TWI429452B - 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物 - Google Patents

包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI429452B
TWI429452B TW95132009A TW95132009A TWI429452B TW I429452 B TWI429452 B TW I429452B TW 95132009 A TW95132009 A TW 95132009A TW 95132009 A TW95132009 A TW 95132009A TW I429452 B TWI429452 B TW I429452B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
composition
agent
certain embodiments
water soluble
albumin
Prior art date
Application number
TW95132009A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200744639A (en
Inventor
Neil P Desai
Raj Selvaraj
Andrew Yang
Patrick Soon-Shiong
Original Assignee
Abraxis Bioscience Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37700819&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI429452(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abraxis Bioscience Llc filed Critical Abraxis Bioscience Llc
Publication of TW200744639A publication Critical patent/TW200744639A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI429452B publication Critical patent/TWI429452B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/701—Integrated with dissimilar structures on a common substrate
    • Y10S977/702—Integrated with dissimilar structures on a common substrate having biological material component
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/701—Integrated with dissimilar structures on a common substrate
    • Y10S977/702—Integrated with dissimilar structures on a common substrate having biological material component
    • Y10S977/705—Protein or peptide
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/788—Of specified organic or carbon-based composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物
本申請案係關於包含用於非經腸用途或其他用途的與蛋白質結合的弱水溶性藥劑的組合物，且其可進一步包含一抗微生物劑。
許多用於非經腸用途的藥物(尤其係經靜脈內投予之彼等)會引起非期望的副作用。該等藥物經常係非水溶性的，且因此當投予患者時係使用可能係刺激性的、變應原的、或有毒的增溶劑、表面活性劑、溶劑、及/或乳化劑進行調配。(參見(例如)Briggs等人，Anesthesis 37：1099(1982)，及Waugh等人，Am.J.Hosp.Pharmacists,48：1520(1991))。舉例而言，化學治療藥物紫杉醇(paclitaxel)具有抑制卵巢癌、乳腺癌、肺癌、食道癌及頭頸癌的活性。然而，已經顯示，紫杉醇可引起與投藥有關的毒性、以及顯著的急性的及累積的毒性，例如骨髓抑制、嗜中性白血球低下發燒、過敏性反應、及外周神經病變。紫杉醇係極弱水溶性的，且因此實際上不能用水調配用於IV投藥。傳統上，紫杉醇係在一用聚氧乙烯化的蓖麻油(Cremophor)作為主要溶劑並用高濃度的乙醇作為其溶劑之溶液中進行調配而用於IV投藥。Cremophor與可能很嚴重的副作用有關，該等副作用包括過敏性休克及其他需要用腎上腺皮質類固醇類、抗組胺藥、及H2 阻滯劑進行預治療的過敏性反應(參見(例如)Gelderblom等人，Eur.J.of Cancer，37：1590－1598，(2001))。同樣地，多西紫杉醇(docetaxel)係用於治療抗蒽環類抗生素的乳腺癌，但亦已顯示會引起可能很嚴重的超敏反應及液體瀦留之副作用。
為防止發生與藥物調配物之投藥相關副作用有關之問題，人們已經開發了替代調配物。舉例而言，AbraxaneT M 為一為消除或最小化由Cremophor EL/乙醇調配物引起的副作用而開發的不含Cremophor、經蛋白質穩定的紫杉醇調配物。對於其他紫杉烷類(例如多西紫杉醇及歐他紫杉烷(ortataxel)、以及其他藥物，人們亦已經開發出了類似的含有蛋白質的調配物。
因為蛋白質可擔當一良好的微生物生長基質，當使用該等包含蛋白質的調配物時所面臨的一主要難題是潛在的微生物污染。舉例而言，為最小化微生物污染之危險，當前的AbraxaneT M 靜脈內調配物係以凍乾形式儲存，且當於一水性介質中對其實施再構成後應立即(例如在幾小時內)實施注射。細菌生長可在包含單獨劑量之容器中由不慎沾污而導致。當需要自該等容器中多劑量取藥時，細菌污染係更嚴重的問題。
抗菌藥(例如EDTA、三胺五乙酸鹽、或包含亞硫酸鹽之藥劑)通常為人們所瞭解並應用於醫藥組合物中。參見(例如)美國專利第5,714,520號、5,731,355號、第5,731,356號、第6,028,108號、第6,100,302號、第6,147,122號、第6,177,477號、第6,399,087號、及第6,469,069號、國際專利申請案第WO 99/39696號、及美國專利公開案第20050004002號。然而，該等抗菌藥中許多具有相當大的毒性。舉例而言，向藥物調配物中添加亞硫酸鹽對於兒科群體及對於彼等對硫過敏的一般群體存在潛在的有害影響。參見(例如)Baker等人，Anesthesiology，103(4)：1－17(2005)；Mirejovsky，Am.J.Health Syst.Pharm.，58：1047(2001)。在包含蛋白質的醫藥組合物之調配中該等抗菌劑之毒性成為一重要問題，其較不含蛋白質之調配物經常需要更多的抗微生物劑以抵抗顯著的微生物生長。
此外，已知有許多抗微生物劑可與蛋白質相互作用並引起穩定性問題(例如凝集作用)。參見(例如)Lam等人，Pharm.Res.14：725－729(1997)。由於蛋白質之構型對於穩定該組合物中的弱水溶性藥劑通常係必需的，抗微生物劑對蛋白質穩定性的影響在包含蛋白質的弱水溶性藥劑組合物之調配中造成一難題。
因此，需要開發包含蛋白質的弱水溶性藥劑調配物，其中該調配物包含可提供期望的抗微生物劑效力但不會顯著影響蛋白質穩定性及/或不會在投藥時引起無法接受的毒理學效應之抗微生物劑。亦需要開發可更易於再構成的包含蛋白質的弱水溶性藥劑調配物。
本文引用的所有出版物、專利、專利申請案之揭示內容皆以引用的方式全部併入本文中。
本發明提供包含一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質(例如白蛋白，如人體血清白蛋白(HSA))、及一抗微生物劑之組合物(例如醫藥組合物)，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該組合物中顯著的微生物生長在一給定時段中係受抑制的，例如在至少約4小時(包括(例如)至少約8、12、16、24、36、48、60、72、84、96、108、或120小時)之時段中。在某些實施例中，當與不包含抗微生物劑之組合物相比較時，該組合物更不易受到微生物污染的影響。在某些實施例中，本發明組合物包含一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)、及一抗微生物劑，其中該抗微生物劑為一有效抑制該(等)組合物中顯著的微生物生長之量。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為抗腫瘤劑或化學治療劑。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為下列各物之一(及在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷或其他紫杉烷類、格爾德黴素(ge1danamycin)、17－烯丙基胺基格爾德黴素、硫代秋水仙鹼及其二聚體、雷帕黴素(rapamyCin)、環孢菌素、埃坡黴素(epothi1One)、根赤殼菌素(radiciCO1)、及康布瑞塔卡汀(combretastatin)。舉例而言，在某些實施例中，提供一種含有一紫杉烷或其一衍生物(例如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)、一載體蛋白質(例如白蛋白，例如HSA)、及一抗微生物劑之組合物，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，提供一種含有一紫杉烷或其一衍生物(例如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)、一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)、及一抗微生物劑之組合物，其中該抗微生物劑為一有效抑制該組合物中顯著的微生物生長之量。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為無定形的及/或非－晶形的紫杉烷(例如紫杉醇)。在某些實施例中，用於製造該組合物之弱水溶性藥劑呈無水形式(例如無水多西紫杉醇)。在某些實施例中，該抗微生物劑不為去鐵胺(deferoxamine)(即，係除去鐵胺之外的螯合劑)。
在某些實施例中，提供一種含有一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)、及一抗微生物劑之組合物，其中該抗微生物劑為一螯合劑，且其中該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，提供一種含有一紫杉烷或其一衍生物(例如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)、一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)、及一抗微生物劑之組合物，其中該抗微生物劑為一螯合劑，且其中該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該抗微生物劑為一多配位基的螯合劑。在某些實施例中，該抗微生物劑包含一或多個羧酸基團。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵胺(即，為除去鐵胺之外的螯合劑)。在某些實施例中，該螯合劑為下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸鹽、胺丁三醇、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該螯合劑含有檸檬酸鹽及EDTA。
在某些實施例中，提供一種含有一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)、及一抗微生物劑之組合物，其中該抗微生物劑為非－螯合劑，且其中該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中,提供一種含有一紫杉烷或其一衍生物(例如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)、一載體蛋白質(例如白蛋白，如HSA)、及一抗微生物劑之組合物，其中該抗微生物劑為非－螯合劑，且其中該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該非螯合劑抗微生物劑擔當助氧化劑。在某些實施例中，該非螯合劑抗微生物劑擔當抗氧化劑。在某些實施例中，該非螯合劑為下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：亞硫酸鹽、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸、及其衍生物。
在某些實施例中，該組合物包含一弱水溶性藥劑、一白蛋白、及一抗微生物劑，其中該組合物中白蛋白與該弱水溶性藥劑之重量比為約0.01：1至約100：1，且其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該組合物包含一弱水溶性藥劑、一白蛋白、及一抗微生物劑，其中該組合物中白蛋白與弱水溶性藥劑之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例)，且其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該組合物包含一紫杉烷或其一衍生物(例如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)、一白蛋白、及一抗微生物劑，其中該組合物中白蛋白與紫杉烷或其衍生物之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例)，且其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑(例如紫杉烷或其衍生物)係用白蛋白進行塗覆。在某些實施例中，該抗微生物劑為一螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸鹽、胺丁三醇、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵胺(即，為除去鐵胺之外的螯合劑)。在某些實施例中，該抗微生物劑為非螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：亞硫酸鹽、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該組合物進一步包含一醣(例如本文所述之醣)。
在某些實施例中，該組合物包含一與蛋白質結合的弱水溶性藥劑及一抗微生物劑，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該組合物包含一與蛋白質結合的紫杉烷或其衍生物(例如一與蛋白質結合的紫杉醇、與蛋白質結合的多西紫杉醇、或與蛋白質結合的歐他紫杉烷)及一抗微生物劑，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該抗微生物劑為一螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸鹽、胺丁三醇、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵胺(即，為除去鐵胺之外的螯合劑)。在某些實施例中，該抗微生物劑為非螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：亞硫酸鹽、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸、其衍生物、及其混合物。
在某些實施例中，該蛋白質/藥劑呈顆粒狀，其在多個實施例中可具有本文所述之平均直徑。
在某些實施例中，該組合物包含(1)含有一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一抗微生物劑，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑係經該載體蛋白質塗覆。在某些實施例中，該組合物包含含有(1)紫杉烷或其一衍生物(例如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)及載體蛋白質；及(2)一抗微生物劑(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該紫杉烷或其一衍生物係經該載體蛋白質塗覆。在某些實施例中，該抗微生物劑為一螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸鹽、胺丁三醇、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵胺(即，係除去鐵胺之外的螯合劑)。在某些實施例中，該抗微生物劑為非－螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：亞硫酸鹽或其衍生物、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸、其衍生物、及其混合物。
在某些實施例中，該組合物包含(1)含有一弱水溶性藥劑及白蛋白；及(2)一抗微生物劑(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)，其中該組合物中白蛋白與弱水溶性藥劑之重量比為約0.01：1至約100：1，且其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該組合物包含(1)含有一弱水溶性藥劑及白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一抗微生物劑，其中該組合物中白蛋白與弱水溶性藥劑之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例)，且其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該組合物包含(例如由其組成或實質上由其組成)：(1)含有紫杉烷或其一衍生物(例如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一抗微生物劑，其中該組合物中白蛋白與紫杉烷或其一衍生物之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例)，且其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑(例如紫杉烷或其衍生物)係用白蛋白進行塗覆。在某些實施例中，該抗微生物劑為一螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸鹽、胺丁三醇、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵胺(即，為除去鐵胺之外的螯合劑)。在某些實施例中，該螯合劑不為檸檬酸鹽(即，為除檸檬酸鹽之外的螯合劑)。在某些實施例中，該抗微生物劑為非螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：亞硫酸鹽、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該組合物可進一步包含一醣(例如本文所述之醣)。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為多西紫杉醇或其衍生物。
在某些實施例中，該組合物包含(1)含有紫杉醇及白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一抗微生物劑，其中白蛋白與紫杉醇之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該組合物包含(1)含有紫杉醇及白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一抗微生物劑，其中白蛋白與紫杉醇之重量比(w/w)為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例)，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該白蛋白與紫杉醇之重量比為約18：1或更小、15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、及3：1或更小之任一比例。在某些實施例中，該紫杉醇係經白蛋白塗覆。在某些實施例中，該組合物實質上不含(例如不含)Cremophor。在某些實施例中，該組合物包含一含有紫杉醇及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)(例如經白蛋白塗覆的紫杉醇顆粒)的穩定的水性懸浮液，其中該組合物可進一步包含一抗微生物劑，其中在該組合物中白蛋白與紫杉醇之重量比為約9：1或更小，且其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該組合物可包含一可經再構成(或再懸浮或再水化)而通常形成含有紫杉醇及白蛋白(例如經白蛋白塗覆的紫杉醇)之顆粒(例如奈米顆粒)之穩定水性懸浮液的乾燥(例如凍乾的)組合物，其中該組合物可進一步包含一抗微生物劑，其中該組合物中白蛋白與紫杉醇之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例),且其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該抗微生物劑為一螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸鹽、胺丁三醇、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵胺(即，為除去鐵胺之外的螯合劑)。在某些實施例中，該抗微生物劑為非－螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：亞硫酸鹽或其衍生物、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該組合物可進一步包含一醣(例如本文所述之醣)。
在某些實施例中，本文所述顆粒(例如奈米顆粒)具有一不大於約1000、900、800、700、600、500、400、300、200、及100奈米之任一值之平均或中值粒徑。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑不大於約200奈米。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑介於約20奈米至約400奈米之間。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑介於約40奈米至約200奈米之間。在某些實施例中，該等顆粒係無菌－可濾過的。
在某些實施例中，該組合物包含一弱水溶性藥劑(例如一紫杉烷或其一衍生物)、一載體蛋白質(例如白蛋白)、及一可有效抑制該組合物中顯著的微生物生長的抗微生物劑。在某些實施例中，該組合物包含一弱水溶性藥劑(例如一紫杉烷或其一衍生物)、一可在一水性介質中有效地穩定該弱水溶性藥劑之量的載體蛋白質(例如白蛋白)、及一可有效抑制該組合物中顯著的微生物生長之量的抗微生物劑。在某些實施例中，該組合物包含一弱水溶性藥劑(例如紫杉烷或其一衍生物)、一可有效減小該弱水溶性藥劑之投予人類之一或多種副作用之量的載體蛋白質(例如白蛋白)、及一可有效抑制該組合物中顯著的微生物生長之量的抗微生物劑。在某些實施例中，該抗微生物劑為一螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸鹽、胺丁三醇、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、其衍生物、及其混合物。在某些實施例中，該抗微生物劑為非螯合劑，例如下列各物之任一種(且在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：亞硫酸鹽、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸、其衍生物、及其混合物。下文對該抗微生物劑之具體數量進一步加以闡述。
本文所述組合物可係該弱水溶性藥劑之穩定的水性懸浮液，例如該弱水溶性藥劑之下述任一濃度的穩定的水性懸浮液：約0.1至約100毫克/毫升、約0.1至約50毫克/毫升、約0.1至約20毫克/毫升、約1至約10毫克/毫升、約2毫克/毫升至約8毫克/毫升、約4至約6毫克/毫升、及約5毫克/毫升。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑之濃度為至少約1.3毫克/毫升、1.5毫克/毫升、2毫克/毫升、3毫克/毫升、4毫克/毫升、5毫克/毫升、6毫克/毫升、7毫克/毫升、8毫克/毫升、9毫克/毫升、10毫克/毫升、15毫克/毫升、20毫克/毫升、25毫克/毫升、30毫克/毫升、40毫克/毫升、及50毫克/毫升之任一濃度。
在某些實施例中，該組合物為一可經再構成、再懸浮、或再水化而通常形成該弱水溶性藥劑之穩定的水性懸浮液之乾燥(例如凍乾的)組合物。在某些實施例中，該組合物為可藉由再構成或再懸浮乾燥組合物而獲得的液體(例如水性)組合物。在某些實施例中，該組合物係可加以乾燥(例如低壓凍乾)的中間液體(例如水性)組合物。
在某些實施例中，該組合物適合於非經腸(例如靜脈內)投予。在某些實施例中，該組合物適合於多劑量投予。在某些實施例中，該組合物係可無菌過濾的。在某些實施例中，當投予個體時，該組合物不會在該個體(例如人類)中引起明顯的副作用。在某些實施例中，本文所述組合物實質上不含(例如不含)表面活性劑。在某些實施例中，本文所述組合物實質上不含(例如不含)Cremophor。本文所述之包含抗微生物劑之組合物可進一步包含一醣或其他凍乾或再構成助劑。
在某些實施例中，該組合物中抗微生物劑之量係低於會引發毒物學效應之含量(即，高於臨床上可接受的毒性含量)或處於一其中當將該組合物投予個體時可控制或耐受潛在的副作用之含量。在某些實施例中，該抗微生物劑係以一不會不利地影響該組合物中載體蛋白質之穩定性或特徵之量存在。
在另一態樣中，提供含有一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質(例如白蛋白)、及一醣之組合物(例如凍乾的組合物或可凍乾的中間液體組合物)。在某些實施例中，該組合物包含(1)含有弱水溶性藥劑(例如紫杉烷或其衍生物)及一白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一醣，其中該組合物中白蛋白與弱水溶性藥劑之重量比為約0.01：1至約100：1。在某些實施例中，該組合物包含(1)含有弱水溶性藥劑(例如紫杉烷或其衍生物)及一白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一醣，其中該組合物中白蛋白與弱水溶性藥劑之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例)。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑經白蛋白塗覆。在某些實施例中，該組合物為一乾燥(例如凍乾)組合物，其中該凍乾的組合物可經再構成(或再懸浮或再水化)而通常形成該弱水溶性藥劑之穩定的水性懸浮液，且其中該組合物在一水性溶液中之再構成時間小於不含該醣之組合物。在某些實施例中，醣在該組合物或一由該組合物獲得的再構成懸浮液中的濃度大於約50毫克/毫升。在某些實施例中，該組合物可進一步包含抗微生物劑，例如本文所述之抗微生物劑。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為多西紫杉醇或其衍生物。
在某些實施例中，本發明提供一種包含紫杉醇、一白蛋白、及一醣之組合物，其中該白蛋白與該紫杉醇之重量比為約9：1或更小，且其中該醣在該組合物中或在由該組合物獲得的再構成懸浮液中大於約50毫克/毫升。在某些實施例中，該組合物包含(1)含有紫杉醇及白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)；及(2)一醣，其中該組合物中白蛋白與紫杉醇之重量比為約18：1或更小(包括(例如)約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例)，且其中該醣在該組合物中或由該組合物獲得的再構成懸浮液中大於約50毫克/毫升。
在某些實施例中，該醣以當與不含該醣之組合物相比較時可有效增強該弱水溶性藥劑在該組合物中之穩定性之量存在。在某些實施例中，該醣採用當與不含該醣之組合物相比較時可有效改良該組合物之可濾過性之量。在某些實施例中，該醣採用當與不含該醣之組合物相比較時可在該凍乾組合物之再構成期間有效減少泡沫之量。
亦提供本文所述組合物之單位劑量形式，在適宜包裝(例如小瓶或容器(包括密封的小瓶或容器及無菌密封的小瓶或容器)內包含本發明組合物或單位劑量形式之製造物件、及包含該等組合物之套組。本發明亦提供製造及使用該等如本文所述組合物之方法。
應瞭解，可對本文所述多種實施例之一種、某些、或全部特性進行組合以構成本發明之其他實施例。
本發明在一態樣中提供含有一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質、及一抗微生物劑之組合物，包括醫藥組合物。當與不含該載體蛋白質之組合物相比較時，該組合物中之載體蛋白質通常可使該弱水溶性藥劑更易於懸浮於水性介質中及/或可協助保持該懸浮狀態。載體蛋白質通常(但非必須)以一足以在水性懸浮液中穩定該弱水溶性藥劑之量存在及/或以一足以減少該弱水溶性藥劑之投予個體(例如人類)的作副用之量存在。該抗微生物劑通常以有效抑制(例如延遲、減少、減緩、及/或防止)該組合物中顯著的微生物生長之量存在。較佳地，該抗微生物劑在該組合物中之量低於引起毒物學效應之含量或處於可控制或耐受其中潛在的副作用之含量。
在另一態樣中，提供含有一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質(例如白蛋白)、及一醣之組合物(例如凍乾的組合物或可凍乾的中間液體組合物)。
對「該組合物」或「組合物」之一般提及包括並適用於本發明組合物。本發明亦提供包含本文所述組份之醫藥組合物。
本文對紫杉醇之提及適用於紫杉醇或其衍生物，且因此本發明涵蓋並包括該等實施例兩者。對「紫杉醇」之提及係為了簡化描述且係例示性的。紫杉醇之衍生物或類似物包括(但不限於)：在結構上與紫杉醇相似的或屬於與紫杉醇相同之普通化學類別的化合物(例如多西紫杉醇)。在某些實施例中，紫杉醇之衍生物或類似物可保持與紫杉醇相似的生物學的、藥理學的、化學及/或物理性質(包括(例如)功能性)。紫杉醇衍生物或類似物之實例包括多西紫杉醇及歐他紫杉烷。此相同的闡述原則適用於其他藥劑，例如包括(例如)抗微生物劑及弱水溶性藥劑(例如紫杉烷(包括多西紫杉醇、歐他紫杉烷、或其他紫杉烷類)、格爾德黴素、17－烯丙基胺基格爾德黴素、硫代秋水仙鹼及其二聚體、雷帕黴素、環孢菌素、埃坡黴素、根赤殼菌素、及康布瑞塔卡汀)。
應瞭解，本文所述本發明態樣及實施例包括「由…組成」及/或「實質上由…組成」之態樣及實施例。
抗微生物劑
本文所用術語「抗微生物劑」指能夠抑制(例如延遲、減少、減緩、及/或防止)一或多種微生物生長之藥劑。顯著的微生物生長可藉由多種業內已知方法量測或指示，例如下述之一或多種：(1)當將該組合物投予一個體時該組合物中之微生物生長足以引起一或多種不利影響；(2)受外源性污染(例如在一20至25℃之溫度範圍內暴露於10－103 之菌落形成單位)後經某一時段(例如一超過24小時之時段)微生物生長具有超過約10倍之增加。顯著的微生物生長這其他標記按本文所闡述。
本文所述抗微生物劑可有效抑制一或多種細菌(包括革蘭氏陽性細菌及革蘭氏陰性細菌兩者)、真菌、或黴菌之生長。舉例而言，在某些實施例中，該抗微生物劑可有效抑制下述微生物之任何一或多種之生長：革蘭氏陽性球菌(例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)及表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis))、促發酵的革蘭氏陰性桿菌(例如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、陰淘腸桿菌(Enterobacter cloaceae)、大腸桿菌(Escherichia coli)、變形桿菌屬(Proteus)類、及日勾維腸桿菌(Enterobacter gergoviae))、非－促發酵的革蘭氏陰性桿菌(例如綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、洋蒽假單胞菌(Pseudomonas cepacia)、螢光假單胞菌(PSeudomonas fluorescens)、惡臭假單胞菌(Pseudomonas putida)、黃桿菌屬(Flavobacterium)、及不動桿菌屬(Acinetobacter)類)、及芽胞桿菌(例如枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis))。在某些實施例中，該抗微生物劑可有效抑制酵母菌(例如白色念珠菌、近平滑假絲酵母(Candida parapsilosis))及黴菌(例如黑曲黴菌(Aspergillus niger)及點青黴菌(Penicillium notatum))之任何一或多種之生長。
生長可受到抑制的其他細菌包括(例如)：蠟狀芽孢桿菌(B.cereus)、黏著芽孢桿菌(B.cohaerens)、巨大芽胞桿菌(B.megatherium)、赭色假單胞菌褶皺變種(B.plicatus)、普通無色桿菌(B.ubicuitarius)、噬尼古丁棒桿菌(Corynebacterium nicotinovorans)、產氣腸桿菌(Enterobacter aerogenes)、阿拉伯乳酸桿菌(Lactobacillus arabinosus)、乾酪乳酸桿菌(L.asei)、擴展假單胞菌(Ps.Effuse)、及卵狀假單胞菌(Ps.Ovalis)。生長可受到抑制的其他真菌包括(例如)：克柔假絲酵母(Candida krusei)、桃紅色念珠菌(C.pseudotropicalis)、異常漢遜酵母(Hansenula anomala)、畢赤璞膜假絲酵母(Pichia membranaefaciens)、南方釀酒酵母菌(S.anamensis)、釀酒酵母菌(S.cerevisiae)、啤酒酵母橢圓形變種(S.ellipsoideus)、釀酒酵母菌屬(S.spec)、解脂假絲酵母(Torula lipolytica)、異常威廉酵母(Willia anomala)、及努斯波米菌(Z.nussbaumii)。生長可受到抑制的其他黴菌包括(例如)：木質素木黴菌(Trichoderma lignorm)、鐮孢屬(Fusarium spec)、粉紅黏帚菌(Gliocladium roseum)、毛黴菌屬(Mucor spec)、及灰綠青黴菌(Penicillium glausum)。
該抗微生物劑抑制多種微生物之效力可藉由業內已知方法量測，例如USP/EP防腐效率試驗或其改進方法。參見Sutton及Porter，PDA J.Pharm.Sci.Tech.,2002；56：6,300－311。亦參見美國專利申請案第2004/0009168號。舉例而言，該抗微生物劑在最終組合物中的生長抑制能力可用膜濾技術及肉湯培養法進行評價。由美國藥典(USP)推薦的用於防腐效率試驗之大約50至200菌落形成單位(CFU)每毫升的四種標準有機體可在各調配物中進行接種。該等四種有機體經鑒定為：金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)、大腸桿菌(ATCC 8739)、綠膿桿菌(ATCC 9027)、及白色念珠菌(ATCC 10231)。除該等有機體外，亦可對表皮葡萄球菌(ATCC 12228)及金黃色葡萄球菌(凝固酶陰性的，ATCC 27734)進行測試。在測試有機體之接種後，將測試調配物在30至35℃下進行培養。可對所選定時間點(剛開始培養時及在30至35℃下培養24小時後)之測試有機體之活菌計數進行測定。
在某些實施例中，該抗微生物劑採用可在至少約4、8、12、18、24、36、48、60、72、84、96、或108、或120小時之任一時段內有效抑制顯著的微生物生長之量。
舉例而言，若該抗微生物劑能夠在經外源性污染後約24小時內將該組合物中之微生物生長延遲至不大於約1 log之增加(10倍)，則認為該抗微生物劑係有效的。在某些實施例中，若該抗微生物劑可在細菌樣品中在約7天時導致至少約1.0 log之自初始計數之減少、在約14天時導致約3.0 log之減少、及/或在約28天時未增加，則該抗微生物劑係有效的。在某些實施例中，若該抗微生物劑可在細菌樣品中在約6小時時導致至少約2.0 log之自初始計數之減少、在約24小時時導致約3.0 log之減少、及/或在約28天時未恢復，則該抗微生物劑係有效的。在某些實施例中，若該抗微生物可在酵母和黴菌樣品中在約第7天時可導致約2.0 log之自初始計數之減少及/或在約第28天時未增加，則該抗微生物劑係有效的。在某些實施例中，若該抗微生物劑可在細菌樣品中在約24小時時導致至少約1.0 log之自初始計數之減少、在約第7天時導致約3.0 log之減少、及在約第28天時未增加，則該抗微生物劑係有效的。在某些實施例中，若該抗微生物可在酵母和黴菌樣品中在約第14天時可導致約1.0 log之自初始計數之減少及在約第28天時未增加，則該抗微生物劑係有效的。
在某些實施例中，該組合物中抗微生物劑之量低於可引發毒物學效應之含量(即，高於臨床上可接受的毒性含量)或處於一其中當將該組合物投予個體時可控制或耐受潛在的副作用之含量。測定投予個體之藥劑之毒性或副作用的方法通常為業內所瞭解，並端視該組合物中具體的抗微生物劑而定。舉例而言，當以高含量投予個體時，許多鈣螯合抗微生物劑(例如EDTA)可引起心臟問題(例如心律失常)。因此，可對心律失常之指徵進行監測以評價鈣螯合劑之毒性影響。亦可對動物模型進行其他指徵(例如貧血(對於離子螯合劑)、體重減輕、及死亡率)的評價以確定該抗微生物之最佳數量。
在某些實施例中，該抗微生物劑以一不會不利地影響該組合物中載體蛋白質之穩定性或特徵之量存在。在某些實施例中，該抗微生物劑(例如係抗氧化劑之非螯合劑抗微生物劑及EDTA)以可有效抑制該組合物中之氧化反應之量存在。該組合物中抗微生物之具體數量應端視該組合物物中特定的抗微生物劑或藥劑而變化，且進一步詳細闡述於下文中。
螯合劑
在某些實施例中，該抗微生物劑為一螯合劑。螯合劑主要藉由去除必需的金屬離子(例如鈣、鋅、鎂等。)並使其不能被基本的代謝過程利用而擔當抗微生物。該等螯合劑或對特定的金屬離子具特異性(例如鈣、鋅、鎂等等)或顯示廣譜金屬離子特異性。在某些實施例中，該螯合劑係多配位基的。在某些實施例中，該螯合劑包含一或多個羧酸基團。在某些實施例中，該螯合劑不為去鐵胺。適合的螯合劑包括(但不限於)：依地酸鹽、檸檬酸鹽、三胺五乙酸鹽、胺丁三醇、山梨酸鹽、抗壞血酸鹽、其衍生物、及其混合物。
一種本發明涵蓋的抗微生物劑為依地酸鹽，即，乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物。適於在本發明中使用的衍生物包括：依地酸二鈉、依地酸三鈉、依地酸四鈉及依地酸二鈉鈣。依地酸鹽的性質並不重要，但其應可起到在延長的時間(例如至少約24小時)抑制顯著的微生物生長之作用。在某些實施例中，該依地酸鹽在該組合物中以約0.001毫克/毫升至約1毫克/毫升之濃度存在，包括(例如)0.01毫克/毫升至約1毫克/毫升、約0.01毫克/毫升至約0.5毫克/毫升、約0.01毫克/毫升至約0.3毫克/毫升、約0.02毫克/毫升至約0.2毫克/毫升、約0.03毫克/毫升至約0.1毫克/毫升、及約0.05毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中、依地酸鹽之濃度小於約1毫克/毫升，例如小於約0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03、0.02、0.01、0.009、0.008、0.007、0.006、0.005、0.004、0.003、0.002、或0.001毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中、該組合物中依地酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比為約0.002：1至約0.2：1，包括(例如)約0.002：1至約0.1：1、約0.002：1至約0.06：1、約0.004：1至約0.04：1、約0.006：1至約0.02：1、及約0.01：1。在某些實施例中，該組合物中依地酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比小於約0.2：1、1.5：1、0.1：1、0.05：1、0.01：1、及0.005：1之任一比例。
本發明所涵蓋的另一抗微生物劑為檸檬酸鹽，例如檸檬酸鈉和檸檬酸。檸檬酸鹽之適宜濃度包括(例如)約0.1毫克/毫升至約200毫克/毫升、約0.2毫克/毫升至約100毫克/毫升、約0.3毫克/毫升至約50毫克/毫升、約0.5毫克/毫升至約10毫克/毫升、及約1毫克/毫升至約5毫克/毫升。在某些實施例中，該檸檬酸鹽濃度小於約200毫克/毫升，例如小於約100、50、30、20、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、或0.2毫克/毫升之任一值。在某些實施例中，檸檬酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比為約0.02：1至約40：1，包括(例如)約0.04：1至約20：1、約0.06：1至約10：1、約0.1：1至約2：1、約0.2：1至約1毫克/毫升。在某些實施例中，檸檬酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比小於約40：1、30：1、20：1、10：1、5：1、1：1、0.5：1、及0.1：1之任一比例。在其他實施例中，該抗微生物劑不為檸檬酸鹽(即，為除檸檬酸鹽外的抗微生物)。
該抗微生物劑亦可為三胺五乙酸鹽(包括三胺五乙酸鈣三鈉)。在某些實施例中，三胺五乙酸鹽之量小於約3毫克/毫升(包括(例如)小於約2、1.5、1、0.5、0.3、0.1、0.09、0.08、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、及0.05毫克/毫升之任一值)。舉例而言，三胺五乙酸鹽可以約0.005至約3毫克/毫升、約0.005至約0.1毫克/毫升、或約0.005至約0.05毫克/毫升之任一範圍存在。在某些實施例中，三胺五乙酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比為約0.001：1至約0.6：1，包括(例如)約0.001：1至約0.2：1、及約0.01：1至約0.1：1。在某些實施例中，三胺五乙酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比小於約0.6：1、0.3：1、0.1：1、0.05：1、及0.01：1之任一值。
本發明所涵蓋的另一抗微生物劑為胺丁三醇。如本文所用胺丁三醇，指2－胺基－2－羥甲基－1,3－丙二醇，亦稱為TRIS。在某些實施例中，胺丁三醇在組合物中以不超過約2.5毫克/毫升(包括(例如)小於約2.5、2、1.5、或1毫克/毫升之任一值)之量存在。舉例而言，胺丁三醇以約1.5至約2.5毫克/毫升之任一範圍(例如約2毫克/毫升)存在。胺丁三醇之另一例示性數量為約2.4毫克/毫升。在某些實施例中，胺丁三醇與弱水溶性藥劑之重量比為約0.1：1至約0.5：1，包括(例如)約0.2：1至約0.5：1、及約0.2：1至約0.4：1。在某些實施例中，該組合物中胺丁三醇與弱水溶性藥劑之重量比小於約0.5：1、0.4：1、0.3：1、0.2：1、及0.1：1之任一比例。
在某些實施例中，該螯合抗微生物劑為山梨酸鹽(例如山梨酸鉀)。在某些實施例中，該山梨酸鹽在該組合物中以不超過約2.5毫克/毫升(包括(例如)小於約2.5、2、1.5、或1毫克/毫升之任一濃度)之量存在。舉例而言，該山梨酸鹽可以約0.5毫克/毫升之量存在。在某些實施例中，該組合物中山梨酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比小於約0.5：1、0.4：1、0.2：1、或0.1：1之任一比例。
在某些實施例中，該螯合抗微生物劑為抗壞血酸鹽(例如抗壞血酸鈉)。在某些實施例中，該抗壞血酸鹽在該組合物中以不超過約5毫克/毫升(包括(例如)小於約2.5、2、1.5、或1毫克/毫升之任一濃度)之量存在。舉例而言，該抗壞血酸鹽可以1毫克/毫升之量存在。在某些實施例中，該組合物中山梨酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比小於約1：1、0.5：1、0.4：1、0.2：1或0.1：1之任一比例。
其他適合的金屬螯合抗微生物劑及其例示性數量包括(但不限於)：甲醛次硫酸鈉(0.1毫克/毫升)及單硫醇甘油(5毫克/毫升)。
非螯合劑
在某些實施例中，該抗微生物劑不為螯合劑(即，為非螯合劑抗微生物劑)，其包括(但不限於)：亞硫酸鹽、苯甲酸、苯甲醇、氯丁醇、及其衍生物。該等非螯合劑抗微生物劑經由多種機制發揮作用。在某些實施例中，該非螯合劑抗微生物劑擔當助氧化劑。在某些實施例中，該非螯合劑抗微生物劑擔當抗氧化劑。
一種本發明所涵蓋的抗微生物劑為亞硫酸鹽。術語「亞硫酸鹽」指所有醫藥上可接受的亞硫酸(原亞硫酸)及焦亞硫酸衍生物。適合的亞硫酸鹽包括(但不限於)：亞硫酸鈉、亞硫酸氫納、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、或其組合。在某些實施例中，該亞硫酸鹽以約0.075至約6.6毫克/毫升之濃度存在，包括(例如)約0.075至約1毫克/毫升及約0.25毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該亞硫酸鹽以小於約5毫克/毫升、3毫克/毫升、及1毫克/毫升之任一濃度之量存在。在某些實施例中，亞硫酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比為約0.01：1至約1.5：1，包括(例如)約0.02：1至約1：1、及約0.05：1至約0.5：1。在某些實施例中，亞硫酸鹽與弱水溶性藥劑之重量比小於約1.5：1、1：1、0.5：1、0.1：1、及0.05：1之任一值。
在某些實施例中，該抗微生物劑為苯甲酸、苯甲醇、或其衍生物。在某些實施例中，該抗微生物劑係選自由苯甲醇、氯化苄乙氧銨、苯甲酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸苄基酯、或其多種組合組成之群。在某些實施例中，苯甲醇之量處於約0.175至約9毫克/毫升之範圍內，包括(例如)約0.7至約4.5毫克/毫升、約1.5毫克/毫升及約1毫克/毫升之任一範圍。在某些實施例中，苯甲醇之量為約0.7至約9毫克/毫升，視情況包括約0.05毫克/毫升之量的EDTA。在某些實施例中，該組合物以約2毫克/毫升至約50毫克/毫升之範圍(包括(例如)約1毫克/毫升至約20毫克/毫升、約2毫克/毫升至約10毫克/毫升、及約5毫克/毫升之任一範圍)包含苯甲酸或其一衍生物。在某些實施例中，該組合物以約0.1毫克/毫升至約460毫克/毫升之範圍(包括(例如)約0.5毫克/毫升至約200毫克/毫升、約1毫克/毫升至約100毫克/毫升、約1毫克/毫升至約50毫克/毫升、及1毫克/毫升)包含苯甲酸苄基酯或苯甲酸鈉。在某些實施例中，該組合物包含約0.1至約1毫克/毫升之量的氯化苄乙氧銨。在某些實施例中，該組合物中苯甲酸或苯甲醇與弱水溶性藥劑之重量比為約0.02：1至約150：1，包括(例如)約0.1：1至約40：1、約0.2：1至約20：1、及約0.2：1至約10：1。在某些實施例中，該組合物中苯甲酸或苯甲醇與弱水溶性藥劑之重量比小於約150：1、100：1、50：1、10：1、5：1、1：1、0.5：1、及0.1：1。
在某些實施例中，該抗微生物劑為氯丁醇或其衍生物(例如氯丁醇半水合物)。氯丁醇適宜數量包括(例如)：約2.5毫克/毫升至約50毫克/毫升、約5毫克/毫升至約20毫克/毫升。在某些實施例中，該抗微生物劑為苯酚或其衍生物。苯酚(或其衍生物)之適宜數量包括(例如)：約0.7至約25毫克/毫升、約1毫克/毫升至約20毫克/毫升。在某些實施例中，該抗微生物劑為甲酚(例如間甲酚)或其衍生物。甲酚(或其衍生物)之適宜數量包括(例如)：約1.5毫克/毫升至約31毫克/毫升及約5毫克/毫升至約15毫克/毫升之任一值。
在某些實施例中，該非螯合劑為對羥基苯甲酸，其包括(但不限於)：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丁酯、及對羥基苯甲酸丙酯。對羥基苯甲酸(例如對羥基苯甲酸甲酯)之一適宜數量包括(例如)約0.05毫克/毫升至約5毫克/毫升、約0.08毫克/毫升至約3毫克/毫升、約0.1毫克/毫升至約2毫克/毫升、約0.2毫克/毫升至約1.5毫克/毫升、及約1毫克/毫升之任一數量。
其他適合的抗微生物劑包括(但不限於)：硝酸鹽類及亞硝酸鹽類(例如苯硝酸汞)、對羥基苯甲酸酯類、丙酸及丙酸鹽類、二乙酸鈉、山梨酸及山梨酸酯、二氧化硫、焦碳酸二乙酯(DEPC)、次氯酸鈉、碘化鈉、硫柳汞、及諸如此類。
在某些實施例中，本文所述組合物包含至少兩種(包括(例如)至少2、3、4、5、6、7、8、9、或10之任一種數)不同的抗微生物劑(例如本文所述抗微生物劑之至少兩種)。該等抗微生物劑可屬於同一種類(例如不同的亞硫酸鹽)或不同種類(例如一亞硫酸鹽及一苯甲醇)。舉例而言，經發現，對羥基苯甲酸甲酯與對羥苯甲酸丙酯(1至2毫克/毫升)之組合對於抑制真菌尤佳。當該組合物中存在多種微生物劑時，各抗微生物劑之有效量端視該等抗微生物劑之合併效應而定。舉例而言，若該等抗微生物劑以協同方式起作用，則各抗微生物劑之有效量可遠小於當該抗微生物劑在組合物中單獨存在時所需之量。在某些實施例中，該組合物包含檸檬酸鹽及EDTA兩者。經發現，檸檬酸鹽及EDTA對於抑制大腸桿菌尤佳。在某些實施例中，該組合物包含200 mM檸檬酸鹽及EDTA。在某些實施例中，該組合物包含200 mM檸檬酸鹽及0.001%、0.01%、0.1%、及0.2%(w/v)之任一百分比之EDTA。
弱水溶性藥劑
本文所述組合物包含弱水溶性藥劑。舉例而言，該弱水溶性藥劑在約20至25℃下之水中溶解度可小於約10毫克/毫升，包括(例如)小於約5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05、0.02、或0.01毫克/毫升之任一溶解度。本文所述弱水溶性藥劑可為(例如)：抗癌劑或抗腫瘤藥、抗微管劑、免疫抑制劑、麻醉藥、激素類、用於心血管病症中的藥劑、抗心律不齊藥、抗生素、抗真菌劑、抗高血壓藥、止喘劑、消炎藥、抗關節炎的藥、血管活性劑、鎮痛藥/解熱藥、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗真菌劑、消炎藥、抗焦慮劑、免疫抑制劑、抗偏頭痛劑、鎮靜藥、抗心絞痛藥、抗精神病劑、抗躁狂藥、抗關節炎藥、抗痛風劑、抗凝劑、血栓溶解劑、抗纖維蛋白溶解藥、活血藥、抗血小板劑、抗痙攣藥、帕金森氏症治療藥、抗組胺藥/止癢藥、可用於鈣調節之藥劑、抗病毒藥、抗微生物製劑、抗感染藥、支氣管擴張藥、激素類、降血糖藥、降血脂藥物、抗潰瘍藥/抗反流藥、止噁心藥/止吐藥、及油溶性維生素類(例如維生素A、D、E、K、及諸如此類)。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為抗腫瘤劑。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為化學治療劑。
適合的弱水溶性藥劑包括(但不限於)：紫杉烷類(例如紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷及其他紫杉烷類)、埃坡黴素類、喜樹鹼類、秋水仙鹼類、格爾德黴素類、胺碘酮類、甲狀腺激素類、兩性黴素、腎上腺皮質類固醇類、丙泊酚(propofol)、褪黑素、環孢菌素、雷帕黴素(西羅莫司)及衍生物、他克莫司、黴酚酸、異環磷醯胺、長春瑞濱、萬古黴素(vancomycin)、吉西他濱(gemcitabine)、SU5416、噻替哌(thiotepa)、博萊黴素(bleomycin)、診斷的放射性對比劑、及其衍生物。可在本發明組合物中使用的其他弱水溶性藥劑闡述於(例如)美國專利第5,916,596號、第6,096,331號、第6,749,868號、及第6,537,539號中。弱水溶性藥劑之其他實例包括彼等呈弱水溶性及列示於默克索引(Merck Index)(第12版，1996年)之「Therapeutic Category and Biological Activity Index」中者。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為下列各物之一(及在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷或其他紫杉烷或紫杉烷類似物、17－烯丙基胺基格爾德黴素(17－AAG)、18－經衍生的格爾德黴素、喜樹鹼、丙泊酚、胺碘酮、環孢菌素、埃坡黴素、根赤殼菌素、康布瑞塔卡汀、雷帕黴素、兩性黴素、三碘甲狀腺胺酸、埃坡黴素、秋水仙鹼、硫代秋水仙鹼及其二聚體、甲狀腺激素、血管活性腸肽、腎上腺皮質類固醇類、褪黑素、他克莫司、黴酚酸、埃坡黴素類、根赤殼菌素、康布瑞塔卡汀類、及類似物或其衍生物。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為下列各物之一(及在某些實施例中係選自由下列各物組成之群)：紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷或其他紫杉烷類、格爾德黴素、17－烯丙基胺基格爾德黴素、硫代秋水仙鹼及其二聚體、雷帕黴素、環孢菌素、埃坡黴素、根赤殼菌素、及康布瑞塔卡汀。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為雷帕黴素。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為17－AAG。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為硫代秋水仙鹼二聚物(例如IDN5404)。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為紫杉烷或其衍生物，其包括(但不限於)：紫杉醇、多西紫杉醇及IDN5109(歐他紫杉烷)、或其衍生物。在某些實施例中，該組合物包含非晶狀的及/或無定形的紫杉烷(例如紫杉醇或其衍生物)。在某些實施例中，該組合物係使用一無水紫杉烷(例如無水多西紫杉醇或其衍生物)製得。已經顯示，無水多西紫杉醇可用於製備較用水合多西紫杉醇(例如多西紫杉醇三水合物或半水合物)製備的調配物更穩定的調配物。
載體蛋白質
本文所述組合物亦包含載體蛋白質類。術語「蛋白質」指任一長度(包括全長或片段)的多肽類或胺基酸聚合物類，其可係直鏈的或具支鏈的，包括改良的胺基酸類，及/或可由非胺基酸類打斷。該術語亦涵蓋經天然修改或經人工干預修改的胺基酸聚合物；舉例而言，二硫鍵形成、醣基化、脂質化、乙醯化、磷酸化、或任何其他操作或改變。此術語亦涵蓋(例如)包含一或多個胺基酸類似物(包括(例如)非天然胺基酸類等等)之多肽類，以及業內已知的其他修改物。本文所述蛋白質可係天然產生的，即自天然來源(例如血液)獲取或得到的，或合成的(例如化學合成的或藉由重組DNA技術合成的)。
適宜蛋白質載體之實例包括通常發現於血液或血漿中之蛋白質，其包括(但不限於)：白蛋白、包括IgA之免疫球蛋白、脂蛋白類、載脂蛋白B、α-酸性醣蛋白、β-2-巨球蛋白、甲狀腺球蛋白、鐵傳遞蛋白、纖維連接蛋白、因子Ⅶ、因子Ⅷ、因子Ⅸ、因子X、及諸如此類。在某些實施例中，該載體蛋白質為非血液蛋白質，例如酪蛋白、α-乳清蛋白、及β-乳球蛋白。該等載體蛋白質可係天然來源的或以合成法製備的。在某些實施例中，該醫藥上可接受之載劑包含白蛋白，例如人體血清白蛋白(HSA)。HSA為一Mr 65K的高可溶性球狀蛋白質，且由585種胺基酸構成。HSA為血漿中最豐富的蛋白質並可產生人血漿膠體滲透壓的70至80%。HSA之胺基酸序列包含總共17個二硫橋、一個游離巰基(Cys 34)、及一個單獨的色胺酸(Trp 214)。已經顯示，靜脈內使用HSA溶液可用於預防及治療低血容量性休克(參見(例如)Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)及Houser等人之Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))及與交換輸血法相結合用於治療新生兒膽紅素過多症(參見(例如)Seminars in Thrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。亦涵蓋其他白蛋白類，例如牛血清白蛋白。舉例而言，在於非人類哺乳動物(包括家庭寵物及農用牲畜)中使用該等組合物之上下文中，使用此等非人類白蛋白類可能係適當的。
人體血清白蛋白(HSA)具有許多疏水性結合部位(對於脂肪酸(HSA之一內源性配體)而言總共為八個)並可結合多組藥物，尤其係中性的及帶負電荷的疏水化合物(Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版，McGraw－Hill New York(1996))。已有人報告，兩高親和性結合位點位於HSA之IIA及IIIA亞結構域中，其係高度伸長的疏水袋狀結構，接近表面處具有帶電的離胺酸及精胺酸殘基，其可起到極性配體表面之連接位點的作用(參見(例如)Fehske等人，Biochem.Pharmcol.,30,687－92(1981)，Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379－99(1999)，Kragh－Hansen,Dan.Med.Bull.，1441,131－40(1990)，Curry等人,Nat.Struct.Biol.,5,827－35(1998)，Sugio等人，Protein.Eng.,12,439－46(1999)，He等人，Nature,358,209－15(1992),及Carter等人，Adv.Protein.Chem.,45,153－203(1994))。紫杉醇及丙泊酚已顯示可與HSA結合(參見(例如)Paal等人,Eur.J.Biochem.,268(7),2187－91(2001)，Purcell等人，Biochim.Biophys.Acta,1478(1),61－8(2000)，Altmayer等人，Arzneimittelforschung,45,1053－6(1995)，及Garrido等人，Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.,41,308－12(1994))。另外，多西紫杉醇已顯示可與人血漿蛋白質結合(參見(例如)Urien等人，Invest.New Drugs,14(2),147－51(1996))。
載體蛋白質(例如白蛋白)在該組合物中一般用作該弱水溶性藥劑之載體，即，當與不包含載體蛋白質之組合物相比較時，該組合物中之載體蛋白質可使該弱水溶性藥劑更容易地懸浮於水性介質中或可協助保持該懸浮狀態。此可避免使用用於增溶該弱水溶性藥劑之有毒溶劑，且藉此可減少將該弱水溶性藥劑投予個體(例如人類)之一或多種副作用。因此，在某些實施例中，本文所述組合物實質上不含(例如不含)Cremophor，例如Cremophor EL(BASF)。在某些實施例中，該組合物實質上不含(例如不含)表面活性劑。若當將一組合物投予個體時該組合物中Cremophor或表面活性劑之量不足以在該個體中引起一或多種副作用，則該組合物「實質上不含Cremophor」或「實質上不含表面活性劑」。
在某些實施例中，該載體蛋白質與該弱水溶性藥劑係相結合的，即，該組合物包含與載體蛋白質相結合的弱水溶性藥劑。「結合」或「相結合的」係以一般含義用於本文中，並指可影響水性組合物中該弱水溶性藥劑之行為及/或性質的載體蛋白質。舉例而言，若當與不含該載體蛋白質之組合物相比較時，該載體蛋白質可使該弱水溶性藥劑更容易地懸浮於水性介質中，則可認為該載體蛋白質與該弱水溶性藥劑係相結合的。作為另一實例，若該載體蛋白質可在一水性懸浮液中穩定該弱水溶性藥劑，則該載體蛋白質與該弱水溶性藥劑係相結合的。例如，該載體蛋白質與該弱水溶性藥劑可存於顆粒或奈米顆粒中，本文對其進一步加以闡述。
若在一延長的時段內(例如在至少約0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60、或72小時之任一時段內)一弱水溶性藥劑在一水性介質中可保持穩定(例如未出現可見的沉澱或沈積)，則其係經載體蛋白質「穩定的」。該懸浮液通常(但非必須)適宜投予個體(例如人類)。該懸浮液穩定性通常(但非必須)在儲存溫度(例如室溫(例如20至25℃)或冷卻條件(例如4℃))下進行評價。舉例而言，在一懸浮液製備約15分鐘後，若其未顯示對於肉眼或當在1000倍的光學顯微鏡下觀察時可見的凝集現象或顆粒團聚現象，則該懸浮液在一儲存溫度下係穩定的。穩定性亦可在催速測試條件下(例如在高於約40℃之溫度下)進行評價。
該組合物中之載體蛋白質及弱水溶性藥劑可以多種方式相結合。舉例而言，在某些實施例中，該載體蛋白質係與該弱水溶性藥劑混合。在某些實施例中，該載體蛋白質封包或捕獲該弱水溶性藥劑。在某些實施例中，載體蛋白質係與該弱水溶性藥劑聯合(例如非共價地聯合)。在某些實施例中，該組合物可顯示一或多個上述態樣。
在某些實施例中，該組合物包含含有一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質(在多個實施例中係實質上由其構成)之顆粒(例如奈米顆粒)。當該弱水溶性藥劑呈液狀時，該等顆粒或奈米顆粒亦稱為微滴或奈米微滴。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑係經該載體蛋白質塗覆。弱水溶性藥劑顆粒(例如奈米顆粒)已揭示於(例如)美國專利第5,916,596號；第6,506,405號；及第6,537,579號中，亦及美國專利公開申請案第2005/0004002 A1號中。
在某些實施例中，該組合物包含具有一不大於約1000奈米(nm)(例如不大於約900、800、700、600、500、400、300、200、及100奈米之任一值)之平均或中值直徑的顆粒(例如奈米顆粒)。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑不大於約200奈米。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑介於約20至約400奈米之間。在某些實施例中，該等顆粒之平均或中值直徑介於約40至約200奈米之間。在某些實施例中，該等顆粒係無菌－可濾過的。
本文所述顆粒(例如奈米顆粒)可以乾燥調配物(例如低壓凍乾的組合物)形式存在或懸浮於生物相容性介質中。適合的生物相容性介質包括(但不限於)：水、經緩衝的水性介質、鹽水、緩衝鹽水、視情況經緩衝的胺基酸類溶液、視情況經緩衝的蛋白質溶液、視情況經緩衝的醣類溶液、視情況經緩衝的維生素類溶液、視情況經緩衝的合成聚合物溶液、包含脂質的乳狀劑、及諸如此類。
本文所述組合物中載體蛋白質之量應端視該組合物中之弱水溶性藥劑及其他組份而變化。在某些實施例中，該組合物以一足以(例如)以穩定的膠體懸浮液形式(例如穩定的奈米顆粒懸浮液)穩定水性懸浮液中該弱水溶性藥劑之量包含一載體蛋白質。在某些實施例中，該載體蛋白質為一可在水性介質中減少該弱水溶性藥劑之沉降率之量。對於包含顆粒之組合物，該載體蛋白質之量亦端視該弱水溶性藥劑顆粒之大小及密度而定。
在某些實施例中，該載體蛋白質係以一足以在某一濃度的水性懸浮液中穩定該弱水溶性藥劑之量存在。舉例而言，該組合物中弱水溶性藥劑之濃度為約0.1至約100毫克/毫升，包括(例如)約0.1至約50毫克/毫升、約0.1至約20毫克/毫升、約1至約10毫克/毫升、約2毫克/毫升至約8毫克/毫升、約4至約6毫克/毫升、約5毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑之濃度為至少約1.3毫克/毫升、1.5毫克/毫升、2毫克/毫升、3毫克/毫升、4毫克/毫升、5毫克/毫升、6毫克/毫升、7毫克/毫升、8毫克/毫升、9毫克/毫升、10毫克/毫升、15毫克/毫升、20毫克/毫升、25毫克/毫升、30毫克/毫升、40毫克/毫升、及50毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，載體蛋白質以可避免使用表面活性劑(例如Cremophor)之量存在，因此該組合物不含或實質上不含表面活性劑(例如Cremophor)。
在某些實施例中，該液狀組合物包含自約0.1%至約50%(w/v)(例如約0.5%(w/v)、約5%(w/v)、約10%(w/v)、約15%(w/v)、約20%(w/v)、約30%(w/v)、約40%(w/v)、或約50%(w/v))之載體蛋白質。在某些實施例中，該液狀組合物包含約0.5%至約5%(w/v)之載體蛋白質。
在某些實施例中，該載體蛋白質(例如白蛋白)與該弱水溶性藥劑之重量比應使充足量的弱水溶性藥劑可與細胞結合或可藉由細胞轉運。儘管必須針對不同的載體蛋白質及藥物組合對該載體蛋白質與藥劑之重量比加以優化，該載體蛋白質(例如白蛋白)與藥劑之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1、約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約0.1：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、或約9：1。在某些實施例中，該載體蛋白質與藥劑之重量比為約18：1或更小、15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、及3：1或更小之任一比例。
在某些實施例中，該載體蛋白質容許將該組合物投予個體(例如人類)且無顯著副作用。在某些實施例中，該載體蛋白質(例如白蛋白)為一可有效地減輕一或多種投予該弱水溶性藥劑至人類之副作用之量。術語「減少一或多種投予該弱水溶性藥劑之副作用」指減輕、緩解、消除、或避免一或多種由該弱水溶性藥劑引起的非期望影響、以及由用於遞送該弱水溶性藥劑之賦形劑(例如可使該弱水溶性藥劑用於注射之溶劑)引起的副作用。該等副作用包括(例如)：骨髓抑制、神經毒性、超敏反應、炎症、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、外周神經病變、嗜中性白血球低下發燒、過敏性反應、靜脈血栓形成、外滲、及其組合。然而，該等副作用僅係例示性的，且可減輕與多種藥劑相關的其他副作用、或副作用之組合。
在某些實施例中，該組合物包含含有一弱水溶性藥劑及一白蛋白(在多個實施例中係由其組成或係實質上由其組成)之顆粒(例如奈米顆粒)，其中該白蛋白與該弱水溶性藥劑之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1、約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約0.1：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、或約9：1。在某些實施例中，該載體蛋白質與藥劑之重量比小於約18：1或更小、15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：：1或更小、及3：1或更小之任一比例。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為一紫杉烷或其一衍生物，例如紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷、或其衍生物。
在某些實施例中，該弱水溶性藥劑經該白蛋白塗覆。在某些實施例中，該包含一弱水溶性藥劑及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)懸浮於水性介質(例如包含該白蛋白之水性介質)中。舉例而言，該組合物可為該弱水溶性藥劑顆粒(例如奈米顆粒)之膠體懸浮液。在某些實施例中，該組合物為可經再構成或懸浮為本文所述穩定的顆粒懸浮液的乾燥(例如低壓凍乾的)組合物。該弱水溶性藥劑在該液體組合物或再構成組合物中之濃度可為稀釋的(0.1毫克/毫升)或經濃縮的(100毫克/毫升)，包括(例如)約0.1至約50毫克/毫升、約0.1至約20毫克/毫升、約1至約10毫克/毫升、約2毫克/毫升至約8毫克/毫升、約4至約6毫克/毫升、約5毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑之濃度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、或50毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該弱水溶性藥劑為一紫杉烷或其一衍生物，例如紫杉醇、多西紫杉醇、歐他紫杉烷、或其衍生物。
在某些實施例中，該組合物包含含有紫杉醇之顆粒(例如奈米顆粒)，例如具有約20至約400奈米(包括(例如)約40至約200奈米)之平均或中值直徑的顆粒。在某些實施例中，該等組合物包含含有紫杉醇及白蛋白(在多個實施例中係實質上由其構成)之顆粒(例如奈米顆粒)。在某些實施例中，該紫杉醇係經白蛋白塗覆。在某些實施例中，該白蛋白與紫杉醇之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1、約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約0.1：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一值。在某些實施例中，該白蛋白與紫杉醇之重量比小於約18：1或更小、15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、及3：1或更小之任一比例。
在某些實施例中，該含有紫杉醇及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)懸浮於水性介質(例如含有白蛋白之水性介質)中。舉例而言，該組合物可為包含紫杉醇之顆粒(例如奈米顆粒)之膠體懸浮液。在某些實施例中，該組合物為一可再構成為包含紫杉醇之顆粒的水性懸浮液的乾燥(例如低壓凍乾的)組合物。在某些實施例中，該組合物中紫杉醇在之濃度介於約0.1毫克/毫升及約100毫克/毫升之間，包括(例如)約0.1至約50毫克/毫升、約0.1至約20毫克/毫升、約1至約10毫克/毫升、約2至約8毫克/毫升、約4至約6毫克/毫升、及約5毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該紫杉醇之濃度為至少約1.3毫克/毫升、1.5毫克/毫升、2毫克/毫升、3毫克/毫升、4毫克/毫升、5毫克/毫升、6毫克/毫升、7毫克/毫升、8毫克/毫升、9毫克/毫升、10毫克/毫升、15毫克/毫升、20毫克/毫升、25毫克/毫升、30毫克/毫升、40毫克/毫升、及50毫克/毫升之任一濃度。
在某些實施例中，該組合物包含一含有紫杉醇奈米顆粒調配物(下文亦稱為Nab－紫杉醇)之白蛋白。Nab－紫杉醇(例如CapxolT M )(亦稱為AbraxaneT M )已闡述於美國專利第6,096,331號中。CapxolT M 為一由人血白蛋白USP穩定的紫杉醇調配物，其可分散於可直接注射的生理溶液中。當分散於一適宜水性介質(例如0.9%的氯化鈉注射液或5%的葡萄糖注射液)中時，CapxolT M 形成一穩定的紫杉醇膠體懸浮液。該膠體懸浮液中顆粒之大小(即，平均或中值直徑)可介於自20奈米至8微米之間，較佳介於約20至400奈米之間。由於HSA易溶解於水，可以一較寬濃度範圍對CapxolT M 實施再構成，該濃度範圍可自稀釋的(0.1毫克/毫升紫杉醇)至濃縮的(20毫克/毫升紫杉醇)，包括(例如)約2毫克/毫升至約8毫克/毫升、約5毫克/毫升。在某些實施例中，該紫杉醇濃度為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、及20毫克/毫升之任一濃度。
包含醣之組合物
本發明亦提供一含有一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質(例如白蛋白)、及一醣之組合物(例如醫藥組合物)。該組合物可進一步包含一本文所述抗微生物劑。本文所述組合物包括(例如)：乾燥(例如凍乾的)組合物、藉由對一乾燥組合物實施再構成或再懸浮獲得的液體(例如水性)組合物、或可乾燥的(例如凍乾的)中間液體(例如水性的)組合物。
如本文所用「醣」包括(但不限於)單醣、二醣、多醣、及其衍生物或變體。適用於本文所述組合物的醣類包括(例如)：甘露醇、蔗糖、果糖、乳糖、麥芽糖、及海藻糖。在某些實施例中，該醣可擔當一再構成增強劑，其可使一凍乾組合物與欲溶解之不含醣之組合物相比較可更快地溶解或懸浮於水及/或水性溶液中。舉例而言，該組合物可為一乾燥(例如凍乾)組合物，其中該組合物可經再構成(或再懸浮或再水化)為該弱水溶性藥劑之穩定的水性懸浮液，且其中該組合物在一水性溶液中再構成的時間小於不含該醣之組合物。在某些實施例中，該組合物可在小於約8分鐘、5分鐘、或2分鐘之任一時段之時間內經再構成(例如藉由混合法、穿刺放液法(tapping)、或旋轉法)。
在某些實施例中，該醣採用一可有效增強該組合物中弱水溶性藥劑之化學穩定性之量。在某些實施例中，該醣採用一可有效改良該組合物之可濾過性之量。在某些實施例中，該醣採用一可在該乾燥(例如凍乾的)組合物之再構成期間有效減少泡沫之量。該等改良係與不含該醣之組合物相比較而言。
在某些實施例中，醣在一液態懸浮液(例如凍乾之前的懸浮液或再構成的懸浮液)中之濃度大於約50、60、70、80、90、或100毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該醣以一約20至約100毫克/毫升、約50毫克/毫升至約100毫克/毫升、約90毫克/毫升之任一濃度之量存在。該組合物中醣與弱水溶性藥劑之比率(w/w)可端視該弱水溶性藥劑而變化。醣與弱水溶性藥劑(例如紫杉醇)之例示性比例包括(例如)：約2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、9：1、10：1、或更大之任一比例。
在某些實施例中，該組合物包含(1)含有弱水溶性藥劑(例如紫杉烷或其衍生物)及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)及(2)一醣，其中白蛋白與藥劑之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1，包括(例如)約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約0.1：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1。在某些實施例中，該白蛋白與藥劑之重量比為約18：1或更小，包括(例如)約15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、及3：1或更小之任一比例。該弱水溶性藥劑可用白蛋白進行塗覆。
在某些實施例中，本發明提供一種含有紫杉醇、一白蛋白、及一醣之組合物，其中白蛋白與紫杉醇之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1，包括(例如)約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約0.1：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1。在某些實施例中，該白蛋白與紫杉醇之重量比為約18：1或更小，包括(例如)約15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：：1或更小、及3：1或更小之任一比例。在某些實施例中，該組合物包含(1)含有紫杉醇及白蛋白之顆粒(例如奈米顆粒)及(2)一醣，其中該白蛋白與紫杉醇之重量比(w/w)為約0.01：1至約100：1，包括(例如)約0.02：1至約50：1、約0.05：1至約20：1、約0.1：1至約20：1、約1：1至約18：1、約2：1至約15：1、約3：1至約12：1、約4：1至約10：1、約5：1至約9：1、及約9：1之任一比例。在某些實施例中，該白蛋白與紫杉醇之重量比為約18：1或更小，包括(例如)約15：1或更小、14：1或更小、13：1或更小、12：1或更小、11：1或更小、10：1或更小、9：：1或更小、8：1或更小、7：1或更小、6：1或更小、5：1或更小、4：1或更小、及3：1或更小之任一比例。該紫杉醇可用白蛋白進行塗覆。在某些實施例中，該組合物為一乾燥(例如凍乾)組合物，其可經再構成(或再懸浮或再水化)而通常形成該弱水溶性藥劑之穩定的水性懸浮液，且其中該組合物在一水性溶液中之再構成時間小於不含該醣之組合物。在某些實施例中，醣在該組合物或一由該組合物得到的再構成懸浮液中之濃度大於約50、60、70、80、90、或100毫克/毫升之任一濃度。在某些實施例中，該醣係以一約20至約100毫克/毫升、約50毫克/毫升至約100毫克/毫升、或約90毫克/毫升之任一濃度存在。
本文所述包含醣之組合物可進一步包含一或多種抗微生物劑，例如本文所述抗微生物劑。除醣之外，亦可向該組合物中添加其他再構成增強劑(例如彼等闡述於美國專利公開申請案第2005/0152979號中者)。
該組合物中之其他組份
本文所述組合物可包含其他試劑、賦形劑、或穩定劑以改良該組合物之性質。舉例而言，為藉助奈米顆粒之負ζ電勢來增強穩定性，可添加某些帶負電荷的組份。該等帶負電荷的組份包括(但不限於)：膽汁鹽類、膽汁酸類、甘氨膽酸、膽酸、鵝脫氧膽酸、牛磺膽酸、鵝脫氧甘膽酸、牛磺鵝脫氧膽酸、石膽酸、熊脫氧膽酸去氫膽酸及其他；包括基於卵磷脂(蛋黃)之磷脂的磷脂類，其包括以下磷脂醯膽鹼類：棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼、棕櫚醯基亞油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯基亞油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯基油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯基花生四烯醯基磷脂醯膽鹼、及二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼。其他磷脂包括：L－α－二肉豆蔻磷脂醯膽鹼(DMPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)、及其他相關化合物。帶負電荷的表面活性劑或乳化劑亦適合用作添加劑，例如膽固醇硫酸酯鈉鹽及諸如此類。
在某些實施例中，該組合物適合投予人類。在某些實施例中，該組合物適合投予哺乳動物，例如醫治牲畜(包括家庭寵物及農用牲畜)之情況。本發明組合物具有廣泛種類的適宜調配物(參見(例如)美國專利第5,916,596號及第6,096,331號)。以下調配物及方法僅係例示性的而並非限制性的。適於經口投予之調配物可包括：(a)液體溶液，例如一有效量之溶解於稀釋液(例如水、鹽水、或橙汁)之化合物，(b)膠囊、藥囊或片劑，各皆包含一預定數量之活性成分，為固體或顆粒，(c)存於一適當液體中之懸浮液，(d)適合的乳液，及(e)粉劑。錠劑形式可包含下列各物之一或多種：乳糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠狀二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、及其他賦形劑、著色劑、稀釋液、緩衝劑、濕潤劑、保存劑、矯味劑、及藥理學上可相容的賦形劑。錠片形式可包含活性成份於一調味劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中，且軟錠劑包含活性成份於一惰性基質(例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠、乳液、凝膠類、及類似物，其除活性成份外還包含彼等業內已知之賦形劑)中。
適合於非經腸給藥之調配物包括：水性的及非水性的等滲無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、及使該調配物與預定受者之血液可相容之溶質，以及水性的及非水性的無菌懸浮液，其可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、及保存劑。該調配物可存於單劑量或多劑量密封容器(例如安瓿及小瓶)中，且可儲存在冷凍乾燥的(低壓凍乾的)條件下－當用於注射時，僅需在即刻使用前添加無菌液體賦形劑(例如水)。臨時配製的注射溶液及懸浮液可自該前文所述種類之無菌粉劑、粒料、及錠劑製得。可注射調配物為佳。
適於氣溶膠投予之包含本發明組合物的調配物包括水性的及非水性的等滲無菌溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、及溶質，以及水性的及非水性的可包含懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、及保存劑之無菌懸浮液，單獨地或與其他適宜組份相結合，其可製成欲經由吸入投予之氣溶膠調配物。可將該等氣溶膠調配物置於經加壓的可接受推進劑(例如二氟二氯甲烷、丙烷、氮、及諸如此類)中。亦可將其調配成(例如)裝入噴灑器或噴霧器中的增壓製劑之藥劑。
在某些實施例中，該組合物係經調配具有一約4.5至約9.0之pH值範圍，包括(例如)約5.0至約8.0、約6.5至約7.5、及約6.5至約7.0之任一pH值範圍。在某些實施例中，該組合物之pH值係經調配為不小於約6，包括(例如)不小於約6.5、7、或8(例如約8)之任一值。亦可藉由添加一適合的張力改良劑(例如甘油)而使該組合物與血液等滲。
亦提供在適宜包裝內包含本文所述組合物之製造物件。本文所述組合物適合的包裝為業內人士所熟知，且包括(例如)：小瓶(例如密封的小瓶)、容器、安瓿、瓶子、廣口瓶、可變形包裝(例如密封的邁拉(Mylar)袋或塑料袋)、及諸如此類。該等製造物件可經進一步滅菌及/或密封。亦提供包含本文所述組合物之單位劑量形式。該等單位劑量形式可以單或多單位劑量儲存在一適宜包裝內，且亦可經進一步滅菌及密封。
本發明亦提供包含本文所述組合物(或單位劑量形式及/或製造物件)之套組，且其可進一步包含該組合物之使用方法說明書，例如本文進一步闡述之用法。在某些實施例中，本發明套組可包含上述包裝。在其他實施例中，本發明套組包含上述包裝及一包含一緩衝劑之第二包裝。在某些實施例中，本發明提供一試劑盒，該試劑盒包含(1)一含有一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質之組合物；及(2)一抗微生物劑，其中該弱水溶性藥劑/蛋白質組合物及該抗微生物劑存於分開的包裝內，且其中該組合物中顯著的微生物生長係藉由向該弱水溶性藥劑/蛋白質組合物中添加抗微生物劑而受到抑制。在某些實施例中，該試劑盒進一步包含向該醫藥/蛋白質組合物中添加該抗微生物劑之說明書。本文所述套組可進一步包括自一商業立場或用戶立場所期望的其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、濾器、針、注射器、及帶有用於實施本文所述任何方法之指令的包裝說明書。
亦可提供包含充足劑量之本文所述弱水溶性藥劑(例如紫杉醇)之套組從而為個體提供延長時段(例如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月或更長之任一時段)之有效治療。套組亦可包含多單位劑量的弱水溶性藥劑及醫藥組合物及使用說明書並以足夠在藥房(例如醫院藥房及配藥藥房)中儲存及使用之量包裝。
製造及使用該組合物之方法
亦提供製造及使用本文所述組合物之方法。舉例而言，提供一種製備含有一弱水溶性藥劑(例如紫杉烷，如紫杉醇、多西紫杉醇、或歐他紫杉烷)、一載體蛋白質(例如白蛋白)、及一抗微生物劑之組合物之方法，其中該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的，該方法包括合併(例如混合)一含有一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質之組合物與一抗微生物劑。
製備含有載體蛋白質類與弱水溶性藥劑之組合物之方法為業內人士所瞭解。舉例而言，含有弱水溶性藥劑(例如紫杉醇)及載體蛋白質(例如白蛋白)之奈米顆粒可在高剪切力(例如超音波處理、高壓勻漿化、或諸如此類)之條件下製備。該等方法闡述於(例如)美國專利第5,916,596號；第6,506,405號；及第6,537,579號中，亦及美國專利公開案第2005/0004002 A1號中。
簡言之，將該弱水溶性藥物(例如多西紫杉醇)溶解於一有機溶劑中，且可將該溶液添加至人體血清白蛋白溶液中。對該混合物實施高壓勻漿化。然後，可藉由蒸發除去該有機溶劑。可對該所獲得的分散液進一步實施凍乾。適合的有機溶劑包括(例如)：酮類、酯類、醚類、氯化溶劑、及其他業內已知溶劑。例如，該有機溶劑可為二氯甲烷及氯仿/乙醇(例如以1：9、1：8、1：7、1：6、1：5、1：4、1：3、1：2、1：1、2：1、3：1、4：1、5：1、6：1、7：1、8：1、或9：1之比例)。
該抗微生物劑可在製備該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物期間與該弱水溶性藥劑及/或該載體蛋白質混合，或在製得該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物之後進行添加。舉例而言，該抗微生物劑可與用於再構成/懸浮該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物之水性介質一同加入或可添加至與載體蛋白質結合的弱水溶性藥劑之水性懸浮液中。在某些實施例中，係在凍乾之前將該抗微生物劑與該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物混合。在某些實施例中，係將該抗微生物劑添加至凍乾的藥劑/載體蛋白質組合物中。
在某些實施例中，當添加抗微生物劑會改變該組合物之pH值時，通常(但非必須)將該組合物中之pH值調節至一期望pH值。該等組合物之例示性pH值包括(例如)介於約5至約8.5之間者。在某些實施例中，該組合物之pH值係經調節為不小於約6，包括(例如)不小於約6.5、7、或8(例如約8)之任一值。
亦提供製造醫藥組合物之方法，該方法包括將本文所述組合物(包括上文之彼等)之任一種與一醫藥上可接受的賦形劑合併。
本文亦提供使用本發明組合物之方法。在某些實施例中，提供一種用於治療一可對一弱水溶性藥劑發生響應的疾病或病況之方法，該方法包括投予一含有有效量之一弱水溶性藥劑、一載體蛋白質、及一抗微生物劑之組合物，其中該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。舉例而言，在某些實施例中，提供一種治療個體癌症之方法，該方法包括投予該受試者一含有有效量之一弱水溶性抗腫瘤劑(例如紫杉烷)、一載體蛋白質、及一抗微生物劑之組合物，其中該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。在某些實施例中，該抗微生物劑採用足以抑制該組合物中顯著的微生物生長之量。在某些實施例中，該組合物中之抗微生物劑進一步採用一當將該組合物投予個體中時不會引起任何毒理學效應之量。
本文所用術語「有效量」指一化合物或組合物足以治療一特定病症、病況或疾病(例如改善、緩和、減輕、及/或延遲其一或多種症狀)之量。關於癌症或其他非期望的細胞增殖，一有效量包括足以促使腫瘤變小及/或降低該腫瘤之生長速率(例如抑制腫瘤生長)之量。在某些實施例中，一有效量為一足以延遲生長之量。在某些實施例中，一有效量為一足以防止發生及/或復發之量。一有效量可在一或多次投藥中投予。
欲藉由本文所述組合物(例如一含有一諸如紫杉烷、雷帕黴素、及17－AAG之抗腫瘤劑的組合物)治療的癌症包括(但不限於)：癌瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤、及白血病。可藉由本文所述組合物治療之癌症的實例包括(但不限於)：鱗狀上皮細胞癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非－小細胞肺癌、肺的腺癌、及肺的鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、膠質細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳腺癌、結腸癌、黑素瘤、子宮內膜或子宮癌、唾腺癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、頭頸癌、結腸直腸癌、直腸癌、軟組織肉瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、B細胞淋巴瘤(包括低度/濾泡性非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤(NHL)、小淋巴細胞性(SL)NHL、中度/濾泡性NHL、中度彌漫性NHL、高度免疫母細胞NHL、高度成淋巴細胞NHL、高度小無核裂細胞NHL、腫塊性病變NHL、套細胞淋巴瘤、AIDS相關的淋巴瘤、及瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom's)巨球蛋白血症)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、骨髓瘤、毛細胞白血病、慢性骨髓母細胞白血病、及移植後淋巴組織增生病症(PTLD)、以及與斑志性錯構瘤有關的異常血管增生、水腫(例如與腦瘤有關的)、及梅格斯氏(Meigs)綜合症。在某些實施例中，提供一種治療轉移癌(即，已經自原發性腫瘤轉移的癌症)之方法。在某些實施例中，提供一種減少細胞增殖及/或細胞遷移之方法。在某些實施例中，提供一種治療增生之方法。
在某些實施例中，提供治療晚期癌症之方法。在某些實施例中，提供治療乳腺癌(其可係HER2陽性的或HER2陰性的)的方法，該方法包括(例如)：晚期乳腺癌、IV期乳腺癌、局部晚期乳腺癌、及轉移性乳癌。在某些實施例中，該癌症為肺癌，包括(例如)：非－小細胞肺癌(NSCLC，例如晚期NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC，例如晚期SCLC)、及肺中的晚期實體瘤惡性腫瘤。在某些實施例中，該癌症為卵巢癌、頭頸癌、胃惡性腫瘤、黑素瘤(包括轉移性黑素瘤)、結腸直腸癌、胰腺癌、及實體瘤(例如晚期實體瘤)。在某些實施例中，該癌症係下列之任一種(且在某些實施例中係選自由下列組成之群)：乳腺癌、結腸直腸癌、直腸癌、非－小細胞肺癌、非霍奇金氏(Hodgkins)淋巴瘤(NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、軟組織肉瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、類癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、間皮瘤、神經膠質瘤、惡性膠質瘤、神經母細胞瘤、及多發性骨髓瘤。在某些實施例中，該癌症為實體瘤。
適合接受該等組合物之個體取決於該弱水溶性藥劑之性質、以及欲治療及/或預防之病症/病況/病症。因此，該術語個體包括脊椎動物、哺乳動物、及人類之任一種。在某些實施例中，該個體為哺乳動物，包括(但不限於)：人類、牛、馬、貓、犬、齧齒類動物、或靈長類。在某些實施例中，該個體為人類。
本文所述組合物可單獨投予或與其他藥劑(包括弱水溶性藥劑)組合投予。舉例而言，當該組合物包含一紫杉烷(例如紫杉醇)時，其可與一或多種其他化學治療劑一同投予，該等化學治療劑包括(但不限於)：卡鉑、navelbine(長春瑞濱(vinorelbine))、蒽環類抗生素(鹽酸多柔比星脂質體(Doxil))、拉帕替尼(lapatinib)(GW57016)、赫賽汀(Herceptin)、吉西他濱(Gemzar)、卡培他濱(Xeloda)、力比泰(alimta)、順鉑、5－氟尿嘧啶、表柔比星(epirubicin)、環磷醯胺、阿伐斯丁(avastin)、維卡德等等。在某些實施例中，該紫杉烷組合物係與一選自由下列組成之群之化學治療劑一同投予：抗代謝物(包括核苷類似物)、以鉑為主的藥劑、烷化劑、酪胺酸激酶抑制劑、蒽環類抗生素、長春鹼類、蛋白酶抑制劑、大環內酯類、及拓撲異構酶抑制劑。該等其他藥劑可與該藥物(例如紫杉烷)存於相同組合物中，或存於單獨的組合物中與該包含該藥物(例如紫杉烷)之組合物同時或依序投予。使用紫杉烷奈米顆粒調配物與其他藥劑(或治療方法)之聯合治療方法闡述於國際專利申請案第PCT/US2006/006167號中。
投予個體(例如人類)之本發明組合物之劑量應隨特定組合物、投予方法、及進行治療之特定疾病而改變。該劑量應足以引起一期望響應，例如抑制一特定疾病之治療性的或預防性的響應。舉例而言，該組合物中紫杉醇之劑量當按3周程序給藥時可介於100至400毫克/m2 、或當按1周程序給藥時介於50至250毫克/m2 。另外，若以一節拍性療程(例如每日或每週數次)給藥，該劑量可在約5至75毫克/m2 之範圍內。
本文所述組合物可經由多種途徑投予個體(例如人類)，該等途徑包括(例如)：經靜脈內、經動脈內、經肺內、經口、經吸入、經膀胱內、經肌內、經氣管內、經皮下、經眼內、經鞘內、經黏膜、及經皮等途徑。舉例而言，本發明組合物可藉由吸入投予以治療呼吸道病況。該組合物可用於治療呼吸性病況，例如肺纖維化、閉塞性毛細支氣管炎、肺癌、支氣管肺泡癌、及諸如此類。
亦提供減少與向人類投予一弱水溶性藥劑與關之副作用之方法，該方法包括投予人類一含有該弱水溶性藥劑、一載體蛋白質、及一抗微生物劑之醫藥組合物，其中在該組合物中顯著的微生物生長係受抑制的。舉例而言，本發明提供減少多種與投予該弱水溶性藥劑有關之副作用的方法，該等副作用包括(但不限於)：骨髓抑制、神經毒性、超敏反應、炎症、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、外周神經病變、嗜中性白血球低下發燒、過敏性反應、血液學毒性、及大腦或神經系統的毒性、及其組合。在某些實施例中，提供一種減少與投予該弱水溶性藥劑有關之超敏反應的方法，該等超敏反應包括(例如)：嚴重的皮疹、蕁麻疹、潮紅、呼吸困難、心動過速、及其他超敏反應。在某些實施例中，該抗微生物劑以有效抑制該醫藥組合物顯著的微生物生長之量存在。在某些實施例中，該抗微生物劑在該組合物中進一步採用不會引起任何毒理學效應之量或採用一當將該組合物投予個體時可控制或耐受潛在的副作用之含量。
另外，提供一種可增加含有一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質之液體組合物之儲藏期限的方法。舉例而言，在某些實施例中，本發明提供一種可在水性介質中於至少24小時內保存一含有一弱水溶性藥劑及一載體蛋白質之組合物(例如一醫藥組合物)抑制微生物生長(即無菌的或實質上未發生顯著的微生物生長)之方法，該方法包括以一可有效抑制該組合物中顯著的微生物生長之量向該組合物中添加一抗微生物劑。在某些實施例中，提供在含有一載體蛋白質及一弱水溶性藥劑之組合物中(尤其在醫藥組合物中)抑制微生物生長之方法，該方法包括以可有效抑制該組合物中顯著的微生物生長之量向該組合物中添加一抗微生物劑。
該抗微生物劑可在該弱水溶性藥劑/載體蛋白質組合物之製備期間與該弱水溶性藥劑及/或載體蛋白質混合，或與一用於再構成該醫藥/載體蛋白質組合物之水性介質一同加入。在某些實施例中，提供可在至少24、36、48、60、72、84、或96小時之任一時段內保存一組合物抑制微生物生長(即無菌的或實質上未發生顯著的微生物生長)之方法。
在本發明另一態樣中提供本文所述組合物在一藥物之製造中之用途。具體而言，係用於治療本文所述病況之藥物之製造。此外，除非另外指明，亦欲根據本文所述方法使用其醫藥組合物(本文多處闡述者)來製造一用於治療本文所述病況之藥物。
提供以下實例以闡釋(但並非限制)本發明。
實例1
此實例提供紫杉醇/白蛋白及保存劑之調配物。該等組合物實質上係按照美國專利第5,439,686號及第5,916,596號中所述方法製得。簡言之，將紫杉醇溶解於一有機溶劑(例如二氯甲烷或一氯仿/乙醇混合物)中，並將該溶液添加至一人體血清白蛋白溶液中。然後向該混合物中添加一適宜量之抗微生物劑。以低RPM對該混合物實施5分鐘均質化以形成一粗製乳液，並隨後將其轉移至一高壓均化器中。在9000至40,000 psi下實施乳化作用，同時重複循環該乳液至少5個循環。將所得系統轉移至一旋轉蒸發器，並在40℃及減壓(30毫米Hg)下經20至30分鐘快速去除有機溶劑。然後進一步對該分散液實施48小時凍乾。藉由添加無菌水或鹽水可容易地將所得團塊再構成為最初的分散液，其可包含額外的抗微生物劑。
下文提供可製得組合物之例示性調配物(僅提供紫杉醇、人血白蛋白、及該抗微生物劑之濃度)：調配物1：5毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；0.25毫升焦亞硫酸鈉調配物2：5毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；0.05毫克/毫升依地酸二鈉調配物3：5毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；0.5毫克/毫升山梨酸鉀調配物4：5毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；1毫克/毫升苯甲酸鈉調配物5：7毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；1毫克/毫升抗壞血酸鈉調配物6：7毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；1毫克/毫升對羥基苯甲酸甲酯調配物7：7毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；1毫克/毫升苯甲醇
實例2
此實例展示如何測定該等抗微生物劑在一於實例1中所闡述之組合物之有效性。
使用膜濾技術及肉湯培養法對在實例1中闡述的該調配物中抗微生物劑之生長抑制能力進行評價。在各調配物中對由美國藥典(USP)推薦用於防腐效率試驗之大約50至200菌落形成單位(CFU)每毫升的四種標準有機體進行接種。該等四種有機體經鑒定為：金黃色葡萄球菌(ATCC 6538)、大腸桿菌(ATCC 8739)、綠膿桿菌(ATCC 9027)、及白色念珠菌(ATCC 10231)。除該等有機體外，亦可對表皮葡萄球菌(ATCC 12228)及金黃色葡萄球菌(凝固酶陰性的，ATCC 27734)進行測試。對該等測試有機體進行接種後，在30至35℃下培養測測試調配物。在擇定的時間點(例如在剛完成接種後及在於30至35℃下培養24小時後)測定測試有機體的活菌計數。
若該抗微生物劑能將該組合物中之微生物生長延緩至於外源性污染24小時後不大於1 log增加(10倍)，則認為該調配物中之抗微生物劑有效。
實例3
此實例展示在包含醣的紫杉醇及白蛋白之調配物中經改良的再構成時間。該等組合物係基本上按照美國專利第5,439,686號及第5,916,596號中所闡述方法在存在或不存在醣之情況下製得。簡言之，將紫杉醇溶解於一氯仿/乙醇(1：1)混合物中，並將該溶液添加至一人體血清白蛋白溶液中。以低RPM對該混合物實施5分鐘均質化以形成一粗製乳液，並隨後將其轉移至一高壓均化器中。該乳化作用係在9000至40,000 psi下實施，同時重複循環該乳液至少5個循環。將所得系統轉移至一旋轉蒸發器中，並在40℃及減壓(30毫米Hg)下經20至30分鐘將氯仿/乙醇去除。然後進一步對該分散液實施48小時凍乾。藉由添加無菌水或鹽水容易地將所得團塊再構成為最初的分散液，其可包含額外的抗微生物劑。
將醣添加至該人體血清白蛋白溶液中或在凍乾之前將其添加至該分散液中。
在此特定實驗中未添加抗微生物劑，但可進行添加。
製備以下調配物：調配物1：該懸浮液在凍乾之前包含5毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；10毫克/毫升甘露醇。將該懸浮液填充至每瓶帶有250毫克紫杉醇之小瓶中。
調配物2：該懸浮液在凍乾之前包含5毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；10毫克/毫升蔗糖。將該懸浮液填充至每瓶帶有250毫克紫杉醇之小瓶中。
調配物3：該懸浮液在凍乾之前包含7毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；90毫克/毫升蔗糖。將該懸浮液填充至每瓶帶有300毫克紫杉醇之小瓶中。
調配物4：該懸浮液在凍乾之前包含7毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；50毫克/毫升甘露醇。將該懸浮液填充至每瓶帶有300毫克紫杉醇之小瓶中。
調配物5：該懸浮液在凍乾之前包含7毫克/毫升紫杉醇；56毫克/毫升人血白蛋白；將該懸浮液填充至每瓶帶有300毫克紫杉醇之小瓶中。
在小於2分鐘之時間內再構成調配物3及4之凍乾產物。調配物1、2及5之凍乾產物的再構成時間相似並介於約8至12分鐘之間。令人驚奇地發現，10毫克/毫升醣類不足以顯著減少nab－紫杉醇之再構成時間。為減少再構成時間需要約50至90毫克/毫升醣類。
實例4
此實例進一步展示包含醣的紫杉醇/白蛋白調配物之有利特性。
在一實驗中，在存在及不存在上文所述醣之情況下製備紫杉醇及白蛋白(nab－紫杉醇)之組合物。準備兩種調配物之每瓶含300毫克的白蛋白－紫杉醇凍乾小瓶。該基於醣之調配物以90毫克/毫升之濃度包含蔗糖。在55℃下對該等凍乾產物實高達30天的催速的穩定條件。在該調配物之每一情況下對7－表紅豆杉醇(7－epitaxol)進行測定且在零時為約0.1%。經發現，於55℃下在15天及30天時，不含醣之調配物的雜質含量分別為0.6%及0.8%，而基於醣之調配物的雜質含量分別為0.4%及0.6%。基於該基於醣之調配物中令人驚奇之低雜質產生，其存架壽命應實質上較不含醣之調配物長。
在另一實驗中，穿過一系列具有0.2微米末端過濾器(200公分2 EKV囊)之濾器對含約7毫克/毫升紫杉醇、56毫克/毫升人血白蛋白、及90毫克/毫升蔗糖之約1500毫升的各調配物液態懸浮液實施過濾。基於可穿過該濾器濾過的奈米顆粒懸浮液之體積量對各調配物之可濾過性進行評價。對於不含醣之調配物，最大可濾過體積為1300毫升，在此點該濾過壓增加超過25 psi(表明該濾膜之堵塞或飽和)。對於基於醣的調配物，實質上增加的可過濾性係顯著的，對於濾過的1500毫升無壓力增加。此令人驚奇地展示，與不含醣之調配物相比較，該基於醣之nab－紫杉醇調配物更易於濾過，具有最小的效力損失。
實例5
此實例展示在偶然受到污染之情況下nab－調配物可充當微生物之生長介質。該等調配物分別包含5毫克/毫升多西紫杉醇、紫杉醇、及17－AAG。
在該實驗中使用四種微生物：大腸桿菌(ATCC Lot #97－08/Lot #483284)；金黃色葡萄球菌(ATCC Lot #1836394/Lot #485823)；白色念珠菌(ATCC Lot #98－01A/Lot #443131)；綠膿桿菌(ATCC Lot #378667/Lot #484882)。
在2毫升測試分批樣品管中(參見表1，各樣品皆為雙份)並以2毫升TSB作為對照對100至600微升(約100至200 CFU/毫升)各菌株進行接種。以10%之該等樣品(一10微升無菌可棄式接種環之20滴)對胰酶解大豆瓊脂(TSA)板實施接種，各樣品皆為雙份。在溫度受控制的培養箱中於25℃±1℃下對TSA板實施有氧培養。在微生物接種後第0小時、24小時及48小時對該測試有機體之純係計數及CFU/毫升進行測定。
若該調配物經一24小時時段或一48小時時段顯示不超過10倍之微生物生長之增加，則將該調配物評價為「是」(即該調配物通過了測試)。
通過＝是(Y)或否(N)。
不含抗微生物劑之Nab－紫杉醇(紫杉醇之奈米顆粒白蛋白調配物)(Abraxane)、不含抗微生物劑之Nab－多西紫杉醇(多西紫杉醇之奈米顆粒白蛋白調配物)及不含抗微生物劑之nab－17AAG(17－AAG之奈米顆粒白蛋白調配物)經一24或48小時之時段後對於4種測試菌株中之至少3種皆顯示實質的微生物生長(>10倍)。參見表1。此證實對不含任何生長抑制劑之nab－調配物的偶然污染經24或48小時後可導致微生物生長之10倍增加。
另一方面，含有200 mM檸檬酸鹽之Nab－多西紫杉醇在24及48小時時顯示了除對大腸桿菌外的微生物抑制。此可藉由添加EDTA進行改善。以0.001%、0.01%、0.1%及0.2%(w/v)之任一百分比對含有檸檬酸鹽之Nab－多西紫杉醇實施EDTA增補完全抑制了大腸桿菌生長。
儘管為清楚地進行理解已經藉助圖解及實例的方式詳細地對上面發明進行了闡述，彼等業內熟練的技術人員應明顯看出，可對其實施某些輕微的改變及修改。因此，不應將該等闡述及實例理解為對本發明之範圍進行限制。

Claims (36)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：a)包含弱水溶性藥劑及白蛋白之奈米顆粒；b)依地酸鹽，及c)蔗糖，其中在該組合物中顯著的微生物生長受到抑制。
  2. 如請求項1之組合物，其中該依地酸鹽為乙二胺四乙酸。
  3. 如請求項2之組合物，其中該乙二胺四乙酸之濃度為0.03-0.1毫克/毫升。
  4. 如請求項1之組合物，其中該白蛋白係人體血清白蛋白。
  5. 如請求項1之組合物，其中白蛋白與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為18：1或更小。
  6. 如請求項1之組合物，其中該組合物包含奈米顆粒。
  7. 如請求項6之組合物，其中該組合物含有包含經白蛋白塗覆的該弱水溶性藥劑之奈米顆粒。
  8. 如請求項6之組合物，其中該組合物中之該等奈米顆粒具有不大於200奈米之平均直徑。
  9. 如請求項7之組合物，其中該組合物中之該等奈米顆粒具有不大於200奈米之平均直徑。
  10. 一種乾燥醫藥組合物，其包含a)包含弱水溶性藥劑及載體蛋白質之奈米顆粒，及b)蔗糖，其中該組合物可經再構成為該弱水溶性藥劑之穩定水性懸浮液，且其中該組合物之再構成時間小於不含該蔗糖之組合物之再構成時間，其中該蔗糖在該再構成懸浮液中之濃度係50-100毫克/毫升。
  11. 如請求項10之組合物，其中該載體蛋白質為白蛋白。
  12. 如請求項11之組合物，其中白蛋白與該弱水溶性藥劑在該 組合物中之重量比為18：1或更小。
  13. 如請求項10之組合物，其中該組合物含有包含經白蛋白塗覆的該弱水溶性藥劑之奈米顆粒。
  14. 如請求項13之組合物，其中該組合物中之該等奈米顆粒具有不大於200奈米之平均直徑。
  15. 如請求項10至14任一項之組合物，進一步包含抗微生物劑，其中在該組合物中顯著的微生物生長受到抑制。
  16. 一種醫藥組合物，其包含a)弱水溶性藥劑及載體蛋白質之奈米顆粒，及b)依地酸鹽，其中在該組合物中顯著的微生物生長受到抑制。
  17. 如請求項16之組合物，其中該載體蛋白質為白蛋白。
  18. 如請求項17之組合物，其中白蛋白與該弱水溶性藥劑在該組合物中之重量比為18：1或更小。
  19. 如請求項18之組合物，其中該組合物含有包含經白蛋白塗覆的該弱水溶性藥劑之奈米顆粒。
  20. 如請求項19之組合物，其中該組合物中之該等奈米顆粒具有不大於200奈米之平均直徑。
  21. 如請求項16之組合物，其中該組合物進一步包含醣。
  22. 如請求項21之組合物，其中該醣為蔗糖。
  23. 如請求項16至22任一項之組合物，其中該依地酸鹽係乙二胺四乙酸。
  24. 如請求項1至14及16至22任一項之組合物，其中在20至25℃之溫度範圍內暴露於10-103 之菌落形成單位經24小時之時間後，該組合物具有不超過10倍增加之微生物生 長。
  25. 如請求項1至14及16至22任一項之組合物，其中該組合物之pH值不小於8。
  26. 如請求項1至14及16至22任一項之組合物，其中該組合物為無菌的。
  27. 如請求項1至14及16至22任一項之組合物，其中該弱水溶性藥劑係選自由紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、歐他紫杉烷(ortataxel)或其他紫杉烷、格爾德黴素(geldanamycin)、17-烯丙基胺基格爾德黴素、硫代秋水仙鹼(thiocolchicine)二聚物、雷帕黴素(rapamycin)、環孢菌素(cyclosporine)、埃坡黴素(epothilone)、根赤殼菌素(radicicol)、及康布瑞塔卡汀(combretastatin)組成之群。
  28. 如請求項27之組合物，其中該弱水溶性藥劑係一紫杉烷。
  29. 如請求項28之組合物，其中該紫杉烷係紫杉醇。
  30. 一種密封容器，其包含如請求項1至14及16至22任一項之組合物。
  31. 一種套組，其包含如請求項1至14及16至22任一項之組合物及進一步包含使用該組合物治療疾病之說明書。
  32. 一種請求項1至14及16至22任一項之組合物之用途，其係用於製造用於治療癌症之醫藥品，其中該弱水溶性藥劑係抗腫瘤劑。
  33. 一種保存含有a)包含弱水溶性藥劑及載體蛋白質之奈米顆粒之組合物以防止顯著微生物生長的方法，該方法包括 以可有效抑制該組合物中之顯著微生物生長之量向該組合物中添加依地酸鹽。
  34. 一種保存含有a)包含弱水溶性藥劑及白蛋白之奈米顆粒及b)蔗糖之組合物防止顯著微生物生長的方法，該方法包括以可有效抑制該組合物中之顯著微生物生長之量向該組合物中添加依地酸鹽。
  35. 一種用於治療癌症之醫藥組合物，其包含請求項1至14及16至22任一項之組合物，其中該弱水溶性醫藥劑為用於治療癌症之醫藥劑。
  36. 如請求項35之組合物，其中該弱水溶性醫藥劑係抗腫瘤劑。
TW95132009A 2005-08-31 2006-08-30 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物 TWI429452B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71286505P 2005-08-31 2005-08-31
US73693105P 2005-11-14 2005-11-14
US73696205P 2005-11-14 2005-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200744639A TW200744639A (en) 2007-12-16
TWI429452B true TWI429452B (zh) 2014-03-11

Family

ID=37700819

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW95132009A TWI429452B (zh) 2005-08-31 2006-08-30 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物
TW95132027A TWI417114B (zh) 2005-08-31 2006-08-30 具有增強穩定性之弱水溶性藥物之組合物及其製備方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW95132027A TWI417114B (zh) 2005-08-31 2006-08-30 具有增強穩定性之弱水溶性藥物之組合物及其製備方法

Country Status (25)

Country Link
US (7) US7771751B2 (zh)
EP (5) EP2404594B1 (zh)
JP (2) JP5461837B2 (zh)
KR (1) KR101420445B1 (zh)
CN (3) CN101291659A (zh)
AU (1) AU2006284808B2 (zh)
BR (1) BRPI0615265A8 (zh)
CA (3) CA2620585C (zh)
CY (2) CY1121461T1 (zh)
DK (2) DK1931321T3 (zh)
ES (4) ES2720603T3 (zh)
HK (1) HK1252388A1 (zh)
HU (2) HUE042678T2 (zh)
IL (3) IL189601A (zh)
LT (2) LT1931321T (zh)
NO (2) NO345390B1 (zh)
NZ (1) NZ566696A (zh)
PL (2) PL3311805T3 (zh)
PT (2) PT1931321T (zh)
RU (2) RU2451510C2 (zh)
SI (2) SI1931321T1 (zh)
TR (2) TR200801336T1 (zh)
TW (2) TWI429452B (zh)
WO (1) WO2007027819A2 (zh)
ZA (1) ZA200802765B (zh)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070117863A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US8137684B2 (en) 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP1023050B1 (en) * 1997-06-27 2013-09-25 Abraxis BioScience, LLC Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
SI1585548T1 (sl) 2002-12-09 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev
US8735394B2 (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
AU2012201568B2 (en) * 2005-02-18 2014-07-31 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CN105288630A (zh) * 2005-02-18 2016-02-03 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗
BRPI0615292A8 (pt) * 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
RU2451510C2 (ru) 2005-08-31 2012-05-27 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью
US20080280987A1 (en) * 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
PT2117520T (pt) 2006-12-14 2018-12-04 Abraxis Bioscience Llc Terapia do cancro da mama com base no estado do receptor do hormona com nanoparticulas compreendendo taxane
PT2481409T (pt) 2007-03-07 2018-10-18 Abraxis Bioscience Llc Nanopartícula que compreende rapamicina e albumina como agente anticancerígeno
EP2146707A2 (en) 2007-05-03 2010-01-27 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
CA2689914C (en) * 2007-06-01 2016-08-16 Abraxis Bioscience, Llc Use of protein-bound taxane nanoparticles in the treatment of recurrent gynecological cancers
CA2721153C (en) * 2008-04-10 2018-10-02 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
CA2721019C (en) * 2008-04-18 2015-09-15 Angiochem Inc. Pharmaceutical compositions of paclitaxel, paclitaxel analogs or paclitaxel conjugates and related methods of preparation and use
EP2201935B1 (en) * 2008-12-26 2020-07-08 Samyang Biopharmaceuticals Corporation Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same
BRPI1012525A2 (pt) * 2009-04-15 2018-07-10 Abraxis Bioscience, Llc. composições de nanopatículas isentas de príons e métodos para sua fabricação
US7772274B1 (en) 2009-10-19 2010-08-10 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8912228B2 (en) 2009-10-19 2014-12-16 Scidose Llc Docetaxel formulations with lipoic acid
US8541465B2 (en) * 2009-10-19 2013-09-24 Scidose, Llc Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid
US20110092579A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-21 Scidose Llc Solubilized formulation of docetaxel
WO2011082196A2 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Baxter International Inc. Rapid reconstitution for lyophilized-pharmaceutical suspensions
CA2790895C (en) * 2010-02-24 2016-08-23 Jan Jezek Protein formulations
CA3051495A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Abraxis Bioscience, Llc Use of nanoparticles comprising a taxane and albumin in the treatment of hepatocellular carcinoma
SG10201906075VA (en) * 2010-03-29 2019-08-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
KR20130028727A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
US9101541B2 (en) 2010-04-28 2015-08-11 Cadila Healthcare Limited Stable solid pharmaceutical matrix compositions of sirolimus
KR101752944B1 (ko) 2010-05-03 2017-07-03 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 비수성의 탁산 프로에멀젼 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법
SG186112A1 (en) 2010-06-04 2013-01-30 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
SG193505A1 (en) 2011-04-01 2013-10-30 Astrazeneca Ab Therapeutic treatment
BR112013027674A2 (pt) 2011-04-28 2016-09-06 Abraxis Bioscience Llc "usos de composições de nanopartículas, composições compreendendo as referidas nanopartículas e cateter com uma agulha".
LT2707030T (lt) 2011-05-09 2020-07-10 Mayo Foundation For Medical Education And Research Vėžio gydymas
SG11201401946QA (en) 2011-11-01 2014-05-29 Celgene Corp Methods for treating cancers using oral formulations of cytidine analogs
GB201119173D0 (en) * 2011-11-07 2011-12-21 Fujifilm Mfg Europe Bv Porous tissue scaffolds
WO2013079964A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Astrazeneca Ab Combination treatment of cancer
DK2790675T3 (da) 2011-12-14 2019-09-09 Abraxis Bioscience Llc Anvendelse af polymerexcipienser til frysetørring eller frysning af partikler
SI2833905T1 (en) 2012-04-04 2018-08-31 Halozyme, Inc. Combination therapy with hyaluronidase and tumane-directed taxane
AU2013204533B2 (en) 2012-04-17 2017-02-02 Astrazeneca Ab Crystalline forms
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
ES2899643T3 (es) 2012-10-01 2022-03-14 Mayo Found Medical Education & Res Tratamientos para el cáncer
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
RU2666999C2 (ru) 2013-03-04 2018-09-13 Астразенека Аб Комбинированное лечение
EP2968254B1 (en) 2013-03-12 2020-04-22 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating lung cancer
US9962373B2 (en) 2013-03-14 2018-05-08 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating bladder cancer
CN103734153B (zh) * 2014-01-20 2016-04-27 王德昌 一种含活性阿维菌素的水溶性生物杀虫剂及其制备方法
KR20210125603A (ko) 2014-06-16 2021-10-18 메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치 골수종의 치료
US20150359810A1 (en) 2014-06-17 2015-12-17 Celgene Corporation Methods for treating epstein-barr virus (ebv) associated cancers using oral formulations of 5-azacytidine
US9446148B2 (en) 2014-10-06 2016-09-20 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
CN106137969B (zh) * 2015-04-03 2020-05-15 四川科伦药物研究院有限公司 多西他赛白蛋白纳米粒药物组合物及其制备方法及应用
SG10202107198SA (en) 2015-06-29 2021-08-30 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating epithelioid cell tumors
TW201707725A (zh) 2015-08-18 2017-03-01 美國馬友醫藥教育研究基金會 載體－抗體組合物及其製造及使用方法
TW201713360A (en) 2015-10-06 2017-04-16 Mayo Foundation Methods of treating cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
EP3399861A4 (en) 2016-01-07 2019-08-07 Mayo Foundation for Medical Education and Research INTERFERON CANCER TREATMENT METHODS
WO2017139698A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Mayo Foundation For Medical Education And Research Hematologic cancer treatments
CN108700566A (zh) 2016-02-19 2018-10-23 河谷控股Ip有限责任公司 免疫原性调节的方法
US11878061B2 (en) 2016-03-21 2024-01-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for improving the therapeutic index for a chemotherapeutic drug
EP3432926A4 (en) 2016-03-21 2019-11-20 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS OF REDUCING THE TOXICITY OF A CHEMOTHERAPEUTIC MEDICAMENT
EP3475434A4 (en) 2016-03-24 2020-07-29 Nantcell, Inc. SEQUENCE ARRANGEMENTS AND SEQUENCES FOR NEOEPITOP REPRESENTATION
US10618969B2 (en) 2016-04-06 2020-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Carrier-binding agent compositions and methods of making and using the same
TW201803598A (zh) 2016-06-30 2018-02-01 南特細胞公司 Ｎａｎｔ癌症疫苗
CN109890419A (zh) 2016-09-01 2019-06-14 梅约医学教育与研究基金会 用于治疗癌症的载体-pd-l1结合剂组合物
US11160876B2 (en) 2016-09-01 2021-11-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and compositions for targeting t-cell cancers
RU2021128415A (ru) 2016-09-06 2021-11-08 Мэйо Фаундейшн Фор Медикал Эдьюкейшн Энд Рисерч Композиции с паклитакселом, альбумином и связывающим средством и способы их применения и получения
US11590098B2 (en) 2016-09-06 2023-02-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of treating triple-negative breast cancer using compositions of antibodies and carrier proteins
JP2019526587A (ja) 2016-09-06 2019-09-19 マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチＭａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｄ−ｌ１を発現する癌を処置する方法
CA3044424C (en) 2016-11-21 2023-05-23 Nant Holdings Ip, Llc Fractal combination therapy
US11229668B2 (en) 2017-02-07 2022-01-25 Nantcell, Inc. Maximizing T-cell memory and compositions and methods therefor
JP7051898B2 (ja) 2017-04-24 2022-04-11 ナントセル，インコーポレイテッド 標的型ネオエピトープベクター及びそのための方法
WO2019090098A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Emerald Kalama Chemical, Llc Boosters for antimicrobial, preservative and biocidal applications
IL274444B1 (en) 2017-11-06 2024-02-01 Rapt Therapeutics Inc Chemokine receptor modulators for the treatment of Epstein-Barr virus-positive cancer
CN107970210A (zh) * 2017-12-05 2018-05-01 湖北九州通中加医药有限公司 一种非预溶性多西他赛注射液
CN111868077A (zh) 2018-01-17 2020-10-30 南特生物公司 Gpi锚定抗原的增强的免疫原性
WO2019182745A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Bryn Pharma, LLC Epinephrine spray formulations
WO2019183146A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating central nervous system disorders via administration of nanoparticles of an mtor inhibitor and an albumin
US20210023041A1 (en) * 2018-04-11 2021-01-28 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Formulations and compositions of docetaxel
US11823773B2 (en) 2018-04-13 2023-11-21 Nant Holdings Ip, Llc Nant cancer vaccine strategies
US20190351031A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Halozyme, Inc. Methods of selecting subjects for combination cancer therapy with a polymer-conjugated soluble ph20
US10478422B1 (en) 2018-12-14 2019-11-19 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US11413275B1 (en) 2018-12-14 2022-08-16 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
US11446243B1 (en) * 2019-08-05 2022-09-20 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions including valsartan
CA3158764A1 (en) 2019-10-28 2021-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Pharmaceutical compositions of albumin and rapamycin
WO2021158632A1 (en) * 2020-02-04 2021-08-12 Zhuhai Beihai Biotech Co., Ltd. Formulations of docetaxel
JP2024510156A (ja) 2021-03-05 2024-03-06 石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司 安定したドセタキセルアルブミンナノ粒子組成物
KR102576559B1 (ko) * 2021-06-14 2023-09-08 충북대학교 산학협력단 도세탁셀 및 아파티닙이 봉입된 알부민 나노입자 및 이의 용도
WO2023076425A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-04 Ecs Brands, Ltd. Albumin protein for use as an emulsifier and drug carrier
WO2023154902A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Sameer Sabir Compositions of and methods for a cold slurry having hyaluronic acid
WO2023194441A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Istituto Nazionale Tumori Irccs - Fondazione G. Pascale Combination of hdac inhibitors and statins for use in the treatment of pancreatic cancer

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
FR2601675B1 (fr) 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5334582A (en) * 1988-06-22 1994-08-02 Applied Microbiology, Inc. Pharmaceutical bacteriocin compositions and methods for using the same
US4960799A (en) * 1988-09-13 1990-10-02 Ciba-Geigy Corporation Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use
US6018031A (en) 1989-10-20 2000-01-25 Trustees Of Dartmouth College Binding agents specific for IgA receptor
US5580575A (en) * 1989-12-22 1996-12-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Therapeutic drug delivery systems
US6120805A (en) * 1990-04-06 2000-09-19 Rhone-Poulenc Rorer Sa Microspheres, process for their preparation and their use
US5725804A (en) * 1991-01-15 1998-03-10 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
KR100371062B1 (ko) 1992-11-27 2003-04-21 에프.에이치.포울딩 앤드 컴퍼니 리미티드 안정성이향상된주사가능한택솔조성물및이를제형화하는방법
CA2149150C (en) 1992-11-27 2000-08-01 David R. Carver Injectable taxol composition with improved stability
US6410374B1 (en) * 1992-12-26 2002-06-25 Semiconductor Energy Laborartory Co., Ltd. Method of crystallizing a semiconductor layer in a MIS transistor
US20030068362A1 (en) 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5997904A (en) 1993-02-22 1999-12-07 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US5665382A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery
US6528067B1 (en) * 1993-02-22 2003-03-04 American Bioscience, Inc. Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US5665383A (en) * 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5362478A (en) 1993-03-26 1994-11-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US20070117863A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5650156A (en) * 1993-02-22 1997-07-22 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor
US20030073642A1 (en) 1993-02-22 2003-04-17 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for delivery of pharmacologically active agents
US5498421A (en) 1993-02-22 1996-03-12 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Composition useful for in vivo delivery of biologics and methods employing same
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DK1159974T3 (da) * 1993-07-19 2007-11-26 Angiotech Pharm Inc Antiangiogene sammensætninger indeholdende taxol og en ikke-bionedbrydelig bærer og deres anvendelse
GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5731355A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
FR2722191B1 (fr) 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
DE4438577A1 (de) * 1994-10-28 1996-05-02 Basf Ag Selbsttragende Dübelmasse für die chemische Befestigungstechnik
US5681846A (en) * 1995-03-17 1997-10-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Extended stability formulations for paclitaxel
US6565842B1 (en) 1995-06-07 2003-05-20 American Bioscience, Inc. Crosslinkable polypeptide compositions
US6964947B1 (en) * 1995-11-07 2005-11-15 Genentech, Inc. Stabilizing formulation for NGF
US6537539B2 (en) 1996-01-11 2003-03-25 Human Genome Sciences, Inc. Immune cell cytokine
SI0932399T1 (sl) * 1996-03-12 2006-10-31 Pg Txl Co Lp Vodotopna paklitakselna predzdravila
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
US5637625A (en) * 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
KR100330373B1 (ko) * 1996-05-28 2002-11-07 주식회사한국신약 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물
GB9613182D0 (en) 1996-06-24 1996-08-28 Nycomed Imaging As Method
US5731556A (en) * 1996-09-30 1998-03-24 Ingersoll-Rand Company Muffler for pneumatic device
US8137684B2 (en) * 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
DE69829891T2 (de) 1997-04-07 2005-10-06 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-VEGF Antikörper
US20050019266A1 (en) * 1997-05-06 2005-01-27 Unger Evan C. Novel targeted compositions for diagnostic and therapeutic use
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6416740B1 (en) * 1997-05-13 2002-07-09 Bristol-Myers Squibb Medical Imaging, Inc. Acoustically active drug delivery systems
CH692322A5 (it) 1997-05-26 2002-05-15 Westy Ag Formulazione iniettabile limpida di Propofol.
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP1023050B1 (en) 1997-06-27 2013-09-25 Abraxis BioScience, LLC Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US6217886B1 (en) * 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
HU225069B1 (en) 1997-09-09 2006-06-28 Lyotropic Therapeutics Coated particles, methods of making and using
US5925776A (en) 1997-12-24 1999-07-20 Schein Pharmacetical, Inc. Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof
NZ505948A (en) 1998-02-10 2003-10-31 Sicor Inc Propofol composition containing sulfite as a preservative to prevent bacterial growth of Staphylococcus, Escherichia, Pseudomonas and Candida
EP1153610B1 (en) 1998-02-27 2003-08-20 Biora Bioex AB Matrix protein compositions for inflammatory and infectious conditions
US6914130B2 (en) 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU5241199A (en) * 1998-07-30 2000-02-21 Novopharm Biotech Inc. Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin
DK1105096T3 (da) * 1998-08-19 2004-03-08 Skyepharma Canada Inc Injicerbare vandige propofoldispersioner
US6150423A (en) * 1998-10-15 2000-11-21 Phoenix Scientific, Inc. Propofol-based anesthetic and method of making same
US6028108A (en) * 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
DE19856432A1 (de) * 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
JP2002533379A (ja) * 1998-12-23 2002-10-08 イデア アクチェンゲゼルシャフト 生体内における局所的に非侵襲性である用途のための改善された製剤
WO2000040269A2 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Lee Clarence C Pharmaceutical compositions for treatment of diseased tissues
DE69922252T2 (de) 1999-01-28 2005-12-01 Patel, Dinesh Shantilal Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6177477B1 (en) * 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
EP1165046A1 (en) 1999-04-05 2002-01-02 Baxter International Inc. Propofol compositions containing preservative additives
EP1171117A4 (en) * 1999-04-22 2002-08-07 American Bioscience Inc LONG-TERM ADMINISTRATION OF PHARMACOLOGICALLY ACTIVE AGENTS
CA2684454A1 (en) * 1999-05-21 2000-11-18 American Bioscience, Llc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6610317B2 (en) * 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
CN1149984C (zh) * 1999-06-21 2004-05-19 健一制药株式会社 用于静脉注射的含有普鲁泊福的麻醉组合物
GB9920548D0 (en) * 1999-08-31 1999-11-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Treatment of hepatocellular carcinoma
ES2256035T3 (es) * 1999-09-17 2006-07-16 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. Composiciones farmaceuticas que comprenden faropenem sodico y una diamina acetato para mejorar la absorcion gastrointestinal.
JP4601100B2 (ja) * 1999-11-08 2010-12-22 三生医薬株式会社 マスティックの油液を内包した軟カプセル
JP2003520210A (ja) * 2000-01-05 2003-07-02 イマレックス セラピューティクス， インコーポレイテッド 低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物
AU2001247739A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Uses of metal salts to stabilize taxane-based compositions
ITMI20001107A1 (it) 2000-05-18 2001-11-18 Acs Dobfar Spa Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel
AU2001266896B2 (en) * 2000-06-16 2006-04-06 Jagotec Ag Improved injectable dispersions of propofol
US20020041897A1 (en) 2000-07-07 2002-04-11 Wenbin Dang Compositions for sustained release of antineoplastic taxanes, and methods of making and using the same
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
US6623765B1 (en) 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
US6881731B1 (en) 2000-10-23 2005-04-19 Shanbrom Technologies, Llc Enhancers for microbiological disinfection
WO2002043765A2 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof
US6399087B1 (en) * 2000-12-20 2002-06-04 Amphastar Pharmaceuticals, Inc. Propofol formulation with enhanced microbial inhibition
US20040033273A1 (en) 2001-02-14 2004-02-19 Ayurcore, Inc. Withasol and methods of use
US20030157161A1 (en) * 2001-05-01 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
WO2003007914A2 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biocompatible polymer containing composition for treatment of prostate cancers
US6962944B2 (en) 2001-07-31 2005-11-08 Arqule, Inc. Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same
US20030099674A1 (en) * 2001-08-11 2003-05-29 Chen Andrew X. Lyophilized injectable formulations containing paclitaxel or other taxoid drugs
US6680330B2 (en) * 2001-08-22 2004-01-20 Wyeth Rapamycin dialdehydes
GB0120702D0 (en) 2001-08-24 2001-10-17 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
CN1273130C (zh) 2001-12-20 2006-09-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 具有增大的生物利用率的口服活性紫杉烷衍生物的药物组合物
US20040210289A1 (en) 2002-03-04 2004-10-21 Xingwu Wang Novel nanomagnetic particles
US20040143004A1 (en) * 2002-02-26 2004-07-22 Joseph Fargnoli Metronomic dosing of taxanes
ITMI20020681A1 (it) * 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina
CN1448132A (zh) 2002-03-29 2003-10-15 艾斯·多伯法股份公司 改进的基于紫杉醇的抗肿瘤制剂
ITMI20020680A1 (it) * 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
US20040009168A1 (en) 2002-04-05 2004-01-15 Elizabet Kaisheva Multidose antibody formulation
SI21222A (sl) * 2002-05-28 2003-12-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek za pripravo nanodelcev
EP2305710A3 (en) 2002-06-03 2013-05-29 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
JP2006503865A (ja) * 2002-09-30 2006-02-02 アキュスフィア， インコーポレイテッド 吸入のための徐放性の多孔性微粒子
US20040126360A1 (en) * 2002-10-09 2004-07-01 Manning Mark C. Oral formulations for proteins and polypeptides
US7179484B2 (en) * 2002-11-06 2007-02-20 Azaya Therapeutics, Inc. Protein-stabilized liposomal formulations of pharmaceutical agents
SI1585548T1 (sl) * 2002-12-09 2018-11-30 Abraxis Bioscience, Llc Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev
KR20120068035A (ko) 2002-12-09 2012-06-26 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법
US6838569B2 (en) 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
US20040171560A1 (en) * 2002-12-23 2004-09-02 Dabur Research Foundation Stabilized pharmaceutical composition
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US6900184B2 (en) 2003-04-14 2005-05-31 Wyeth Holdings Corporation Compositions containing pipercillin and tazobactam useful for injection
CN1268619C (zh) 2003-05-08 2006-08-09 上海迪赛诺化学制药有限公司 多烯紫杉醇三水化合物的制备方法
RS20150135A1 (en) 2003-05-30 2015-08-31 Genentech Inc. TREATMENT WITH ANTI-VEGF ANTIBODIES
US20040247624A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-09 Unger Evan Charles Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility
WO2005007110A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for hydrophobic drug delivery
US20050152979A1 (en) * 2003-09-05 2005-07-14 Cell Therapeutics, Inc. Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer
SG10201701737XA (en) 2003-11-06 2017-04-27 Seattle Genetics Inc Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands
EP1692279A4 (en) 2003-11-19 2006-12-27 Merck & Co Inc VIRUS PREPARATIONS CONTAINING A CONSERVATIVE
WO2006055008A2 (en) 2003-11-20 2006-05-26 Angiotech International Ag Implantable sensors and implantable pumps and anti-scarring agents
US7012223B2 (en) 2003-11-25 2006-03-14 National Environmental Products, Ltd. Forced-air heater control system and method
EP1694660B1 (en) 2003-12-12 2009-04-08 Quiral Quimica Do Brasil Process for the preparation of anhydrous and hydrated active pharmaceutical ingredients (apis); stable pharmaceutical compositions prepared from the same and uses of said compositions
CA2551117A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Abraxis Bioscience, Inc. Substituted melatonin derivatives, process for their preparation, and methods of use
JP2005225818A (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Otsuka Pharmaceut Factory Inc パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物
KR20050099311A (ko) 2004-04-09 2005-10-13 에이엔에이치 케어연구소(주) 주사제용 항암제 조성물
US8420603B2 (en) * 2004-05-14 2013-04-16 Abraxis Bioscience, Llc SPARC and methods of use thereof
US20060079672A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Paul Glidden Kits for modulating angiogenesis
US8557861B2 (en) * 2004-09-28 2013-10-15 Mast Therapeutics, Inc. Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs
KR101320936B1 (ko) 2004-12-21 2013-10-23 넥타르 테라퓨틱스 안정화된 중합체성 티올 시약
US20070166388A1 (en) * 2005-02-18 2007-07-19 Desai Neil P Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CA2598510C (en) * 2005-02-18 2011-12-20 Abraxis Bioscience, Inc. Q3 sparc deletion mutant and uses thereof
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
CN105288630A (zh) * 2005-02-18 2016-02-03 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗
BRPI0608173A2 (pt) 2005-02-24 2010-11-09 Elan Pharma Int Ltd composição, uso da mesma, e, método de produzir uma composição de docetaxel nanoparticulada ou análogo do mesmo
JP4929158B2 (ja) * 2005-03-14 2012-05-09 株式会社大塚製薬工場 難水溶性薬物を含有する医薬組成物
EP2308467A3 (en) 2005-06-17 2011-06-22 Hospira Australia Pty Ltd Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel
US20070025910A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Norenberg Jeffrey P Anticancer therapy
RU2451510C2 (ru) 2005-08-31 2012-05-27 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью
BRPI0615292A8 (pt) 2005-08-31 2018-03-06 Abraxis Bioscience Llc composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada
WO2007044950A2 (en) 2005-10-12 2007-04-19 Sicor, Inc. Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
EP1998808A1 (en) 2006-02-21 2008-12-10 Dabur Pharma Limited Stable pharmaceutical composition of taxanes
KR20080100264A (ko) 2006-03-21 2008-11-14 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 도세탁셀의 다형체와 그 제조방법
EP2056812A1 (en) 2006-08-31 2009-05-13 Abraxis BioScience, LLC Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
US20080280987A1 (en) 2006-08-31 2008-11-13 Desai Neil P Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases
US20100112077A1 (en) * 2006-11-06 2010-05-06 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticles of paclitaxel and albumin in combination with bevacizumab against cancer
PT2117520T (pt) 2006-12-14 2018-12-04 Abraxis Bioscience Llc Terapia do cancro da mama com base no estado do receptor do hormona com nanoparticulas compreendendo taxane
PT2481409T (pt) 2007-03-07 2018-10-18 Abraxis Bioscience Llc Nanopartícula que compreende rapamicina e albumina como agente anticancerígeno
EP2146707A2 (en) 2007-05-03 2010-01-27 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
CA2689914C (en) 2007-06-01 2016-08-16 Abraxis Bioscience, Llc Use of protein-bound taxane nanoparticles in the treatment of recurrent gynecological cancers
CA2721153C (en) 2008-04-10 2018-10-02 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
WO2009126175A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Abraxis Bioscience, Llc Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof
EP2367425B1 (en) * 2008-12-11 2018-02-28 Abraxis BioScience, LLC Combination therapy including a taxane and a further therapeutic agent
WO2010105172A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Abraxis Bioscience, Llc Combination therapy with thiocolchicine derivatives
US20130195983A1 (en) * 2009-04-10 2013-08-01 Neil P. Desai Nanoparticle formulations and uses thereof
BRPI1012525A2 (pt) 2009-04-15 2018-07-10 Abraxis Bioscience, Llc. composições de nanopatículas isentas de príons e métodos para sua fabricação
RU2561055C2 (ru) * 2009-08-25 2015-08-20 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Комбинированная терапия композициями наночастиц таксана и ингибиторами хэджхог
CA3051495A1 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Abraxis Bioscience, Llc Use of nanoparticles comprising a taxane and albumin in the treatment of hepatocellular carcinoma
KR20130028727A (ko) * 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 치료제의 약물 전달 및 유효성 향상 방법
SG10201906075VA (en) * 2010-03-29 2019-08-27 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating cancer
EP2575803B1 (en) * 2010-06-02 2017-07-26 Abraxis BioScience, LLC Methods of treating bladder cancer
SG186112A1 (en) * 2010-06-04 2013-01-30 Abraxis Bioscience Llc Methods of treatment of pancreatic cancer
WO2011156119A1 (en) 2010-06-07 2011-12-15 Abraxis Bioscience, Llc Combination therapy methods for treating proliferative diseases
BR112013027674A2 (pt) 2011-04-28 2016-09-06 Abraxis Bioscience Llc "usos de composições de nanopartículas, composições compreendendo as referidas nanopartículas e cateter com uma agulha".
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
US20140186447A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
US20140199405A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on mutation status of k-ras
US20140199404A1 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer

Also Published As

Publication number Publication date
DK1931321T3 (en) 2019-04-15
EP2399573A1 (en) 2011-12-28
EP3659589A1 (en) 2020-06-03
US20070117744A1 (en) 2007-05-24
IL245152A0 (en) 2016-06-30
NZ566696A (en) 2012-03-30
TR200801337T1 (tr) 2008-07-21
ZA200802765B (en) 2009-08-26
US20110118342A1 (en) 2011-05-19
US20120308612A1 (en) 2012-12-06
ES2663324T3 (es) 2018-04-12
CA2848021A1 (en) 2007-03-08
TW200744639A (en) 2007-12-16
CN103054798A (zh) 2013-04-24
WO2007027819A2 (en) 2007-03-08
ES2718323T3 (es) 2019-07-01
IL272235A (en) 2020-02-27
CY1123047T1 (el) 2021-10-29
LT3311805T (lt) 2020-04-27
AU2006284808A1 (en) 2007-03-08
JP2013213069A (ja) 2013-10-17
US20110151012A1 (en) 2011-06-23
WO2007027819A3 (en) 2007-04-26
US9308180B2 (en) 2016-04-12
US7771751B2 (en) 2010-08-10
BRPI0615265A2 (pt) 2011-05-17
EP2404594B1 (en) 2017-12-20
SI1931321T1 (sl) 2019-07-31
IL245152B (en) 2020-02-27
EP2404594A1 (en) 2012-01-11
HUE048521T2 (hu) 2020-08-28
DK3311805T3 (da) 2020-04-14
CN103054798B (zh) 2021-03-16
PL1931321T3 (pl) 2019-08-30
EP1931321B1 (en) 2018-12-26
PT1931321T (pt) 2019-05-14
SI3311805T1 (sl) 2020-07-31
NO20081543L (no) 2008-05-13
EP2399573B1 (en) 2019-01-02
ES2720603T3 (es) 2019-07-23
HUE042678T2 (hu) 2019-07-29
RU2008112144A (ru) 2009-10-10
US20170007569A1 (en) 2017-01-12
NO343593B1 (no) 2019-04-08
CA2620585A1 (en) 2007-03-08
KR20080065600A (ko) 2008-07-14
NO345390B1 (no) 2021-01-11
TW200744677A (en) 2007-12-16
PL3311805T3 (pl) 2020-07-27
IL189601A0 (en) 2008-08-07
EP1931321A2 (en) 2008-06-18
JP5461837B2 (ja) 2014-04-02
US20110196026A1 (en) 2011-08-11
AU2006284808B2 (en) 2012-08-16
RU2008112146A (ru) 2009-10-10
CA2620585C (en) 2015-04-28
KR101420445B1 (ko) 2014-07-16
CA2880727A1 (en) 2007-03-08
RU2433818C2 (ru) 2011-11-20
CY1121461T1 (el) 2020-05-29
CN101291659A (zh) 2008-10-22
TR200801336T1 (tr) 2008-08-21
EP3311805B1 (en) 2020-01-15
EP3311805A1 (en) 2018-04-25
JP2009506126A (ja) 2009-02-12
IL189601A (en) 2016-04-21
NO20191301A1 (no) 2008-05-13
US20190343789A1 (en) 2019-11-14
CA2848021C (en) 2016-12-13
TWI417114B (zh) 2013-12-01
CN104189905A (zh) 2014-12-10
ES2784794T3 (es) 2020-10-01
RU2451510C2 (ru) 2012-05-27
CA2880727C (en) 2019-05-07
HK1252388A1 (zh) 2019-05-24
PT3311805T (pt) 2020-04-21
BRPI0615265A8 (pt) 2018-03-06
LT1931321T (lt) 2019-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI429452B (zh) 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物
US7981445B2 (en) Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
AU2012207030B2 (en) Compositions Comprising Poorly Water Soluble Pharmaceutical Agents And Antimicrobial Agents
NO344525B1 (no) Preparater omfattende dårlig vannløselige farmasøytiske midler og antimikrobielle midler
MX2008002741A (en) Compositions comprising poorly water soluble pharmaceutical agents and antimicrobial agents
RU2361615C2 (ru) Композиции и способы доставки фармакологических агентов
MX2008002742A (en) Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability