.08g、25.6mmol、1.01当量)のデシルアルコール、5.3g(25.6mmol、1.01当量)のジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)、100mLのジクロロメタン、および0.31g(2.53mmol、0.1当量)のN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を入れた。前記反応混合物を室温で18時間攪拌し、この時点でHPLC分析は反応が終了したことを示していた。固体を減圧ろ過により取り除き、ろ液をDI水(2×100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(1×100mL)で洗ってから、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相をろ過して乾燥剤を取り除いた後、濃縮により減圧乾固すると、低融点の白色固体として望みの生成物9.6g(19.2mmol、75.9%)が得られ、HPLC純度は94.1A%であった。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.17(d、J=8.76Hz、1H)、7.08(d、J=2.32Hz、1H)、6.77(dd、J=2.4、8.76Hz、1H)、4.05(t、J=6.76Hz、2H)、3.72(m、4H)、3.69(s、3H)、3.63(m、4H)、2.91(t、J=7.4Hz、2H)、2.49(t、J=7.4Hz、2H)、2.18(m、2H)、1.60(m、2H)、1.32(m、14H)、0.87(t、J=6.68Hz、3H)。
方法A:250mLの三つ口丸底フラスコにオーバーヘッドスターラー、熱電温度計、温度コントローラーを取り付けて、窒素雰囲気(nitrogen sweep)とし、10.0g(25.34mmol)のベンダムスチン塩酸塩、4.77g(25.6mmol、1.01当量)の1−ドデカノール、5.3g(25.6mmol、1.01当量)のジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)、100mLのMDC、および0.31g(2.54mmol、0.1当量)のDMAPを入れた。前記反応液を室温で一晩攪拌し、この時点で工程分析は反応が終了したことを示していた。固体は減圧ろ取し、25mLのMDCで洗った。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2×100mL)、DI水(1×100mL)、および食塩水(1×100mL)で洗ってから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、濃縮し、減圧乾固すると、灰色がかった白色の半固体が得られた。この固体は25mLのMDCで粉砕し、固体不純物を減圧ろ過により取り除き、5mLのMDCで洗った。ろ液を濃縮して減圧乾固し、灰色がかった白色の半固体として生成物11.53g(21.9mmol、86.4%)が得られ、HPLC純度は93.7A%であった。
方法A:500mLの三つ口丸底フラスコに回転子、熱電温度計、および窒素注入口/排出口を取り付け、10.0g(25.3mmol)のベンダムスチン塩酸塩、6.5g(30.4mL、1.2当量)のテトラデシルアルコール、6.3g(30.4mmol、1.2当量)のジクロロヘキシルカルボジイミド(DCC)、100mLのジクロロメタン、および0.62g(5.1mmol、0.2当量)のN,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を入れた。前記反応混合物を室温で20時間攪拌し、この時点でHPLC分析は反応が終了したことを示していた。固体を減圧ろ過により取り除き、前記ウェットケーキを50mLのジクロロメタンで洗ってから、ろ液を濃縮し、減圧乾固した。得られた淡橙色の油状物質を50mLのジクロロメタンですりつぶし、不要な固体を減圧ろ過により取り除いた。前記ろ液をもう一度濃縮、減圧乾固すると、16.5gの半固体が得られ、これには1H NMRによりテトラデカノールおよびDMAPが含まれることが示された。残渣を150gのシリカゲル60、230〜400メッシュを充填したクロマトグラフィーにかけ、1500mLのMDC、1000mLの0.5%メタノール/MDC、および2000mLの1%メタノール/MDCで溶出し、100〜150mLの分画を回収した。望みの生成物を含む分画を合わせ、濃縮により減圧乾固した。残渣を30mLのMDCで粉砕し、不要な固体をろ過により取り除いた。前記ろ液を減圧濃縮すると、淡紫色の固体として望みの生成物5.0g(9.2mmol、36.4%)が得られ、純度は95.0A%であった。
方法A:オーバーヘッドスターラー、窒素雰囲気(nitrogen sweep)下の冷却管、温度コントローラー付き加熱マントル、および熱電温度計を取り付けた250mLの三つ口丸底フラスコに、1−オクタデカノール(50g、185mmol、7.3当量)を入れた。前記固体を溶解するまで加熱してから、4−(5−アミノ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−酪酸(10g、25.3mmol、1.0当量)および硫酸(0.5mL)をゆっくりと加えた。得られたスラリーを70℃で6時間攪拌してから、56℃に冷却し、塩化メチレン(150mL)を加えた。前記反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で洗った。相を分離した後、塩化メチレン(100mL)で別の抽出を行った。有機相を合わせてMgSO4で乾燥した。前記乾燥剤をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮し、SFC分離を行った。減圧下SFC分画の溶媒を留去すると白色固体が得られ、室温で5日間、室内用真空装置を用いて乾燥させると、望みの生成物1.2gが得られ、収率は7.1%、純度は95.4A%であった。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.18(d、J=8.8Hz、1H)、7.09(d、J=2.3Hz、1H)、6.78(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、4.05(t、J=6.8Hz、2H)、3.74(m、7H)、3.62(m、4H)、2.93(t、J=7.4Hz、2H)、2.49(t、J=7.1Hz、2H)、2.22(quint、J=7.1Hz、2H)、1.60(quint、J=7.1Hz、2H)、1.28(m、30H)、0.88(t、J=7.1Hz、3H);LC/MS(ESI、m/z)610(M+1)。
ベンダムスチンC12エステルの調製
熱電温度計、加熱器/冷却器、窒素注入口、滴下漏斗、冷却管、および減圧ラインを取り付けた20Lジャケット形円筒型ChemGlass反応容器に、前処理したベンダムスチン塩酸塩428g(1.10mmol)のスラリーを容積10倍のトレースGC分析用塩化メチレンに入れた。攪拌を100RPMに設定し、前記ジャケットは20℃に設定した。この混合物に滴下漏斗から10分かけてジイソプロピルエチルアミン(213ml、1.1当量)を加えた。34分間放置し、融解したドデカノール(227g、1.1当量)を一度に加えた。11分間放置し、この反応液にEDCI(320.3g、1.5当量)を加えた。得られた透明な黄色溶液を約20℃で23.5時間攪拌した。この時点で、IPCは出発原料が0.54%残っていることを示していた。容積10倍の水を加え、さらに15分間前記反応液を攪拌した。下の有機相を排出し、5ミクロンのフィルターカートリッジでろ過し、前記フィルターカートリッジを容積1倍のトレースGC分析用塩化メチレンで洗った。塩化メチレン溶液を減圧濃縮すると、粘性の黄色油状物質として粗生成物が得られた。容積5倍のろ過したn−ヘプタンを前記油状物質に加え、前記混合物を減圧濃縮し、残った塩化メチレンを取り除くと、固体粗生成物615gが得られ、収率は92.9wt%、つまり98.0%であった。最終純度は乾燥した状態で98.4%であった。
粗CEP−40125(1100g API、粗生成物1250g)をn−ヘプタン(容積6倍)に取り、熱電温度計、加熱器/冷却器、窒素注入口、冷却管、および減圧ラインを取り付けた20Lジャケット形円筒型ChemGlass反応容器に移した。前記スラリーを40℃に加温し、すべての固体を溶解した。32.6℃に達した時点で溶解が起こった。次に、前記反応混合物を2.5時間かけて17.7℃に冷却し、この時点で生成物が沈殿した。前記反応混合物を23℃に再加熱し、26分かけて細かい粒子を溶解し、2時間かけて4℃に冷却した。固体を密封フィルターでろ過し、4.5時間かけて容積2倍の冷n−ヘプタンで洗った。IPCは、0.20%のドデカノールが残っていることを示していた。固体を30℃で24時間、重量が一定になるまで減圧乾燥すると、純度98.3%でCEP−40125 1018gが得られ、収率は92.5%であった。
回転子、熱電温度計、ディーン・スターク・トラップ付き冷却管、および窒素注入口/排出口を取り付けた50mLの三つ口ガラス容器に、ベンダムスチンメチルエステル(0.5g、1.27mmol、1.0当量)、触媒(0.05〜1.4当量)、適切な溶媒(容積5〜15倍)および過剰のドデカノール(5〜10当量)を入れた。得られた反応混合物を加熱環流し、HPLCでモニターした。様々な条件の結果を以下にまとめる。
4−{5−[ビス−(2−クロロ−エチル)−アミノ]−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}−N−デシル−ブトリアミド(ベンダムスチンC10アミド):回転子、熱電温度計、冷却槽、60mL均圧滴下漏斗、および窒素注入口/排出口を取り付けた250mLの三つ口丸底フラスコに、10.0g(25.3mmol)のベンダムスチン塩酸塩、10.6g(27.8mmol)のHATU、および100mLのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)を入れた。この黄色溶液を攪拌し、4.41mL(3.27g、25.3mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を加えた。27.1℃まで発熱が認められ、溶液は濃黄色となった。前記反応液を6.6℃に冷却し、6.2mL(4.59g、35.5mmol)のDIPEA溶液、5.11mL(4.1g、25.6mmol)のデシルアミンを20mLのDMFに入れた溶液を2.7〜7.6℃で13分かけて1滴ずつ加えた。加え終わったら、前記反応液を10℃未満で1.5時間攪拌し、この時点で工程分析は反応が終了したことを示していた。この反応液を200mLのDI水にクエンチし、酢酸エチル(2×175mL)で抽出した。有機相を合わせ、10%リン酸水素ナトリウム(1×200mL)、8%重炭酸ナトリウム水溶液(1×200mL)、および食塩水(1X200mL)で洗ってから、濃縮して減圧乾固すると、粘着性のある白色固体が得られた。この固体をヘプタン(75mL)で粉砕すると、流動性を有する固体となり、これを減圧ろ過により単離した。ウェットケーキを25℃で一晩、減圧乾燥機で乾燥させると、白色固体として13.33g(25.3mmol、100%)の望みの生成物が得られ、HPLC純度は98.01A%であった。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.72(s、b、1H)、7.33(d、J=8.76Hz、1H)、6.91(d、J=2.28Hz、1H)、6.80(dd、J=、2.36、8.8Hz)、3.7(s、8H)、3.66(s、3H)、3.01(q、J=6.8、12.68、2H)、2.79(t、J=7.44Hz、2H)、2.18(t、J=7.36Hz、2H)、1.95(m、2H)、1.36(m、2H)、1.22(s、b、14)、0.84(t、J=6.68Hz、3H)。
本発明のベンダムスチンエステル原液をジメチルアセトアミド(「DMA」)とSolutol(登録商標)HS−15の60/40(v/v)混合物に約100mg/mLの濃度で溶解した。溶解するまで混合物を室温で攪拌した。得られた原液は数ヵ月安定であり、これを0.9%食塩水で望みの濃度に希釈し、約2時間以内に投与した。
ベンダムスチン塩酸塩(277g)を5Lの気化フラスコに入れた後、容積2倍のDI水および容積5倍のアセトンを入れた。前記溶媒を、最大温度40℃で5.5時間かけて減圧蒸留した。さらに容積5倍のアセトンを加え、得られたスラリーを大気圧でロータリーエバポレーターに入れ、35℃で15分回転させた。前記反応液を密閉した焼結ガラス漏斗でろ過し、得られた白色固体を容積2倍のアセトンで洗った。前記固体を乾燥トレイに移し、40℃で重量が一定になるまで17時間乾燥させてから、純度99.8A%で生成物266g(96.0%)を単離し、KFは0.26%であった。
ナノ粒子はジクロロメタンおよびHSAを界面活性剤として用い、O/Wエマルジョンから形成した。油相は、約120mg/mLの濃度で望みの量のベンダムスチンエステルをジクロロメタンに溶解して調製した。水相は容積5〜15倍の水(ジクロロメタンを基準としてw/w)に2〜4倍の量のHSA(ベンダムスチンエステルを基準としてw/w)を溶解することで調製した。典型的には、前記水相に5〜10%でマンニトールを加え、注射用等張液を作り、凍結乾燥後に薬学的に適した製剤を提供した。前記O/WエマルジョンはIKA携帯型ホモジェナイザーを強度中で約30秒間用い、前記油相と前記水相を乳化することで形成した。前記ナノ粒子は、Microfluidizer(登録商標)高圧ホモジェナイザー(約30,000psiで5回)により粗O/Wエマルジョンを処理することで形成し、動的光散乱(Malvernのゼータサイザー)により測定するとサイズ50〜100nmの粒子を提供した。前記溶媒を減圧除去し、得られた濃縮物を凍結乾燥または凍結保存してから投与した。これらの製剤は良好な物理的および化学的安定性を示した。
ヌードマウスMDA−MB−231腫瘍有効性試験の手順:Charles River Lab無胸腺ヌードマウスにマトリゲル中5×106個のヒト腫瘍細胞を皮下注射した。前記マウス集団の平均腫瘍サイズが約150mm3になるまで腫瘍容積をモニターした。次に、前記マウスを9投与群(以下に表をまとめる)のうち1群に無作為に割り付け、1群につきマウス10匹の集団とした(n=10)。試験1日目および2日目に、各製剤を尾静脈注射により100μLの固定用量で投与した。試験期間中3週間、3〜4日ごとにマウスの体重を量り、腫瘍容積を測定した。このデータを表2および図2に示す。
ヌードマウス腫瘍有効性PK群の手順:腫瘍を有するマウスの一部に、サテライトPK群として投与を行った。各群の投与は腫瘍有効性群の説明のとおり行ったが、PK群は安楽死させ、組織サンプルは2日目の投与後1、3、6時間で回収した。回収した組織には血液、肺、肝臓、および腫瘍を含めた。LC−MSのプロトコール項に説明するとおり、サンプルのベンダムスチン塩酸塩および対応するエステル類似体を分析した。
腫瘍S9の前処理:乳癌(MB−231)または非小細胞肺癌(H460)を有するCharles River Labs無胸腺ヌードマウスを殺処分した。腫瘍を直ちに摘出し、氷冷した1.15% KClですすいだ。腫瘍の重量を量り、切断し、細かく切った。細かく切った組織に4倍(v/w)の氷冷SET緩衝液(250mMスクロース、5.4mM Na2EDTA、および20mM Tris、pH 7.4)を混合し、組織ホモジナイザーでホモジナイズした。ホモジネートをきれいなポリカーボネート製超遠心分離管に移し、10,000g、4℃で20分間回転させた。超遠心分離管上部の液体を消毒綿で取り除き、小分けした上清(S9)を−80℃の冷凍庫で保存した。
c−TEM試験用のサンプルの調製:サンプルは、前記サンプルに注射用水(WFI)7.8mLを加えて可溶化し、手で反転させて混合した。サンプルは約2〜5分で急速に溶解し、溶液中に溶解していない粒子は目視されなかった。サンプルは、400メッシュの銅グリッドでカーボンコーティングした孔開(holey)カーボン膜により支持されているガラス固化体の氷で保存した。前記サンプルは無菌グリッドに未希釈のサンプル溶液を3μL滴下して調製し、ろ紙で拭き取り、直ちに液体エタン中でのガラス固化に移行した。グリッドは、画像化用の電子顕微鏡に移すまで、液体窒素で保存した。
本発明のベンダムスチンおよびベンダムスチンエステルの循環時間は、HSAを基本としたナノ粒子製剤を用いて延長することができ、このような製剤では、ナノ粒子構造が形成した後にタンパク質構造が共有結合により架橋されている。例えば、K. Langer et al.International Journal of Pharmaceutics 347 (2008) 109−117を参照。これにより、表面コーティングにより多くの構造ができ、ナノ粒子の内容物が急速に放出されるのを防ぐ。また、架橋剤にPEG基を導入することで、ナノ粒子の「ステルス」保護が可能となる。HSAナノ粒子の効率的なカプセル化と硬化は、市販のジアルデヒドであるグルタルアルデヒドを用いて証明した。適切なサイズのPEG構造は、例えば以下に示すとおり調製した三官能性PEG架橋剤を用いて追加することができる。
材料と方法
RPMI 8226(ヒト形質細胞腫、骨髄腫B細胞)ATCC番号CCL−155;
ECMゲル(マトリゲル)、Sigma−Aldrich、Cat番号E1270、5ml
RPMI(Beit Haemek、ロット:1110235)
Velcade(登録商標)(ボルテゾミブ)3.5mg、バイアルに凍結乾燥、ロット番号BIZSC00
ベンダムスチン(ロット番号TD−D0815、APIロット番号00039P0012)
ベンダムスチンC12エステルナノ粒子(C12NP)、ロット番号2861−242−22、17.6mg/バイアル
塩化ナトリウム
注射用水(DEMO S.A.)
被験動物
80 CB.17 SCID雌マウス、4〜6週齢、16〜20グラム、Harlan animal breeding centerから入手
細胞の調製
細胞(ATCC由来)をRPMI培地で培養した。細胞懸濁液を遠心分離、50%マトリゲル/HBSSに再懸濁し、最終濃度を7x107細胞/mlとした。前記懸濁液は、100μLの用量で麻酔したマウスの右側腹部に皮下注入した。
VELCADE(登録商標)は週に一度用意した。7mlの生理食塩水を3.5mgの粉末を含む最初のバイアルに加え、0.5mg/mlとした。この溶液3mLを27mLの生理食塩水に加え、濃度を0.05mg/mlとした。
0日目、マウスに7×106個のRPMI 8226細胞/マウス(50%マトリゲル/HBSS中)を皮下移植した。21日目、最適な平均腫瘍容積(約150mm3)によりマウスを分類し、各群のマウスを9匹とした8群に割り当てた。
腫瘍容積は、以下の方程式により計算した。
投与への反応を図23および24にまとめている。C12NP 20mg/kgを除くすべての投与において、対照群と比較して有意に腫瘍成長が抑制された(表21のデータ参照)。37.5mg/kgでは、ベンダムスチンとC12NPの有効性は同等であり、腫瘍の増殖が81%および70%抑制された。しかし、図24に見ることができるとおり、C12NP投与動物の体重減少が少ないことで測定されるとおり、C12NPの忍容性はベンダムスチンより優れていた。
Claims (17)
- 請求項1記載の化合物において、R1がC12アルキルである化合物。
- 請求項1記載の化合物において、R1がC14アルキルである化合物。
- 請求項6記載の薬学的組成物において、RがC12アルキルである薬学的組成物。
- 請求項6記載の薬学的組成物において、RがC14アルキルである薬学的組成物。
- 請求項9記載のナノ粒子であって、さらに、ヒト血清アルブミンを有するナノ粒子。
- 請求項9または10記載のナノ粒子であって、さらに、ポリ乳酸−グリコール酸を有するナノ粒子。
- 請求項9または10記載のナノ粒子であって、さらに、ポリエチレングリコールを有するナノ粒子。
- 請求項9または10記載のナノ粒子であって、さらに、ポリ乳酸−グリコール酸(PLGA)およびポリオキシエチレン乳酸共重合体を有するナノ粒子。
- 請求項10記載のナノ粒子において、前記ヒト血清アルブミンはジアルデヒドと架橋するものであるナノ粒子。
- 請求項14記載のナノ粒子において、前記ジアルデヒドがグルタルアルデヒドであるナノ粒子。
- 請求項10〜15のいずれか1つに記載のナノ粒子を有する凍結乾燥組成物。
- 請求項16記載の凍結乾燥組成物であって、さらに、1若しくはそれ以上のマンニトール、トレハロース、スクロース、またはNaClを有する凍結乾燥組成物。
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