JP2003520210A - 低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物 - Google Patents

低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物

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JP2003520210A JP2001549636A JP2001549636A JP2003520210A JP 2003520210 A JP2003520210 A JP 2003520210A JP 2001549636 A JP2001549636 A JP 2001549636A JP 2001549636 A JP2001549636 A JP 2001549636A JP 2003520210 A JP2003520210 A JP 2003520210A
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peg
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polyethylene glycol
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イバン シー． アンガー，
マレック ジェイ． ロマノウスキ，
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イマレックス セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 低い水溶性を有する薬物の全身的バイオアベイラビリティを増加する薬学的処方物が提供される。この薬物は、親水性ポリマーの空間的に安定化されたマトリックスによって物理的に包括されるが、それに共有結合しない。リン脂質部位は、この親水性ポリマーと必要に応じて結合体化され、そしてその上、遊離リン脂質、安定化剤および／または他の賦形剤が、この処方物に組み込まれ得る。治療方法もまた提供され、ここで、本発明の処方物が患者に投与され、特定の薬物に応答性の状態、障害または疾患が処置される。一般に、投与は経口的または非経口的である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に、薬学的処方物に関し、そしてより具体的に、水不溶性の薬
物または低い水溶性の薬物の送達のための薬学的処方物に関する。さらに、本発
明は、疾患の処置において、このような薬物を投与するための新規な処方物を使
用するための方法に関する。本発明は、薬学的処方物、薬物送達、および医薬の
分野における有用性を有する。
【０００２】 （背景技術） 水不溶性の薬物または低い水溶性の薬物の処方および投与は、十分な全身的な
バイオアベイラビリティーを達成するのに困難であるために、問題があった。低
い水溶性により、減少したバイオアベイラビリティーが生じるだけでなく、延長
した保存期間にわたって十分に安定でない処方物が生じる。これに関連する典型
的な例は、パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからＴ
ａｘｏｌ（登録商標）として市販されている）である。パクリタキセルは、特に
、乳癌、卵巣癌および前立腺癌のための強力な抗腫瘍性効果を示すことが示され
、その使用は、臨床的投与に一般的に使用される溶媒（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｅ
Ｌ（登録商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）とエタノールとの混合物）の副作
用によって大部分において限定される。有効量のパクリタキセルを送達するため
に必要とされる溶媒の量は、重要であり、そしてＣｒｅｍｏｐｈｏｒは、実験動
物（例えば、Ｌｏｒｅｎｚら（１９７７）Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ７：６
３−６７を参照のこと）およびヒト（Ｗｅｉｓｓら（１９９０）Ｊ．Ｃｌｉｎ．
Ｏｎｃｏｌ．８：１２６３−１２６８）において、重大なまたは致命的な過敏性
エピソードを生じることを示した。パクリタキセル−Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ処方物
に関連する、所望でない生理学的反応のために、患者は、一般に、コルチコステ
ロイドおよび／または抗ヒスタミン薬を前投薬される。前投薬は、いくらか効果
的であるが、軽度から中程度の過敏性は、かなりの数の患者において、なお問題
である。Ｗｅｉｓｓら（前出）、Ｒｕｎｏｗｉｃｚら（１９９３）Ｃａｎｃｅｒ
７１：１５９１−１５９６もまた参照のこと。
【０００３】 従って、広範な研究は、毒性を減少させた改良パクリタキセル処方物を生成す
る目的で行われる。特に、努力が、（１）薬物をより親水性にするために薬物自
体の化学的性質を改変すること、および（２）水溶性分散物を生成する薬剤と薬
物を混合することに向けられてきた。化学的に改変されたパクリタキセルアナロ
グとしては、スルホン化パクリタキセル誘導体（例えば、米国特許第５，０５９
，６９９号）、アミノ酸エステル（Ｍａｔｈｅｗら（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．３Ｂ：１４５−１５１）およびパクリタキセルとポリエチレングリコー
ルとの共有結合体（Ｄｅｓａｉらの米国特許第５，６４８，５０６号；Ｌｉｕら
（１９９９）Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉ．，Ｐａｒｔ Ａ−Ｐｏｌｙｍｅｒ
Ｃｈｅｍ．３７：３４９２−３５０３）が挙げられる。しかし、大部分に対して
、研究は、ベシクルまたはリポソーム中への薬物の包括、および界面活性剤のパ
クリタキセル処方物への取り込みに焦点が当てられている。
【０００４】 代表的なリポソーム薬物送達系は、米国特許第５，３９５，６１９号、同第５
，３４０，５８８号および同第５，１５４，９３０号に記載される。リポソーム
（当該分野で周知のリポソーム）は、水性層をカプセル化する同心状の脂質二重
層から構成される。リポソーム形態（リン脂質の場合、長鎖の脂肪族（疎水性）
テールと共有結合した、極性（親水性）ヘッド基を有する両親媒性化合物）は、
水に曝される。すなわち、水性媒体において、リン脂質は凝集して、長鎖の脂肪
族テールが極性ヘッド基によって形成されるシェル内で隔離される構造を形成す
る。残念ながら、多くの薬物を送達するためのリポソームの使用は、不十分にし
か証明されていない。なぜならば、一部において、リポソーム組成物は、一般的
な規則として、血流から迅速に除かれるためである。最後に、満足なリポソーム
処方物が調製され得る場合でさえ、このベシクルが、肝臓および脾臓に取り込ま
れる前に、体内で活性成分を放出するような、いくらかの物理学的放出機構を使
用する必要性がさらにあり得る。
【０００５】 生体適合性ポリマー材料のシェル中にパクリタキセル微晶質を入れることは、
Ｄｅｓａｉらの米国特許第６，０９６，３３１号に記載されている。しかし、疎
水性薬物の結晶を溶解させることが困難であり得る場合、これらの処方物中の薬
物放出の速度は、制御しにくい。
【０００６】 例えば、国際特許出願番号ＷＯ９７／３０６９５に記載されるように、パクリ
タキセル処方物中に界面活性剤を取り込むことはまた、問題がある。界面活性剤
は、薬学的処方物の化学的性質を変える傾向があり、薬物の不活性な賦形剤に対
する効果的な比率が低下し、結果として、投与容量および／または投与時間を増
加させる必要性が生じる。あるいは、界面活性剤を使用する処方物は、希釈（例
えば、続く静脈内注射）によって容易に分離し、結果として、成熟前薬物放出が
生じる。また、多くの界面活性剤は、細胞膜との相互作用のために非経口薬物投
与に不適切であると考えられる。
【０００７】 従って、パクリタキセルなどの水不溶性の薬物または低い水溶性の薬物の投与
に適した薬学的処方物の必要性が、当該分野で存在し、ここで（１）この処方物
は、所望しない副作用が最低である一方で、投与される薬物の量が最大となるよ
うに最適化され、（２）薬物の放出の速度が正確に制御され、（３）界面活性剤
を必要とせず、（４）リポソームまたは他のベシクルを必要とせず、（５）前投
薬は必要でなく、そして（６）この処方物は、長期の保存期間にわたって良好な
安定性を示す。
【０００８】 （発明の開示） 従って、低い水溶性を有する薬物を送達するのに有効な薬学的組成物を提供す
ることによって、当該分野における上記の必要性に取り組むことが、本発明の第
一の目的である。
【０００９】 治療方法を提供することが、本発明の別の目的であり、ここで、上記の処方物
は、薬物を必要とする状態、疾患または障害を処置するために患者に投与される
。
【００１０】 このような方法を提供することが、本発明のさらなる目的であり、ここで、こ
の薬物は、抗癌剤であり、そして患者は、癌を患っている。
【００１１】 薬物を投与するための方法を提供し、その全身性バイオアベイラビリティーを
増強することが、本発明のさらなる目的である。
【００１２】 本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴が、以下の記載において一部記
載され、そして以下の実施形態において一部が当業者に明らかとなるか、または
本発明の実施によって確認され得る。
【００１３】 次いで、本発明の１つの局面において、以下を含む薬学的処方物が、提供され
る：（ａ）必要に応じてリン脂質部位に共有結合（または「共役」）した、空間
的に安定化された親水性ポリマーのマトリックス；（ｂ）このマトリックスに物
理的に包括されるが、そこに共有結合されない薬物であって、ここで、この薬物
は、ポリエチレングリコール４００中で、水中よりも大きな溶解度を有する、薬
物；（ｃ）任意の安定化剤（ｄ）任意のターゲッティングリガンド、ならびに（
ｅ）賦形剤。種々の親水性ポリマーが使用され得るが、ポリエチレングリコール
およびポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）が、好ましい。好
ましい薬物は、全身性アベイラビリティーが、水性賦形剤中での薬物の溶解度を
増加させることによって増強され得る；一般に、必ずではないが、このような薬
物は、疎水性（すなわち、水不溶性または低い水溶性）である。持続放出薬物送
達系が所望される薬物（すなわち、連続して計画された様式で患者に投与する薬
物）がまた、好ましい。安定化剤は、一般に、疎水性部分および親水性部分を含
むポリマーであり、タンパク質が、好ましい。適切な賦形剤は、遊離リン脂質を
含み、これは、親水性ポリマーと結合したリン脂質部分と同一であっても、なく
てもよい。この処方物は、貯蔵安定に利点がある、凍結乾燥形態であり得る。
【００１４】 本発明の別の局面において、（ｂ）水性ビヒクル中の（ａ）約１ｎｍ〜５００
ｎｍの範囲の平均サイズを有する薬物含有粒子の水性懸濁液を含む薬学的処方物
が、提供され、この薬物含有粒子は、以下を含む：（ｉ）必要に応じてリン脂質
部位に共有結合した、空間的に安定化された親水性ポリマーのマトリックス、（
ｉｉ）このマトリックス内に物理的に包括されるが、そこに共有結合されない薬
物であって、ここで、この薬物は、ポリエチレングリコール４００中で、水中よ
り大きな溶解度を有する、薬物、必要に応じて（ｉｉｉ）安定化剤、必要に応じ
て（ｉｖ）ターゲッティングリガンド、ならびに必要に応じて（ｖ）賦形剤。例
えば、水性ビヒクルは、水、等張性生理食塩水またはリン酸緩衝液であり得、そ
して音響活性ガス（ａｃｏｕｎｔｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｇａｓ）と共に
注入され、超音波を用いた局所薬物放出のための超音波画像および超音波キャビ
テーションを容易にする。
【００１５】 本発明のなお別の局面において、所望の治療効果を達成するために、哺乳動物
の個体に薬物を送達するための方法が提供され、ここで、この方法は、本発明の
治療有効量の処方物を個体に（例えば、経口または非経口的に）投与する工程を
包含する。
【００１６】 本発明の関連する局面において、癌を患った個体を処置するための方法が提供
され、この方法は、（ｂ）非経口薬物投与に適切な水性ビヒクル中の（ａ）薬物
含有粒子の界面活性剤を含まない処方物を患者に非経口投与する工程を包含し、
この薬物含有粒子は、以下を含む：（ｉ）必要に応じてリン脂質部位に共有結合
した、空間的に安定化された親水性ポリマーのマトリックス、（ｉｉ）この親水
性ポリマーに包括されるが、共有結合されない抗癌剤であって、ここで、この抗
癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、ならびにその誘導体
およびアナログからなる群から選択される、抗癌剤、（ｉｉｉ）安定化剤；必要
に応じて（ｉｖ）安定化剤；必要に応じて（ｖ）ターゲッティングリガンド；な
らびに必要に応じて（ｖｉ）遊離リン脂質、糖類、液体ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、グリセロール、エチルアルコール、他のポリヒドロキ
シアルコールおよびそれらの組合せからなる群から選択される賦形剤。
【００１７】 本発明の別の関連する局面において、癌を患った個体を処置するための代替方
法が提供され、この方法は、（ｂ）経口薬物投与のために適切な水性ビヒクル中
の（ａ）薬物含有粒子の薬学的処方物を個体に経口投与する工程を包含し、この
薬物含有粒子は、以下を含む：（ｉ）必要に応じてリン脂質部分に共有結合した
、空間的に安定化された親水性ポリマーのマトリックス、（ｉｉ）この親水性ポ
リマーに包括されるが、共有結合されない抗癌剤であって、ここで、この抗癌剤
は、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、ならびにその誘導体およ
びアナログからなる群から選択される、抗癌剤、（ｉｉｉ）有効量のＰ−糖タン
パク質インヒビター；必要に応じて（ｉｖ）安定化剤；必要に応じて（ｖ）ター
ゲッティングリガンド；ならびに必要に応じて（ｖｉ）遊離リン脂質、糖類、液
体ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、エチルアル
コール、他のポリヒドロキシアルコール、およびそれらの組合せからなる群から
選択される賦形剤。
【００１８】 本発明のなお別の局面において、改良された方法は、そのバイオアベイラビリ
ティーを増強するために、薬物を投与するために提供され、ここで、この改良点
は、（ａ）必要に応じてリン脂質部分に共有結合した、空間的に安定化された親
水性ポリマーのマトリックス、（ｂ）該マトリックスに物理的に包括されるが、
そこに共有結合されない薬物であって、ここで、この薬物は、水不溶性であるか
、またはわずかに水溶性である、薬物、必要に応じて（ｃ）安定化剤、必要に応
じて（ｄ）ターゲッティングリガンド、ならびに必要に応じて（ｅ）遊離リン脂
質、糖類、液体ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール
、エチルアルコール、他のポリヒドロキシルアルコール、およびそれらの組合せ
から構成される薬学的処方物中の薬物を投与する工程を包含する。ここで、この
処方物は、界面活性剤を含まない。
【００１９】 本発明は、親水性ポリマーおよび必要に応じて生体適合性安定化剤と、薬物分
子の非共有結合複合体の形成に基づく。この薬物／ポリマー複合体は、薬物の化
学的修飾を必要とすることなく、この複合体のナノ粒子の水性懸濁液の形成を可
能にする。この技術は、乏しい水溶性を有する多くの薬物（例えば、パクリタキ
セル）に適用され得る。安定性、キャリアの毒性、およびパクリタキセルの現在
利用可能な処方物の大きな注入容積に関する問題が、十分実証されている。ナノ
粒子の可溶化技術は、減少した毒性および改良された効果を有するパクリタキセ
ルの処方物の調製を可能にする。
【００２０】 本発明者らは、約１ｎｍ〜約５００〜１０００μｍ（好ましくは、約２０ｎｍ
から約５００ｎｍ）の範囲のナノ粒子の独特のクラスであり、約１ｎｍ〜約３０
０ｎｍ（好ましくは、約２０ｎｍ〜約１００ｎｍ）範囲の直径を有するナノ粒子
を形成するために安定化剤を用いて安定化され得ることを見出した。得られたナ
ノ粒子は、生体適合性であり、薬物送達のために非常に有用である。この薬物送
達は、好ましくは、ＩＶ注射を介してであるが、この技術は、経口、経皮（例え
ば、持続性放出、および肺送達）のために適用される。ＩＶ送達のために、ナノ
粒子は、パクリタキセルのような治療剤の毒性を減少させる。従って、より多い
用量の活性剤は静脈内投与され、治療剤のより高い血液レベルを可能にし、より
大きな効果が得られる。経口適用のために、ナノ粒子は、不溶性薬物の分散を改
良し、そして胃腸管からの取り込みを増加させる。持続性放出適用のために、こ
のナノ粒子は、ゲル、粉末または懸濁液に処方され得る。肺適用のために、ナノ
粒子の小さな有効な流体学的半径は、遠位気道（例えば、肺胞）への治療剤の送
達を改良し、従って、肺経路を介した生物活性剤の全身送達を可能にする。
【００２１】 処方物内の粒子のサイズは、薬物の分散および薬物放出を制御するのを助ける
。驚くべきことに、安定化および不安定化薬物／ポリマー複合体は、この薬物の
結晶形態と比較して、改善された溶解性および薬物放出特性を有する。薬物／ポ
リマー複合体の放出の速度は、必要に応じて安定化剤を含むことによって、そし
て薬物複合体の性質を変えることによって微調整され得る。例えば、分枝鎖ポリ
エチレングリコール（ＰＥＧ）は、特定の疎水性薬物との複合体を形成し得る可
溶性ポリマーである。一旦体内で、このＰＥＧが最終的に溶解されると、複合体
化薬物が放出する。この薬物放出の速度は、複合体処方物の状態およびパラメー
ター（例えば、薬物に対するＰＥＧの割合、ＰＥＧの化学構造、ならびに安定化
剤の量および型）を変化させることによって変更され得る。加水分解可能な結合
は、親水性ポリマーおよび／または安定化剤へ取り込まれて、薬物の放出を加速
させ、そしてｐＨ応答基が、所望のｐＨで薬物放出を増加させるために使用され
得る。
【００２２】 （発明を実施するための様式） （Ｉ．定義および概要） 他に記載されない限り、本発明は、特定の活性剤、親水性ポリマー、リン脂質
、賦形剤、製造方法（これらは変わり得る）などに限定されないことが理解され
るべきである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態の記載する目的
のためにすぎず、制限することを意図しないこともまた理解されるべきである。
【００２３】 本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ
」および「ｔｈｅ」は、明らかにそうでないことが示されない限り、複数の対象
を含むことに注意するべきである。従って、例えば、処方物中の「活性剤（ａｎ
ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）」または「薬物（ａ ｄｒｕｇ）」との言及は、
１つより多い活性剤が存在し得ることを意味し、「親水性ポリマー（ａ ｈｙｄ
ｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒ）」との言及は、親水性ポリマーの組み合わ
せを含み、「リン脂質（ａ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）」との言及は、リン脂
質の混合物を含む、などである。
【００２４】 本明細書および上記の特許請求の範囲において、以下の意味を有することが定
義される多数の用語に対する言及がなされる： 「薬学的に受容可能な」とは、生物学的にまたはその他の点で有害ではない材
料、すなわち、この材料が、いずれの所望されない生物学的効果も引き起こすこ
となく、これが含まれる薬学的組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互
作用することもなく、選択された活性剤と共に個体に投与され得ることを意味す
る。
【００２５】 「薬学的にまたは治療的に有効な用量または量」とは、所望の生物学的結果を
生じるのに十分な投薬レベルをいう。この結果は、疾患の徴候、症状もしくは原
因の緩和、または生物学的系の任意の他の所望の変化であり得る。
【００２６】 「疾患を処置する」における場合のように、用語「処置する」とは、哺乳動物
における疾患を処置する任意の手段を含むことを意図し、（１）この疾患を予防
すること、すなわち、この疾患の任意の臨床症状を回避すること、（２）この疾
患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発生または進行を阻止すること、およ
び／または（３）この疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の後退を引き起
こすこと、を含む。
【００２７】 用語「疾患」、「障害」および「状態」は、本発明の処方物を使用して処置さ
れ得る生理学的状態をいうために、本明細書中で交換可能に使用される。
【００２８】 用語「薬物」、「活性剤」および「治療剤」は、生物（ヒトまたは動物）に投
与された場合に、所望の薬理学的効果を引き起こす化学材料または化合物をいう
ために、本明細書中で交換可能に使用される。これらの化合物のアナログおよび
誘導体（塩、エステル、プロドラッグなどを含む）、または所望の薬理学的効果
を引き起こす詳細に記載された化合物のクラスもまた含まれる。
【００２９】 ポリエチレングリコールのような親水性ポリマーの分子量における場合のよう
に、化合物の「分子量」として与えられる数は、重量平均分子量ＭＷをいう。
【００３０】 化合物の「溶解度」は、標準条件下（例えば、室温（典型的には、約２５度）
、大気圧、および中性ｐＨ）で決定される示された液体におけるその溶解度をい
う。
【００３１】 用語「疎水性」は、少なくとも約８：１、好ましくは少なくとも約１０：１、
より好ましくは２０：１またはそれ以上のオクタノール：水の分配係数（室温、
一般的に約２３度における）を有する化合物をいうために使用される。「疎水性
」薬物は、本明細書中で時折、「水不溶性」または「乏しい水溶性」と称される
か、または「低い水溶性」を有するといわれる。用語「親水性」とは、疎水性で
はない材料をいう。
【００３２】 本明細書中で化合物を示す際、以下の定義が用いられる： 用語「アルキル」とは、１〜２４個の炭素原子、典型的には１〜１８個の炭素
原子の分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デ
シル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど）、ならび
にシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）をいう。
【００３３】 用語「アリール」とは、縮合または結合され、そして置換されていないかまた
は１つ以上の置換基で置換された、１〜３個の芳香族環を含む芳香族種をいう。
好ましいアリール置換基は、１つの芳香族環または２つの縮合した芳香族環を含
む。
【００３４】 用語「アシル」とは、構造Ｒ（ＣＯ）−を有する基をいい、ここで、Ｒは、上
記で定義されたようなアルキルまたはアリールである。
【００３５】 「任意の」または「必要に応じて」とは、続いて記載される状況が起こっても
起こらなくてもよく、その結果、この記載が、その状況が起こった場合およびそ
の状況が起こらない場合を含むことを意味する。
【００３６】 （ＩＩ．処方物） 本発明の薬学的処方物は任意の薬物（この薬物の全身性バイオアベイラビリテ
ィ（経口バイオアベイラビリティを含む）は水中でのこの薬物の溶解度を増加さ
せることによって増大され得る）を送達するために有利に使用される。従って、
本発明と共に使用するために好ましい薬物の性質は、一般的に、疎水性であり、
水溶性が低い傾向にある。本発明は、このような薬物を物理的に捕捉し、それに
よりこの薬物を固定するが、この薬物と共有結合しない空間的に安定化された親
水性ポリマーのマトリックスからなる組成物に、この薬物を組み込む。この組成
物は、親水性ポリマー／薬物複合体をさらに安定化し、そしてナノ粒子性安定化
複合体の形成において有用な安定剤をさらに含み得る。
【００３７】 （Ａ．親水性ポリマー） 本発明の処方物の親水性ポリマーは、活性剤の物理的捕捉、従って、固定化を
促進するように空間的に安定化される；すなわち、この「空間的に安定化された
」親水性ポリマーは、薬物の別個の領域が分散されるマトリックスまたは三次元
構造を形成する。「空間的に安定化された」とは、ポリマーマトリックス中の薬
物の相対的な配向が、方向性の規格なしで三次元空間に固定されることを意味す
る。一般的に、必ずしもそうとは限らないが、この「空間的に安定化された」マ
トリックスは、立体的に制約される。このようなマトリックスを形成し得る任意
のポリマーは、本発明と共に使用され得るが、ただし、このポリマーは、捕捉さ
れた薬物の水溶性を増加するのに十分親水性である。ポリマーが架橋されていな
いことが好ましい。
【００３８】 適切な親水性ポリマーの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定され
ない：ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリ
ド）、ポリソルベート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ
（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化）グ
リセロール、ポリ（オキシエチル化）ソルビトール、ポリ（オキシエチル化）グ
ルコース、ならびにそれらの誘導体、混合物およびコポリマー。適切な誘導体の
例としては、例えば、アルキレン結合基中の１つ以上のＣ−Ｈ結合がＣ−Ｆ結合
で置換され、その結果、このポリマーがフッ素化かさるかまたはさらにペルフル
オロ化されている誘導体が挙げられる。
【００３９】 本発明の処方物における使用のために好ましい親水性ポリマーは、ポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）またはそれらのコポリマー（例えば、他のモノマー単位
（例えば、プロピレンオキシドのような他のアルキレンオキシドセグメント）の
いくつかのフラクションを含むポリエチレングリコール）であり、ポリエチレン
グリコール単独が最も好ましい。空間的に安定化されたマトリックスを形成する
ために、使用されるポリエチレングリコールは、以下で議論するように、リン脂
質部分に必要に応じて結合された、分枝鎖ＰＥＧ（「樹状」ＰＥＧ、すなわち、
高分子量の高度に分枝したＰＥＧを含む）、または星状ＰＥＧのいずれかである
。直鎖ＰＥＧとリン脂質との共有結合がまた使用され得る。なぜなら、リン脂質
の疎水性鎖は水性媒体中で会合する傾向があるため、このような結合体は、空間
的に安定化されたマトリックスを生じ得るからである。薬物が、リン脂質結合直
鎖ＰＥＧの空間的に安定化されたマトリックス内に捕捉されている処方物を概略
的に例示している、図１を参照のこと。異なるタイプのＰＥＧ（例えば、分枝鎖
ＰＥＧと直鎖ＰＥＧ、星状ＰＥＧと直鎖ＰＥＧ、分枝鎖ＰＥＧとリン脂質結合直
鎖ＰＥＧなど）の組み合わせもまた用いられ得る。
【００４０】 分枝鎖ＰＥＧ分子は、一般的に、必ずしもそうではないが、約１０００〜６０
０，０００ダルトンの範囲、より代表的には約２０００〜１０，０００ダルトン
の範囲、好ましくは約２０，０００〜４０，０００ダルトンの範囲の分子量を有
する。分枝鎖ＰＥＧは、例えば、Ｎｉｐｐｏｎ Ｏｉｌ ａｎｄ Ｆａｔ（ＮＯ
Ｆ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、およびＳｈｅａｒｗ
ａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，Ａｌａｂａｍａ）から市
販されるか、または一端または両端を反応性基で官能化した低分子量直鎖ＰＥＧ
分子（すなわち、ＰＥＧ ２０００またはそれより低分子）を重合することによ
って容易に合成され得る。例えば、分枝鎖ＰＥＧは、遊離ラジカル重合開始剤（
例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ））の存在下で、低
分子量ＰＥＧアクリレート（すなわち、末端ヒドロキシル基がアクリレート官能
基−Ｏ−（ＣＯ）−ＣＨ＝ＣＨ２で置換されたＰＥＧ分子）またはメタクリレー
ト（同様に、ヒドロキシル基がメタクリレート官能基−Ｏ−（ＣＯ）−Ｃ（ＣＨ ３ ）＝ＣＨ２で置換されているＰＥＧ分子）を溶液重合することによって合成さ
れ得る。所望ならば、異なる分子量を有するＰＥＧモノアクリレートまたはモノ
メタクリレートの混合物を、異なる長さの「分枝」または「アーム」を有する分
枝ポリマーを合成するために使用し得る。分枝ＰＥＧは、２つ以上のアームを有
し得るが、１０００個もの多くのアームを有し得る。本明細書中の分枝ＰＥＧは
、好ましくは、約４〜４０個のアーム、より好ましくは、約４〜１０個のアーム
、そして最も好ましくは、約４〜８個のアームを有する。高分子量の高度に分枝
したＰＥＧ（例えば、約１０，０００より大きな分子量を有し、そして５０００
ダルトンにつき少なくとも約１つのアーム（すなわち、１分枝点）を有する分枝
ＰＥＧ）は、時折、本明細書中で「樹状」ＰＥＧと称される。このようなＰＥＧ
は、好ましくは、ヒドロキシル置換アミン（例えば、トリエタノールアミン）と
、直鎖、分枝鎖または星状であり得る低分子量ＰＥＧとの反応によって形成され
て、空間的に安定化されたマトリックスとして働き、そして送達される活性剤を
捕捉する分子格子を形成する。樹状ＰＥＧを含む樹状構造は、特に、Ｌｉｕら（
１９９９）ＰＳＴＴ ２（１０）：３９３−４０１に記載される。高度に分枝し
た高分子量の樹状ＰＥＧおよび低分子量の分枝鎖ＰＥＧを用いて調製される本発
明の処方物は、それぞれ、図２および図４に概略的に例示される。
【００４１】 ＰＥＧの星状分子は、市販されている（例えば、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏ
ｌｙｍｅｒｓ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬから）か、または例えば、Ｇｎａｎ
ｏｕら、（１９８８） Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１８９：２８８５−２８
９２およびＤｅｓａｉら、米国特許第５，６４８，５０６号に記載されるような
リビングフリーラジカル重合技術を使用して容易に合成され得る。星状ＰＥＧは
一般的に、ジビニルベンゼンまたはグリセロールの中心コアを有する。本明細書
中で有用な星状ＰＥＧ分子の好ましい分子量は、代表的に、約１０００〜５００
，０００ダルトンの範囲であるが、約１０，０００〜２００，０００の範囲の分
子量が好ましい。星状ＰＥＧを用いる本発明の処方物は、図３に概略的に例示さ
れる。
【００４２】 上で説明したように、親水性ポリマーとリン脂質との結合体、特に、ＰＥＧ−
リン脂質結合体（「ＰＥＧ化（ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）」リン脂質とも称される）
はまた、本発明の処方物において有用である。このＰＥＧ化リン脂質におけるポ
リエチレングリコールは、分枝鎖、星状、または直鎖であり得る。直鎖ＰＥＧと
リン脂質との結合体が使用される場合、これは一般的に、必ずしもそうではない
が、約１０００〜５０，０００ダルトンの範囲、好ましくは約１０００〜４０，
０００ダルトンの範囲の分子量を有するＰＥＧを用いる。上記の分子量の範囲は
、約２０〜１０００個のエチレンオキシド単位、好ましくは約２０〜２０００個
のエチレンオキシド単位を含むポリマーに対応することが当業者によって理解さ
れる。ＰＥＧに結合されたリン脂質部分は、アニオン性、中性またはカチオン性
であり得、天然産物由来または合成産物由来であり、そして通常は、ジアシルホ
スファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホス
ファチジルセリン、ジアシルホスファチジルイノシトール、ジアシルホスファチ
ジルグリセロール、またはジアシルホスファチジン酸を含み、ここで、各アシル
部分は、飽和または不飽和であり得、そして一般に、約１０〜２２炭素原子長の
範囲であり得る。好ましい化合物は、以下の式（Ｉ）の構造を有するポリマー結
合ジアシルホスファチジル−エタノールアミンである：
【００４３】
【化１】 ここで、Ｒ１およびＲ２は、アシル基であり、Ｒ３は、親水性ポリマー（例えば
、ポリ（エチレンオキシド）（例えば、ポリエチレングリコール）、ポリ（ポリ
エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド−ｃｏ−プロピレンオキシド）な
どのようなポリアルキレンオキシド部分であり（直鎖ＰＥＧについて、Ｒ３は、
−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｈである）、そしてＬは、以下の式（ＩＩ）の構
造を有する、カルバメート、エステルまたはジケトンのような有機結合部分であ
り：
【００４４】
【化２】 ここで、ｎは、１、２、３または４である。好ましい不飽和アシル部分は、オレ
イン酸およびリノール酸から形成されるエステルであり、そして好ましい飽和ア
シル部分は、パルミテート、ミリステートおよびステアレートである。本明細書
中の直鎖ＰＥＧ、分枝鎖ＰＥＧまたは星状ＰＥＧへの結合のために特に好ましい
リン脂質は、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）およ
び１−パルミトイル−２−オレイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ
）である。
【００４５】 この結合体は、例えば、米国特許第４，５３４，８９９号（Ｓｅａｒｓ）に記
載されるような当該分野で公知の方法を使用して合成され得る。すなわち、ＰＥ
Ｇ−リン脂質結合体またはリン脂質と代替の親水性ポリマーとの結合体の合成は
、ポリマーを活性化して、アルコール、リン酸基、カルボン酸、アミノ基等との
反応に適切な官能基を有するそれらの活性化誘導体を調製することによって行わ
れ得る。例えば、ＰＥＧのようなポリアルキレンオキシドは、環状多塩基酸、特
に無水コハク酸または無水グルタル酸のような無水物の添加によって活性化され
得る（最終的に、それぞれ、ｎが２または３である式（ＩＩ）のリンカーを生じ
る）。この活性化ポリマーは、次いで、選択されたホスファチジルアルカノール
アミン（例えば、ホスファチジルエタノールアミン）に共有結合されて、所望の
結合体を生じ得る。
【００４６】 親水性ポリマーは、１つ以上の様式で修飾され得る。生理学的ｐＨにおいてイ
オン化される薬物について、荷電した基は、処方物の持続性放出特性を改変する
ために、この親水性ポリマーに挿入され得る。薬物の放出速度を減少させ、それ
により長期間にわたる持続性送達を提供するために、負に荷電した基（例えば、
ホスフェートおよびカルボキシレート）がカチオン性薬物のために使用され、一
方、正に荷電した基（例えば、４級アンモニウム基）は、アニオン性薬物と共に
使用される。親水性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）の末端ヒドロキシル基は、穏や
かな酸化剤（例えば、クロム（ＶＩ）酸、硝酸、または過マンガン酸カリウム；
好ましい酸化剤は、パラジウム触媒と共に使用される酸素分子である）を使用す
ることによって、カルボン酸またはホスフェート部分に変換され得る。ホスフェ
ート基の導入は、リン酸化試薬（例えば、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３））を使
用して行われ得る（実施例１１を参照のこと）。末端４級アンモニウム塩は、例
えば、以下：
【００４７】
【化３】 のような部分と反応させることによって合成され得、ここで、Ｒは、Ｈまたは低
級アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、ｎは、代表的に、１〜４で
あり、そしてＸは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉまたは−ＮＨＳエステルのような活性化基で
ある。所望ならば、このような荷電ポリマーを使用して、多価対イオンとの反応
によって高分子量凝集体を形成し得る。
【００４８】 親水性ポリマーの他の可能な修飾としては以下が挙げられるが、これらに限定
されない。ＰＥＧ分子の末端ヒドロキシル基は、従来の手段（例えば、ヒドロキ
シル含有ＰＥＧとイオウ含有アミノ酸（例えば、システイン）との反応）によっ
て、保護して活性化したアミノ酸を使用してチオール基で置換され得る。このよ
うな「ＰＥＧ−ＳＨ」はまた、例えば、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒ
ｓから市販されている。あるいは、モノ（低級アルコキシ）−置換ＰＥＧ（例え
ば、モノメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ））は、ポリエチレングリ
コール自体の変わりに使用され、その結果、このポリマーは、ヒドロキシル基よ
りむしろ低級アルコキシ置換基（例えば、メトキシ基）で終結する。同様に、Ｐ
ＥＧアミンは、末端アミン部分−ＮＨ２が末端ヒドロキシル基の代わりに存在す
るように、ＰＥＧの代わりに使用され得る。
【００４９】 さらに、上記で議論されるように、このポリマーは、コポリマー（ここで、プ
ロピレンオキシド基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）は、ポリエチレングリコール
中のある割合のエチレンオキシド基（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）で置換されている）
の場合のように、２つ以上のタイプのモノマーを含み得る。プロピレンオキシド
基の組込みは、薬物を捕捉する空間的に安定化されたマトリックスの安定性を増
加させ、従って、この薬物が体内で放出される速度を減少させる。薬物の疎水性
が増し、そしてプロピレンオキシドブロックの割合が大きくなるにつれて、薬物
放出速度は遅くなる。
【００５０】 親水性ポリマーはまた、体内での加水分解を可能にする加水分解可能な結合を
含み、従って、ポリマーマトリックスからの薬物の放出を促進し得る。適切な加
水分解可能な結合としては、典型的には、酸または塩基の存在下で加水分解によ
り切断され得る任意の分子内結合が挙げられる。加水分解可能な結合の例しては
、国際特許公開ＷＯ９９／２２７７０（Ｈａｒｒｉｓ）に記載される結合（例え
ば、カルボン酸エステル、リン酸エステル、アセタール、イミン、オルトエステ
ルおよびアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な加水分解
可能な結合としては、例えば、エノールエーテル、ジケテンアセタール、ケター
ル、無水物および環状ジケテンが挙げられる。親水性ポリマー内におけるこのよ
うな加水分解可能な結合の形成は、有機合成の分野の当業者に公知であり、そし
て／または適切な文献または論文に記載される慣用的な化学を使用して実施され
る。例えば、カルボキシレート結合は、カルボン酸とアルコールとの反応によっ
て合成され得、リン酸エステル結合は、ホスフェート基とアルコールとの反応に
よって合成され得、アセタール結合は、アルデヒドとアルコールとの反応によっ
て合成され得る、などである。従って、加水分解可能な結合「Ｘ」を含むポリエ
チレングリコールは、構造−ＰＥＧ−Ｘ−ＰＥＧ−を有するか、あるいは、以下
の構造を有するマトリックスであり得る：
【００５１】
【化４】 ここで、このコアは、疎水性分子（例えば、ペンタエリスリトール）であり、様
々な−ＰＥＧ−Ｙ分子と−コア−ＺまたはＰＥＧ−Ｚ分子との反応によって合成
され得、ここで、ＺおよびＹは、個々のＰＥＧ分子の末端に位置し、互いに反応
して加水分解可能な結合Ｘを形成し得る基を現す。
【００５２】 従って、ポリマーマトリックスからの薬物放出速度は、親水性ポリマーの分枝
の程度を調節し、異なるタイプのモノマー単位をポリマー構造中に組込み、親水
性ポリマーを異なる末端種（これは、荷電していてもしなくてもよい）を用いて
官能化し、そして／またはポリマー構造内に存在する加水分解可能な結合の密度
を変化させることによって制御され得ることが理解される。
【００５３】 上記のように、分枝鎖ＰＥＧ分枝は、疎水性コアを有するように修飾され得る
。例えば、中心コアがペンタエリスリトールである場合、ペンタエリスリトール
に結合した最も内側のアームは、ＰＥＧより疎水性のポリマーを含み得る。これ
を達成するために有用なポリマーとしては、ポリプロピレングリコールおよびポ
リブチレングリコールが挙げられる。このアームの内側の疎水性コア構造を構築
するために有用なモノマーとしては、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、
これら２つのコポリマー、乳酸、および乳酸とグリコリドとのコポリマー（ポリ
ラクチド−ｃｏ−グリコリド、および前者とポリエチレングリコールとのコポリ
マー）が挙げられる。内部の疎水性コアを構築するために好ましい材料としては
、ポリオプロピレングリコールおよびプロピレンオキシドとエチレンオキシドと
のコポリマーが挙げられる。アームの外側の周辺部分を構築するために有用なポ
リマーとしては、ポリエチレングリコール、ポリシアル酸、および他の親水性ポ
リマーが挙げられ、ＰＥＧが最も好ましい。キャリア分子の所定のアームの外側
部分におけるモノマーの一部をＰＥＧで置換することが可能であるが、この場合
、これらは、疎水性モノマー（例えば、プロピレンオキシド）より実質的に親水
性のモノマー（例えば、エチレンオキシド）である。
【００５４】 分枝ポリマー内部の疎水性ポリマーの相対的な比率は、重量／重量比で約１０
ｗｔ．％〜約９０ｗｔ．％、好ましくは約４０ｗｔ．％〜約６０ｗｔ．％まで変
化し得る。より多くの疎水性ポリマーが用いられる場合、疎水性薬物に対する分
枝状分子の薬物充填能を増大させ得る。最も好ましい比率は、外部アームに約５
０ｗｔ．％の重量の疎水性ポリマー（例えば、ポリプロピレングリコール）およ
び約５０ｗｔ．％の重量比の親水性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）が存在すること
である。
【００５５】 疎水性コアおよび末梢親水性アームにおける分枝状分子は、薬物送達に関して
多くの利点を有すると考えられる。疎水性コアは、分枝状分子内の疎水性薬物を
より安定化させ得る。そして、薬物がコア内で安定化されるように、ＰＥＧの遊
離アームは、ＰＥＧ分子が溶液内で自由に移動するような無作為状態をより維持
し得る。外部の、親水性ＰＥＧ層は、立体的なバリアとして作用し得、個々の分
枝状分子が凝集して粒子化するのを阻害するかまたは減少させる。さらに、ター
ゲッティングリガンドが末梢親水性アームの末端に付着している場合、外部ＰＥ
Ｇアームが妨げられず、曝される性質により、標的化が促進される。さらに議論
すると、広範な種々のターゲッティングリガンドが、ＰＥＧの遊離末端に共有結
合され得る。アームの疎水性成分および親水性成分は、種々の相違により１つに
連結され得る。このようなリンカーとして、エーテル、アミド、エステル、カル
バメート、チオエステル、ジスルフィド結合が挙げられる。一般に、用いられる
リンカーは、薬学的処方物の所望の薬物送達特性を得るために用いられる。代謝
され得る結合は、キャリア分子の排出を改善するために、ならびに薬物放出を改
善するために選択され得る。
【００５６】 先に述べたように、分枝の親水性部分の遊離末端は、１つのキャリア分子あた
り１つ以上のターゲッティングリガンドで置換され得る。１つより多くの種類の
ターゲッティングリガンドが、各キャリア分子に結合されて、１つより多くの種
類のレセプターを有する標的細胞との結合を促進し得る。広範なリガンドが、こ
のことに関して用いられ得る。例えば、例示的なターゲッティングリガンドとし
て、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体フラグメント、糖タンパ
ク質、炭水化物、ホルモン、ホルモンアナログ、レクチン、アミノ酸、糖、サッ
カリド、ビタミン、ステロイド、ステロイドアナログ、酵素補因子、生物活性剤
、および遺伝物質が挙げられる。
【００５７】 一般的に言うと、ターゲッティングリガンドとして特に有用なペプチドとして
、天然ペプチド、改変された天然ペプチド、または血管を循環するエステラーゼ
、アミダーゼ、またはペプチダーゼによる分解に対するさらなる様式の耐性を組
み込んだ合成ペプチドが挙げられる。多くのターゲッティングリガンドが、天然
供給源に由来し得る一方で、あるものは、分子生物学的な組換え技術を用いて合
成され得、そして他のリガンドは元々合成性であり得る。ペプチドは、当該分野
に現在公知である種々の異なるコンビナトリアル化学技術によって調製され得る
。ペプチド部分を安定化させる１つの極めて有用な方法は、環化技術の使用を含
む。例えば、末端同士の環化（これにより、カルボキシ末端はアミド結合を介し
てアミン末端に共有結合される）は、ペプチド分解を阻害し、循環している間の
半減期を増加させるのに有用であり得る。側鎖同士の環化はまた、安定性を導く
のに特に有用であり得る。さらに、末端−側鎖間の環化は、同様に有用な修飾で
あり得る。ペプチドの計画上の領域におけるＤ−アミノ酸に対するＬ−アミノ酸
の置換はまた、生物学的分解に対する耐性を提供し得る。適切なターゲッティン
グリガンド、およびそれらの調製のための方法は、当業者に容易に明らかである
。ターゲッティングリガンドとして用いられるペプチドの長さは、変化し得るが
、約５〜約１５アミノ酸残基を有するペプチドが一般に好ましい。
【００５８】 抗体は、全抗体として、または抗体フラグメント（例えば、Ｆａｂ、またはＦ
ａｂ’２）として用いられ得、天然起源かまたは組換え起源かのいずれかである
。天然起源の抗体は、動物またはヒト起源の抗体であり得るか、またはキメラ（
例えば、マウス／ヒト）抗体であり得る。ヒト組換え抗体またはキメラ抗体が好
ましく、そしてフラグメントは全抗体よりも好ましい。免疫ブロブリンは、代表
的に可撓性の「ヒンジ」領域を含む。例えば、「Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌ
ｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版、Ｗａｌｔｅｒ ｄｅ
Ｇｒｕｙｔｅｒ ＆ Ｃｏ．、２８２〜２８３頁（１９９８）を参照のこと。
抗体は、この「ヒンジ」領域のチオールを用いて外部親水性アームの末端に結合
され得る。これは、抗体のカップリングに好ましい領域である。なぜなら、強力
な結合部位は、抗原認識部位から隔離され得るからである。一般的に言うと、十
分に調製されない限り、ヒンジ領域のチオールを利用することは難しくあり得る
。ＳｈａｈｉｎｉａｎおよびＳａｌｖｉａｓ（１９９５）Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ
ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １２３９：１５７−１６７に記載さ
れるように、カップリング（例えば、マレイミド誘導性結合基へのカップリング
）に利用するためにチオール基を還元することが望ましくあり得る。用いられ得
る還元剤の例として、エタンジチオール、メルカプトエタノール、メルカプトエ
チルアミン、またはより一般に用いられるジチオトレイトール（一般的にＣｌｅ
ｌａｎｄ試薬といわれる）が挙げられる。しかし、特定の還元剤（例えばジチオ
トレイトールが用いられる場合、注意が払われるべきである。というのも、過剰
な還元は、ターゲッティングリガンドの活性または結合能を損ない得るからであ
る。例えば、ＳｈａｈｉｎｉａｎおよびＳａｌｖｉａｓ（前出）を参照のこと。
【００５９】 Ｆ（ａｂ’）２のような抗体フラグメントは、３７℃で４時間、０．１Ｍ酢酸
ナトリウム（ｐＨ４．２）中のペプシン（６０μｇ／ｍｌ）と共に抗体をインキ
ュベートすることによって調製され得る。消化は、２Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．８
）を終濃度８０ｍＭまで添加することにより停止させ得る。次いでこのフラグメ
ントは遠心分離により獲得され得る。上清は、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、２０
ｍＭリン酸（ｐＨ７．０）に対して４℃で透析され得る。未消化のＩｇＧは、ク
ロマトグラフィー法によって除去され得る。次いで抗体フラグメントは、使用の
前にその溶液を完全に脱気され、そして窒素でパージされ得る。このＦ（ａｂ’
）２フラグメントは、５ｍｇ／ｍｌの濃度で獲得され、そしてアルゴン下で３０
ｍＭシステインにより還元され得る。あるいは、システアミンが用いられ得る（
３７℃、１５分間、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）が緩衝液として用いられ
得る）。次いでこの溶液は、等量の適切な実験用緩衝液で２倍に希釈され、そし
て０．４ｍｌのスピンカラムＢｉｏ−ＧｅｌＰ−６ＤＧを通じて回転され得る。
得られた抗体フラグメントは、外部アームとのカップリングにより有効であり得
る。
【００６０】 同じ手順は、ＰＥＧアーム末端とのカップリングのためのシステイン残基を含
む他の高分子にも用いられ得る。特にシステイン残基を含む場合は、ペプチドも
また用いられ得る。このペプチドが新鮮な状態ではなく、ペプチド構造内のシス
テイン残基が酸化している可能性がある場合、上記で概説したアプローチを用い
てチオール基を再生する必要があり得る。
【００６１】 本発明の１つの実施形態において、結合しているターゲッティングリガンドは
、Ｔ細胞またはＢ細胞であり得るリンパ球（Ｔ細胞が好ましい標的である）へ指
向され得る。標的にされるリンパ球のクラスを選択するために、好ましくは、そ
のクラスに特異的な親和性を有するターゲッティングリガンドが用いられ得る。
例えば、抗ＣＤ４抗体は、ＣＤ４レセプターを有するＴ細胞のクラスを選択する
ため、抗ＣＤ８抗体は、ＣＤ８レセプターを有するＴ細胞のクラスを選択するた
め、抗ＣＤ３４抗体は、ＣＤ３４レセプターを有するＴ細胞のクラスを選択する
ため、などに用いられ得る。好ましくは、低分子量のリガンド（例えば、Ｆａｂ
またはペプチドフラグメント）が用いられ得る。例えば、ＯＫＴ３抗体またはＯ
ＫＴ３抗体フラグメントが用いられ得る。
【００６２】 標的化された送達のための別の主要な領域は、好ましくはインターロイキン−
２（ＩＬ−２）系を含む。ＩＬ−２は一般に、リンパ系細胞の抗原誘導性または
有糸分裂促進因子誘導性刺激の後に産生されるＴ細胞増殖因子である。代表的に
ＩＬ−２を産生する細胞型として、例えば、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞なら
びに大顆粒性リンパ球、そして特定のＴ細胞腫瘍が挙げられる。一般的に言うと
、ＩＬ−２レセプターは、応答性細胞で発現される糖タンパク質である。これら
は、本発明に関して注目すべきものである。というのも、一般にこれらはＩＬ−
２と結合した場合、容易にエンドサイトーシスを受けてリソソームに包含される
からである。
【００６３】 ＩＬ−２レセプターに加えて、好ましい標的としては、抗ＩＬ−２レセプター
抗体、天然のＩＬ−２およびＩＬ−２レセプターに結合するファージ提示により
生成する２０マーまたはそれ未満のペプチドのＩＬ−２フラグメントが挙げられ
る。使用に際して、Ｉｌ−２は、例えば安定化物質と結合され（例えば、小胞の
形態で）、そしてこのようにしてＩＬ−２レセプターを有する細胞の標的化を媒
介し得る。次いで、リガンド−レセプター複合体のエンドサイトーシスは、標的
細胞に送達されるこの化合物を送達し得る。さらに、ＩＬ−２レセプターに対す
る結合親和性を有するＩＬ−２ペプチドフラグメントは、例えば、反応部分に直
接的にかまたは反応性末端（例えば、アミン、ヒドロキシル、またはカルボン酸
官能基）を有するスペーサーまたはリンカー分子を介してのいずれかで、異なる
外部アームの末端に結合させることにより、組み込まれ得る。このようなリンカ
ーは、当該分野で周知であり、そして３〜２０アミノ酸残基を含み得る。さらに
標的組織においてタンパク質分解を回避するＤ−アミノ酸または誘導体化したア
ミノ酸が用いられ得る。
【００６４】 本発明に用いられ得るさらに他の系として、Ｂ細胞または上述のリガンド−レ
セプター相互作用の改変体（ここで、Ｔ細胞レセプターがＣＤ２であり、そして
リガンドがリンパ球機能関連抗原３（ＬＦＡ−３）である）におけるＩｇＭ媒介
性エンドサイトーシスが挙げられる。これに関しては、例えば、Ｗａｌｌｎｅｒ
ら（１９８７）Ｊ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄ．１６６：９２３−９３
２に記載される。ヒト白血球起源（例えば、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８および白血球
細胞表面糖タンパク質（ＬＦＡ−１））に由来するかまたはそれを改変したター
ゲッティングリガンドもまた、内皮細胞レセプターＩＣＡＭ−１に結合し得るの
で、用いられ得る。免疫グロブリンスーパーファミリーのサイトカイン誘導性メ
ンバーである、単核白血球選択性のＶＣＡＭ−１もまた、ターゲッティングリガ
ンドとして用いられ得る。ヒト単球由来のＶＬＡ−４は、ＶＣＡＭ−１を標的化
するのに用いられ得る。
【００６５】 本発明に関する好ましいターゲッティングリガンドとして、例えば、Ｓｉａｌ
ｙｌ Ｌｅｗｉｓ Ｘ、ムチン、ヒアルロン酸、ＬＦＡ−１、Ｎ−ホルマールペ
プチド、Ｃ５ａ、ロイコトリエンＢ４、血小板活性化因子、ＩＬ−８／ＮＡＰ−
１、ＣＴＡＰ−ＩＩＩ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＩ−３０９が挙げられる。さらに
、ＶＬＡ−４、フィブリノーゲン、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子、フィブ
ロネクチン、ビトロネクチン、ＶＣＡＭ−１、およびＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９を標
的化するためのターゲッティングリガンドとして、インテグリンが用いられ得る
。特に好ましいターゲッティングリガンドは、Ｓｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓ Ｘで
あり得る。Ｓｉａｌｙｌ Ｌｅｗｉｓ Ｘは、Ｐ−セレクチンに結合し、そして
次の配列を有する：αＮｅｕ５Ａｃ（２→３）βＧａｌ（１→４）［αＦｕｃ（
１→３）］−βＧｌｃＮＡｃ−ＯＲ（Ｒは、少なくとも１つの炭素原子を有する
アグリコンである）。Ｐ−セレクチンは、代表的に、炎症時には内皮の管腔側に
局在化するが、一般に非炎症性滑液（これは一般に細胞質のみに存在する）中に
存在しないので、好ましい標的であり得る。
【００６６】 他の好ましいターゲッティングリガンドとして、例えば、Ｔ細胞レセプター上
の自己抗原に対する抗体が挙げられる。アミノ酸配列Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｉｌｅ
Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ａｓｎ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｖａｌ Ｐｒｏ Ｉｌｅ Ａｓｐ
Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｍｅｔ（配列番号１）およびＬｙｓ Ｉｌｅ Ｇｌｎ
Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ｇｌｕ Ｐｒｏ Ａｒｇ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ａｌａ Ｖａｌ
Ｔｙｒ Ｐｈｅ Ｃｙｓ Ａｌａ（配列番号２）を有するペプチドはＴ細胞レ
セプターの自己抗原部分に結合し得る抗体を生成するために用いられ得る。さら
に、さらなるＴ細胞およびＢ細胞レセプターに対する抗体が、ターゲッティング
リガンドとして用いられ得る。炎症および慢性関節リウマチに関与するＴ細胞お
よびＢ細胞レセプターについては、Ｓｔｒｕｙｋら（１９９５），「Ｔ Ｃｅｌ
ｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」
Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ３８：５７７−８９；Ｍａｒ
ｃｈａｌｏｎｉｓら（１９９４），「Ｎａｔｕｒａｌｌｙ Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ
Ｈｕｍａｎ Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｄｅｆｉｎｅｄ Ｔ−Ｃ
ｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ Ｌｉｇｈｔ Ｃｈａｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ
ｓ」Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ． Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１３５−
４５頁；Ｄｅｄｅｏｇｌｕら（１９９３），「Ｌａｃｋ ｏｆ Ｐｒｅｆｅｒｅ
ｎｔｉａｌ Ｕｓａｇｅ ｉｎ Ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｔ Ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｒ
ｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ
． Ｒｅｓ．１２：１２−２０；Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓら（１９９３），「Ｈ
ｕｍａｎ Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ ａ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐ
ｕｔａｔｉｖｅ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｅｔａ−Ｃｈａｉｎ Ｒ
ｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｉｄｉｏｔｙｐｅ：Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ａｕｔ
ｏｉｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ」Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｇ
ｅｎｅｔ．１０：１−１５；Ｄｅｈｇｈａｎｐｉｓｈｅｈら（１９９６），「Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ａ
ｎｄ ＶＫ ａｎｄ ＶＨ Ｇｅｎｅ Ｕｓａｇｅ ｉｎ ａ Ｍｏｎｏｃｌｏ
ｎａｌ ＩｇＭ Ｎａｔｕｒａｌ Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｏ Ｔ Ｃｅ
ｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＤＲ１ ｆｒｏｍ ａ Ｖｉａｂｌｅ Ｍｏｔｈｅ
ａｔｅｎ Ｍｏｕｓｅ」Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．２５：２
４１−５２；Ｓｃｈｌｕｔｅｒら（１９９５），「Ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ＴＣＲ Ｖ Ｒｅｇｉｏｎ Ｅｐｉｔｏｐｅｓ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍ
ｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ ＶＩＩＩ，２３１−３６頁；Ｌａｋｅら（１９９５），「Ｃｈａｒ
ａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｄｉｒｅｃ
ｔｅｄ Ａｇａｉｎｓｔ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ｉｍｍｕｎｏｂ
ｉｏｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ＶＩＩＩ，２２３−２９頁；Ｌ
ａｋｅら（１９９４），「Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｅｒｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａ
ｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｈａｉｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏ
ｒ」Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ．２０１：１５０
２−１５０９；Ｌａｎｃｈｂｕｒｙら（１９９５），「Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒ Ｕｓａｇｅ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｂ
ｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．５１：３４６−５８；Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉ
ｓら（１９９４），「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎｓ ｏｆ
Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ ａｎｄ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
：Ｔｈｅｉｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｉｎ Ａｇｉｎｇ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏ
ｎ，ａｎｄ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ」Ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｉｍ
ｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，１２９−４
７頁；Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓら（１９９３），「Ｎａｔｕｒａｌ Ｈｕｍａｎ
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ａｕｔ
ｏａｎｔｉｇｅｎｓ：Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ Ａｇｅ ａｎｄ
Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ」Ｇｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，３９：６５
−７９；Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓら（１９９２），「Ｈｕｍａｎ Ａｕｔｏａｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｗｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｕｔ
ｏａｎｔｉｇｅｎｓ ｆｒｏｍ Ｔ−Ｃｅｌｌ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ β Ｃｈａ
ｉｎ」Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：３３２５−２９
；Ｓａｋｋａｓら（１９９４），「Ｔ−Ｃｅｌｌ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｃｅｐ
ｔｏｒｓ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｉｍｍｕｎｏｌ
．Ｒｅｓ．１３：１１７−３８；およびＴｈｅｏｆｉｌｐｏｏｕｌｏｓら（１９
８９），「Ｂ ａｎｄ Ｔ Ｃｅｌｌ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ
ｓ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ／Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌｓ」Ｓ
ｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．１１：３３５−６８
；Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎら（１９９４）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍ．６：３
００−３０４；Ｓｚｅｋａｎｅｃｚら（１９９６）Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．
４４：１２４−１３５；Ｌｉａｏら（１９９５）Ｒｈｅｕｍ．Ａｒｔｈ．２１：
７１５−７４０；Ｖｅａｌｅら（１９９６）Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ ９：
８７−９２；Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎら（１９９４）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕ
ｍ．６：３００−３０４；Ｈａｓｋａｒｄ（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｒ
ｈｅｕｍ．７：２２９−２３４：Ｃｒｏｎｓｔｅｉｎら（１９９４）Ｃｕｒｒ．
Ｏｐｉｎ．Ｒｈｅｕｍ．６：３００−３０４；Ｒｅｍｙら（１９９５）Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２：１７４４−１７４８；Ａｓｈｋ
ｅｎａｓら（１９９６）Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１８０：４３３−４４４；Ｓｐｒｉ
ｎｇｅｒ（１９９４）Ｃｅｌｌ ７６：３０１−３１４； Ｈｙｎｅｓ（１９９
２）Ｃｅｌｌ ６９：１１−２５；ならびにＳｃｈｗａｒｔｚら（１９９５）Ａ
ｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１１：５４９−５９９に記載さ
れている。
【００６７】 本発明の組成物および方法に用いられ得るさらなるターゲッティングリガンド
については、Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂｅｒｇｅｒら（１９９６），「Ｔａｒｇｅｔ
ｉｎｇ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉ
ｅｔｉｃ Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ ｔ
ｈｅ ｃ−ｋｉｔ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ」Ｂｌｏｏｄ． ８７：４７２−８；Ｐｒ
ｏｋｏｐｏｖａら（１９９３），「Ｍｅｔｈｙｌ−α−Ｄ−Ｍａｎｎｏｐｙｒａ
ｎｏｓｉｄｅ，Ｍｏｎｏｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｙｅａｓ
ｔ Ｍａｎｎａｎｓ Ｉｎｈｉｂｉｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｒａｔ
Ａｄｊｕｖａｎｔ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０：６
７３−７；米国特許第５，６２７，２６３号；Ｃｈｅｎら（１９８７）「Ｔｈｅ
Ｐｌａｔｅｌｔ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ＩＩｂ／ＩＩＩａ−Ｌｉｋｅ
Ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ Ｐ
ｒｏｍｏｔｅｓ Ａｄｈｅｓｉｏｎ ｂｕｔ ｎｏｔ Ｉｎｉｔｉａｌ Ａｔｔ
ａｃｈｍｅｎｔ ｔｏ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｍａｔｒｉｘ」Ｊ Ｃｅ
ｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０５：１８８５−９２；およびＷａｌｌｎｅｒら（１９８７
）「Ｐｒｉｍａｒｙ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｆｕ
ｎｃｔｉｏｎ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｇｅｎ ３ （ＬＦＡ−３）」
Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：９２３−３２に記載されている。
【００６８】 本発明の組成物および方法に用いられ得るなおさらなるターゲッティングリガ
ンドについては、ＰＣＴ公開ＷＯ９６／３７１９４に記載されており、そしてフ
ェチュインおよびアシアロフェチュイン、ヘキサミン、スペルミンおよびスペル
ミジン、Ｎ−グルタリルＤＯＰＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＧおよびＩｇＤ、ＭＨ
ＣおよびＨＬＡマーカー、ならびにＣＤ１、ＣＤ４、ＣＤ８−１１、ＣＤ１５、
Ｃｄｗｌ７、ＣＤ１８、ＣＤ２１−２５、ＣＤ２７、ＣＤ３０−４５、ＣＤ４６
−４８、Ｃｄｗ４９、Ｃｄｗ５０、ＣＤ５１、ＣＤ５３−５４、Ｃｄｗ６０、Ｃ
Ｄ６１−６４、Ｃｄｗ６５、ＣＤ６６−６９、Ｃｄｗ７０、ＣＤ７１、ＣＤ７３
−７４、Ｃｄｗ７５、ＣＤ７６−７７、ＬＡＭＰ−１およびＬＡＭＰ−２が挙げ
られる。
【００６９】 ターゲッティングリガンドが外部アームの末端に共有結合され得る際に介在す
る例示的な共有結合として、例えば：アミド（−ＣＯＮＨ−）；チオアミド（−
ＣＳＮＨ−）；エーテル（ＲＯＲ’、ここでＲおよびＲ’は同一であっても異な
ってもよく、そして水素ではない。）；エステル（−ＣＯＯ−）；チオエステル
（−ＣＯＳ−）；−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓｎ−（ここで、ｎは１より大きく、好ま
しくは約２〜約８であり、より好ましくは約２である）；カルバメート；−ＮＨ
−；−ＮＲ−（ここで、Ｒはアルキル（例えば、１〜約４個の炭素のアルキル）
である）；ウレタン；置換イミデート；およびこれらの２つ以上の組み合わせ、
が挙げられる。ターゲッティングリガンドと安定化物質（例えば、脂質）との間
の共有結合は、スペーサーとして作用し得る分子の使用を通じて達成され、リガ
ンドの立体配置的および幾何配置的（ｔｏｐｏｇｒａｐｈｉｃａｌ）な可撓性を
増大させ得る。このようなスペーサーの例として、例えば、コハク酸、１，６−
ヘキサン二酸、１，８―オクタン二酸など、および改変されたアミノ酸（例えば
、６−アミノヘキサン酸、４−アミノブタン酸など）が挙げられる。さらに、ペ
プチド部分を含むターゲッティングリガンドの場合、側鎖−側鎖の架橋は、側鎖
−末端架橋および／または末端−末端架橋で補完され得る。低分子スペーサー（
例えば、ジメチルスベリミデート）もまた、同様の目的を達成するために用いら
れ得る。Ｓｃｈｉｆｆ塩基型反応において用いられる薬剤を含む薬剤（例えば、
グルタルアルデヒド（ｇｌｕｔｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ））の使用もまた取り入れ
られ得る。Ｓｃｈｉｆｆ塩基結合（これは可逆的な結合であり得る）は、還元的
アミノ化方法の使用を通じてより耐久性のある共有結合を与え得る。これは、例
えば、化学的還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム還元剤またはこれら
のよりマイルドなアナログ（水素化イソブチルリチウムアルミニウム（ＤＩＢＡ
Ｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、またはシアノ水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）が挙げられる）を含み得る。
【００７０】 本発明の組成物におけるターゲッティングリガンドの安定化物質への共有結合
は、本発明の開示に照らせば当業者に容易に明らかになる有機合成技術を用いて
達成され得る。例えば、ターゲッティングリガンドは、周知のカップリング剤ま
たは活性化剤の使用を通じて、この物質と結合され得る。当業者に公知であるよ
うに、一般に活性化剤は求電子性であり、この性質は共有結合の形成を誘発する
ために用いられ得る。用いられ得る例示的な活性化剤として、例えば、カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジ
イソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、塩化メチルスルホニル、Ｃａｓｔｒｏ
試薬、および塩化ジフェニルホスホリルが挙げられる。
【００７１】 共有結合は、架橋および／または重合に関与し得る。架橋とは、好ましくは、
ポリマー分子の２つの鎖の橋かけによる結合をいい、鎖の特定の炭素原子の共有
性の化学結合により連結する元素、基、または化合物から構成される。例えば、
架橋は、システイン残基のジスルフィド結合により連結されるポリペプチドにお
いて起こり得る。架橋は、化学物質（架橋剤）の添加および混合物の熱への曝露
、ならびにポリマーの高エネルギー放射線への曝露を含む多くの方法により達成
され得る。異なる長さおよび／または機能性の種々の架橋剤または「鎖（ｔｅｔ
ｈｅｒ）」について、例えば、Ｒ．Ｌ．Ｌｕｎｂｌａｎｄ（１９９５）Ｔｅｃｈ
ｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｏｄｅｆｉｃａｔｉｏｎ，ＣＲＣ Ｐ
ｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，２４９−６８頁に記載される
。例示的なクロスリンカーとして、例えば、３，３’−ジチオビス（スクシンイ
ミジルプロピオネート）、ジメチルスベリミデート、および炭化水素長に基くこ
れらの改変型、ならびにビス−Ｎ−マレイミド−１，８―オクタンが挙げられる
。
【００７２】 好ましい実施形態によれば、ターゲッティングリガンドは、連結基を介して連
結または結合され得る。好ましくは、ターゲッティングリガンドは、ポリマーの
アームにもまた結合するリンカーを介して結合される。種々の連結基が利用可能
であり、そして本開示を考慮して、当業者に明らかである。好ましくは、連結基
は、親水性ポリマーを含む。適切な親水性リンカーポリマーとしては、例えば、
ポリアルキレンオキシド（例えば、ＰＥＧおよびポリプロピレングリコール（Ｐ
ＰＧ）など）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリアクリ
ルアミド（例えば、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび
ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドなど）、ポリヒドロキシエチルアクリ
レート、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリメチルオキサゾリン、ポ
リエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプ
ロピルオキサゾリン（ｐｏｌｙｈｙｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｏｘａｚｏｌｉ
ｎｅ）、ポリビニルアルコール、ポリホスファゼン、ポリ（ヒドロキシアルキル
カルボン酸）、ポリオキサゾリジン、ポリアスパラギンアミド、およびシアリン
酸のポリマー（ポリシアリン（ｐｏｌｙｓｉａｌｉｃ））が挙げられる。親水性
ポリマーは、好ましくは、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ポリビニルアルコールおよびポリビ
ニルピロリドンならびにこれらのコポリマーからなる群より選択され、ＰＥＧポ
リマーおよびＰＰＧポリマーがより好ましく、そしてＰＥＧポリマーがさらによ
り好ましい。ＰＥＧポリマーのうちで好ましいものは、例えば、約１，０００ダ
ルトン〜約１０，０００ダルトン、好ましくは約５，０００ダルトンの分子量を
有する二官能性ＰＥＧである。好ましくは、ポリマーは、ターゲッティングリガ
ンドがポリマーの末端に結合した二官能性である。一般に、ターゲッティングリ
ガンドは、約０．１モル％〜約２５モル％、好ましくは約１モル％〜約１０モル
％の濃度で、安定剤に組み込まれ得る。もちろん、使用される特定の比は、特定
のターゲッティングリガンド、連結基、および安定剤に依存し得る。
【００７３】 ２つの独自の末端官能基を有する連結基を利用する場合に、標準的なペプチド
方法論を使用して、ターゲッティングリガンドを安定化材料に連結し得る。二官
能性親水性ポリマー、および特に二官能性ＰＥＧを、標準的な有機合成方法論を
使用して合成し得る。さらに、例えば、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒ
ｓ（Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）から市販されているα−アミノ−ω−カルボ
キシ−ＰＥＧのように、これらの材料の多くは、市販されている。ＰＥＧ材料を
連結基として使用することの利点は、ＰＥＧの大きさを変化させ得、その結果、
エチレングリコールのモノマーサブユニットの数が約５程度に小さくても、約５
００程度に大きくても、さらにより大きくてもよいことである。従って、結合の
「鎖（ｔｅｔｈｅｒ）」または長さは、所望のように変化され得る。このことは
、使用される特定のターゲッティングリガンドに依存して、重要であり得る。例
えば、大きなタンパク質分子を含むターゲッティングリガンドは短い鎖を必要と
し得、これによって膜結合タンパク質をシミュレートし得る。短い鎖はまた、送
達ポリマーが標的との近い接近を維持することを可能にする。このことは、生物
活性薬剤をもまた含む小胞に関して、細胞に送達され得る生物活性薬剤の濃度が
有利に増加し得る点で、有利に使用され得る。短い鎖を提供し得る別の適切な連
結基は、グリセリンアルデヒドである。グリセリンアルデヒドは、シッフ塩基反
応を介して、ＤＰＰＥに結合され得る。引き続くアマドリ転移は、実質的に短い
連結基を提供し得る。次いで、シッフ塩基のγカルボニルは、標的化タンパク質
またはペプチドのリジンまたはアルギニンと反応して、標的化脂質を形成し得る
。
【００７４】 特定の実施形態において、ターゲッティングリガンドは、非共有結合を介して
、本発明のポリマーに組み込まれ得る。当業者に公知であるように、非共有結合
は、一般に、種々の因子（例えば、関与する分子の極性、関与する分子の電荷（
正または負）（存在する場合）、分子網目構造を通しての水素結合の広がりなど
が挙げられる）の作用である。非共有結合は、好ましくは、イオン性相互作用、
双極子−双極子相互作用、水素結合、親水性相互作用、ファンデルワールス力、
およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される。非共有相互作用を
使用して、ターゲッティングリガンドを安定剤に結合し得る。ターゲッティング
リガンドを本発明の組成物に組み込むために適合され得るさらなる技術は、例え
ば、１９９８年１２月２８日に出願された、米国出願番号０９／２１８，６６０
に開示されている。
【００７５】 （Ｃ．活性薬剤） 処方物中の薬物は、上記のように、全身性バイオアベイラビリティがその薬剤
の水への溶解度を増加させることによって増強され得る、任意の活性薬剤である
。一般に、このような薬物は、水中よりも親水性ポリマー中に少なくとも約１．
５倍可溶性であり、そして好ましくは、水中よりも親水性ポリマー中に少なくと
も約１０倍可溶性である。後者の群の薬物は、（Ａ）節で定義される場合に、一
般的に「疎水性」である。任意の数の薬物、すなわち、上記の溶解度の基準に適
合し、そして所望の全身効果を誘導する任意の化合物が、本発明の処方物に組み
込まれ得る。このような物質としては、通常全身投与される広範なクラスの化合
物が挙げられる。一般に、これは、以下を含む：鎮痛薬；抗関節炎薬；喘息鎮静
薬および反応性気道疾患を予防するための薬物を含む呼吸薬物；抗生物質；抗腫
瘍薬を含む抗癌薬；抗コリン作用薬；鎮痙薬；抗うつ薬；抗糖尿病薬；下痢止め
薬；駆虫薬；抗ヒスタミン薬；抗高脂質血症薬；抗高血圧薬；抗炎症薬；代謝拮
抗薬；抗片頭痛調製物；制吐薬；抗振せん麻痺薬；止痒薬；抗精神病薬；解熱薬
；鎮痙薬；抗ウイルス薬；抗不安薬；注意欠陥障害（ＡＤＤ）および注意欠陥多
動性障害（ＡＤＨＤ）薬物；心臓保護薬剤を含む心臓血管調製物；中枢神経系刺
激薬；うっ血除去薬を含む咳および感冒の調製物；利尿薬；遺伝物質；性腺刺激
ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）インヒビター；草本（ｈｅｒｂａｌ）治療薬
；ホルモン分解薬（ｈｏｒｍｏｎｏｌｙｔｉｃ）；催眠薬；免疫抑制薬；ロイコ
トリエンインヒビター；有糸分裂インヒビター；筋弛緩剤；副交感神経遮断薬；
ペプチド薬物；精神刺激薬；鎮静薬；ステロイド；交感神経作用薬；トランキラ
イザー；末梢血管拡張薬を含む血管拡張薬；およびビタミン。
【００７６】 本発明は、慢性的投与が必要とされ得る活性薬剤を送達するために特に有用で
あることが、理解される。なぜなら、本発明の処方物は、徐放を提供するからで
ある。従って、本発明は、忘れられた投薬または時期を誤った投薬に関して、患
者のコンプライアンスが実質的に改善される限りにおいて、有利である。カプセ
ル、錠剤、トローチ、液体、懸濁剤または乳濁剤に代表的に組み込まれる任意の
薬剤（ここで、投与は規則的である（すなわち、毎日、毎日複数回、１日おき、
または他の任意の規則的スケジュール））が、本発明の処方物を使用して、有利
に送達され得る。
【００７７】 徐放性処方物が特に所望である薬物の例としては、以下が挙げられるが、これ
らに限定されない： 鎮痛薬−−ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシコドン
、オキシモルホン、コデイン、モルヒネ、アルフェンタニル、フェンタニール、
メペリジンおよびサフェンタニル、ジフェニルヘプタン（例えば、レボメタジル
（ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄｙｌ）、メタドンおよびプロポキシフェン）、ならびに
アニリドピペリジン（例えば、レミフェンタニル（ｒｅｍｉｆｅｎｔａｎｉｌ）
）； 抗アンドロゲン−−ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド
、ヒドロキシフルタミド、ザノテリン（ｚａｎｏｔｅｒｉｎｅ）およびニルタミ
ド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）； 抗不安薬およびトランキライザー−−ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジ
アゼポキシド、クロナゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびク
ロラゼペート； 抗関節炎薬−−ヒドロキシクロロキン、金に基づく化合物（例えば、オーラノ
フィン、アウロチオグルコースおよびチオリンゴ酸金）、ならびにＣＯＸ−２イ
ンヒビター（例えば、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）およびロフェコキシ
ブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ））； 抗生物質（抗腫瘍性抗生物質を含む）−−バンコマイシン、ブレオマイシン、
ペントスタチン、ミトキサントロン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、プリ
カマイシンおよびアミカシン； 抗腫瘍薬を含む抗癌薬−−パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシンな
らびにそのアナログおよび誘導体（例えば、９−アミノカンプトテシン，９−ニ
トロカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン（ｉｒｉ
ｎｏｔｅｃａｎ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、２０−Ｏ−β−グルコ
ピラノシルカンプトテシン）、タキサン（バッカチン、セファロマンニンおよび
これらの誘導体）カルボプラチン、シスプラチン、インターフェロン−α２Ａ、
インターフェロン−α２Ｂ、インターフェロン−αＮ３、およびインターフェロ
ンファミリーの他の薬剤、レバミゾール、アルトレタミン、クラドリビン（ｃｌ
ａｄｒｉｂｉｎｅ）、ウシカルメット−ゲラン（ＢＣＧ）、アルデスロイキン（
ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、トレチノイン、プロカルバジン、ダカルバジン、ゲ
ムシタビン、ミトタン、アスパラギナーゼ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）
、メスナ、アミホスチン、有糸分裂インヒビター（テニポシドおよびエトポシド
のようなポドフィロトキシン誘導体を含む）、ならびにビンカアルカロイド（例
えば、ビノレルビン、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）； 抗うつ薬−−選択的セロトニン再取り込みインヒビター（例えば、セルトラリ
ン、パロキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、ベンラフ
ァキシンおよびネファゾドン）；三環式抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、
ドキセピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、トリミプラミン、アモキサピン
、デシプラミン、プロトリプチリン、クロミプラミン、ミルタザピンおよびマプ
ロチリン）；他の抗うつ薬（例えば、トラゾドン、ブスピロンおよびブプロピオ
ン）； 抗エストロゲン−−タモキシフェン、クロミフェンおよびラロキシフェン； 抗真菌薬−−アンホテリシンＢ、イミダゾール、トリアゾール、およびグリセ
オフルビン； 抗高脂質血症薬−−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター（例えば、アト
ラスタチン（ａｔｏｒａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、プラバスタチン、ロ
バスタチンおよびセリバスタチンナトリウム（ｓｅｃｉｖａｓｔａｔｉｎ ｓｏ
ｄｉｕｍ））、ならびに他の脂質低下剤（例えば、クロフィブレート、フェノフ
ィブラート、ゲムフィブロジルおよびタクリン）； 代謝拮抗薬−−メトトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シ
タラビン、メルカプトプリンおよびリン酸フルダラビン； 抗片頭痛調製物−−ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）、ナラト
リプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン、リザトリプタン（ｒｉ
ｚａｔｒｉｐｔａｎ）、メチセルジド、麦角アルカロイドおよびイソメテプテン
； 抗精神病薬−−クロルプロマジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン
、プロメタジン、プロマジン、チオリダジン、メソリダジン、パーフェナジン、
アセトフェナジン、クロザピン、フルフェナジン、クロルプロチキセン、チオチ
キセン、ハロペリドール、ドロペリドール、モリンドン、ロキサピン、リスペリ
ドン、ピモジドおよびドメペジル（ｄｏｍｅｐｅｚｉｌ）； アロマターゼ阻害薬−−アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）および
レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）； 注意欠陥障害および注意欠陥多動性障害薬物−−メチルフェニデートおよびペ
モリン； 心臓血管調製物−−アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；利尿薬；前
負荷および後負荷の低下剤；強心配糖体（例えば、ジゴキシンおよびジギトキシ
ン）；イノトロープ（ｉｎｏｔｒｏｐｅ）（例えば、アムリノンおよびミルリノ
ン）；カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニカ
ルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｅｎｅ）、フェロジピン、イスラジピン（ｉｓｒａ
ｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン、ベプリジル、アムロジピンおよびジルチアゼム）
；β遮断薬（例えば、ピンドロール、プロパフェノン、プロプラノロール、エス
モロール、ソタロールおよびアセブトロール）；抗不整脈薬（例えば、モリシジ
ン、イブチリド、プロカインアミド、キニジン、ジソピラミド、リドカイン、フ
ェニトイン、トカイニド、メキシレチン、フレカイニド、エンカイニド、ブレチ
リウムおよびアミオダロン）；心臓保護薬（例えば、デキスラゾキサンおよびロ
イコボリン）； ＧｎＲＨインヒビターならびに他のホルモン分解薬およびホルモン−−ロイプ
ロリド、ゴセレリン、クロロトリアニセン、ジネストロール（ｄｉｎｅｓｔｒｏ
ｌ）およびジエチルスチルベストロール； 草本治療薬−−メラトニン； 免疫抑制薬−−６−チオグアニン、６−アザ−グアニン、アザチオプリン、シ
クロスポリンおよびメトトレキサート； 脂溶性ビタミン−−トコフェロールおよびレチノール； ロイコトリエンインヒビター−−ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ
）、ジロイトンおよびモンテルカストナトリウム（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ ｓ
ｏｄｉｕｍ）； 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）−−ジクロフェナク、フルルビプロフ
ェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、インド
メタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、エトド
ラク、ケトロラクおよびブロムフェナク； ペプチド薬物−−ロイプロリド、ソマトスタチン、オキシトシン、カルシトニ
ンおよびインスリン； 末梢血管拡張薬−−シクランデレート、イソクスプリンおよびパパベリン； 呼吸薬物−−例えば、テオフィリン、オキシトリフィリン（ｏｘｙｔｒｉｐｈ
ｙｌｌｉｎｅ）、アミノフィリンおよび他のキサンチン誘導体； ステロイド−−プロゲストゲン（例えば、酢酸フルロゲストン、ヒドロキシプ
ロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲス
テロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ノルエチンドロン、
酢酸ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、デソゲストレル
、３−ケトデソゲストレル、ゲスタデン（ｇｅｓｔａｄｅｎｅ）およびレボノル
ゲストレル）；エストロゲン（例えば、エストラジオールおよびそのエステル（
例えば、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオー
ルシプロネート、デカン酸エストラジオールおよび酢酸エストラジオール）、エ
チニルエストラジオール、エストリオール、エストロン、メストラノールおよび
リン酸ポリエストラジオール）；コルチコステロイド（例えば、ベタメタゾン、
酢酸ベタメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コ
ルチコステロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルチカゾン、プ
レドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン）；アンドロゲンおよび同
化剤（例えば、アルドソテロン、アンドロステロン、テストステロンおよびメチ
ルテストステロン）；ならびに トポイソメラーゼ（ｔｏｐｏｉｍｅｒａｓｅ）インヒビター−−カンプトテシ
ン、アントラキノン、アントラサイクリン、テニポシド、エトポシド、トポテカ
ンおよびイリノテカン。
【００７８】 遺伝物質（例えば、核酸、ＲＮＡ、ＤＮＡ、組換えＲＮＡ、組換えＤＮＡ、ア
ンチセンスＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ、ハンマーヘッド型ＲＮＡ、リボザイム
、ハンマーヘッド型リボザイム、抗遺伝子核酸、リボオリゴヌクレオチド、デオ
キシリボヌクレオチド、アンチセンスリボオリゴヌクレオチド、およびアンチセ
ンスデオキシリボオリゴヌクレオチド）がまた、本発明の処方物を使用して送達
され得る。代表的な遺伝子としては、血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、
ＢＣｌ−２、嚢胞性線維症膜貫通調節因子、神経成長因子、ヒト成長因子、エリ
スロポエチン、腫瘍壊死因子、インターロイキン−２および組織適合遺伝子（例
えば、ＨＬＡ−Ｂ７）が挙げられる。
【００７９】 上記列挙は、単なる例示であり、そして限定することを意図されない。広範な
種々の薬物および薬物型が、本処方物を使用して効果的に投与され得るが、本発
明は、疎水性薬物において最も有利である。
【００８０】 １つ以上のＰ−糖タンパクインヒビターを、投与される活性薬剤とともに処方
物に含むことが、所望され得る。特定の薬物（このうちでパクリタキセルが例示
的である）の腸吸収がＰ−糖タンパク（Ｐ−ｇｐ）によって制御されることが、
確定している。このような薬物の場合には、本処方物は、腸吸収を増加させるた
め、従って口腔バイオアベイラビリティを増加させるために、好ましくは、経口
投与に関してはＰ−ｇｐインヒビターを含む。特に好ましいＰ−ｇｐは、シクロ
スポリンＡであるが、他のＰ−ｇｐインヒビターもまた使用され得る。Ｐ−ｇｐ
インヒビターが処方物に含まれる場合には、薬物対Ｐ−ｇｐインヒビターの重量
比（例えば、パクリタキセル対シクロスポリンＡの比）は、一般に、約１：５〜
５：１の範囲であり、好ましくは約１：２〜２：１の範囲であり、より好ましく
は約１：１．５〜１．５：１の範囲であり、そして最適には、約１：１である。
パクリタキセルの場合には、フォレート（すなわち、葉酸の塩またはエステル）
（これは、パクリタキセル吸収を増加させることが見出されている）と同時に投
与することもまた、所望され得る。
【００８１】 処方物中の薬物の量は、薬物対処方物中の他の全ての成分の重量比が、約１：
１〜１：５０の範囲、好ましくは約１：１〜１：２０の範囲、より好ましくは約
１：２〜１：１０の範囲、そして最適には約１：５であるような量であるべきで
ある。
【００８２】 （Ｄ．処方物の他の成分） 遊離リン脂質、すなわち、ＰＥＧにも他の部分にも結合体化していないリン脂
質が、ポリマー／薬物マトリックスの粒子サイズを減少させるために、本処方物
に、賦形剤として組み込まれ得る。特に静脈内投与については、粒子サイズは重
要であり、そして一般に約１ｎｍ〜１０μｍの範囲、好ましくは約５ｎｍから５
００ｎｍの範囲、最も好ましくは約３０ｎｍ〜２５０ｎｍの範囲である（与えら
れる値は数平均である）。遊離のリン脂質は、親水性ポリマーと結合体化され得
るリン脂質と同様に、アニオン性、中性、またはカチオン性の、天然に存在する
起源または合成された起源であり得、そして一般に、ジアシルホスファチジルコ
リン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリ
ン、ジアシルホスファチジルイノシトール、ジアシルホスファチジルグリセロー
ルまたはジアシルホスファチジン酸を含み、ここで、各アシル部分は、飽和また
は不飽和であり得、そして代表的に、約８〜２０個の炭素原子を含む。結合体化
したリン脂質と同様に、遊離リン脂質の好ましい不飽和アシル部分は、オレイン
酸エステルおよびリノール酸エステルであり、そして好ましい飽和アシル部分は
、パルミチン酸エステル、ミリスチン酸エステルおよびステアリン酸エステルで
あり；特に好ましいリン脂質は、ＤＰＰＥおよびＰＯＰＥである。遊離リン脂質
の量は、所望のように粒子サイズを減少させるにちょうど十分であるべきである
。好ましくは、処方物に含まれる任意の遊離リン脂質は、存在する全リン脂質の
約２５％未満に相当し、そして最適には、存在する全リン脂質の約１０％未満に
相当する。
【００８３】 安定剤がまた、処方物に添加され得、そして粒子サイズを減少させるために有
用である。ポリマーが、遊離リン脂質に加えてかまたは遊離リン脂質の代わりに
使用され得る。好ましくは、安定剤は、親水性相互作用と疎水性相互作用との組
み合わせを利用して、複合体の表面を安定化するように作用する。従って、安定
剤ポリマーが、親水性の基またはドメインと、疎水性の基またはドメインとの両
方を含み、これによってこの相互作用が起こることを可能にすることが好ましい
。安定剤が、安定化後のナノ粒子を水中に懸濁させて維持し、そして凝集するこ
とを回避するために十分な量の親水性表面を含むこともまた、好ましい。
【００８４】 好ましい安定剤は、約４００ダルトン〜約４００，０００ダルトン、より好ま
しくは約１，０００ダルトン〜約２００，０００ダルトン、そしてなおより好ま
しくは約３，０００ダルトン〜約１００，０００ダルトンの範囲の分子量を有す
るポリマーである。安定剤は、天然供給源、組換え供給源、合成供給源または半
合成供給源由来であり得る。最も好ましくは、安定化剤は、タンパク質またはペ
プチドである。有用な好ましいタンパク質としては、アルブミン、コラーゲン、
フィブリン、免疫グロブリン、ヘモグロビン、血管内皮増殖因子、血管透過性因
子、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、フィブロネクチン、ビトロネクチン、
およびインターロイキン（例えば、ＩＬ−３およびＩＬ−１２）のようなサイト
カインが挙げられる。
【００８５】 適切な安定タンパク質としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない
：血清タンパク質（すなわち、アルブミン（特に、組換えおよび脱脂）、アルニ
リン（ａｒｎｙｌｉｎ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド、エンドセリンおよび
エンドセリンインヒビター、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、スタフィロキ
ナーゼ、血管作用性腸ペプチド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、ＶＬＤＬなど）；凝集（抗血
友病）因子（すなわち、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子およびその亜型、デコルシ
ン（ｄｅｃｏｒｓｉｎ）、血清胸腺因子など）；ペプチドホルモン（すなわち、
ＡＣＴＨ、ＦＳＨ、ＬＨ、副甲状腺ホルモン、サイロキシン、インスリン、バソ
プレシン、ブラジキニンおよびブラジキニンポテンシエータ、ＨＧＨ、ＣＲＦ（
副腎皮質刺激ホルモン放出因子）、オキシトシン、ガストリン、ＬＨ−ＲＨ、Ｍ
ＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）およびＭＳＨ放出因子）；副甲状腺ホルモン
およびアナログ；下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ポリペプチド；セクレチ
ン；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなど；構造タンパク質（すなわち、コラー
ゲン、アミロイドタンパク、脳ナトリウム排泄増加性ペプチド、エラフィン（ｅ
ｌａｆｉｎ）、フィブロネクチンおよびフィブロネクチンフラグメント、ラミニ
ン、サラホトキシン（ｓａｒａｆｏｔｏｘｉｎ）など）；増殖因子（すなわち、
神経増殖因子、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、血管内皮増殖因子、腫瘍壊
死因子、ＣＩＮＣ−Ｉ（サイトカイン誘導好中球化学誘引物質）、成長ホルモン
放出因子、肝細胞増殖因子、ミドカイン、ニューロキニン、ニューロメジン（ｎ
ｅｕｒｏｍｅｄｉｎ）など）；代謝増強剤（すなわち、エリスロポエチン、アド
レノメジュリン（ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ）およびアドレノメジュリンア
ンタゴニスト（ｏ−アガトキシンＴＫ（ｏ−ａｇａｔｏｘｉｎ ＴＫ）、アゲレ
ニン（ａｇｅｌｅｎｉｎ）、アンギオテンシン、カルシクルジン（ｃａｌｃｉｃ
ｌｕｄｉｎｅ）、カルシセプチン（ｃａｌｃｉｓｅｐｔｉｎｅ）、カルシトニン
およびカルシトニンアンタゴニスト）、カルモジュリン、カリブドトキシン、ク
ロロトキシン（ｃｈｌｏｒｏｔｏｘｉｎ）、コノトキシン、エンドルフィン、ネ
オ−エンドルフィン、グルカゴンおよび改変体、グアニリン（ｇｕａｎｙｌｉｎ
）、イベリオトキシン、カリオトキシン（ｋａｌｉｏｔｏｘｉｎ）、マルガトキ
シン（ｍａｒｇａｔｏｘｉｎ）、肥満細胞脱顆粒ペプチド、ニューロテンシン、
パンクレアスタチン（ｐａｎｃｒｅａｓｔａｔｉｎ）、ＰＬＴＸ−１１、シロト
キシン（ｓｃｙｌｏｔｏｘｉｎ）、ＡＴＰａｓｅインヒビター、ソマトスタチン
、ソマトメジン、ウログアニリン（ｕｒｏｇｕａｎｙｌｉｎ）など）；核結合タ
ンパク質（すなわち、ヒストン、スペルミン、スペルミジン、核局在配列、テロ
メラーゼなど）；酵素（すなわち、コレシストキニン、カテプシンなど）；抗ウ
イルス性（すなわち、ＩＦＮ−ｏｃ、ＩＦＮ−Ｐ、ＩＦＮ−Ｚ、ウイルス複製阻
害ペプチドなど）；免疫グロブリン（すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、Ｉｇ
Ｇ、ＩｇＨおよび亜型）；ならびにミセル様（ｍｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓ）タ
ンパク質（例えば、アパミン、ボンベシン、カソモルフィン（ｃａｓｏｍｏｒｐ
ｈｉｎ）、コナントキン（ｃｏｎａｎｔｏｋｉｎ）、デフェンシン−１、ジノル
フィン、エンケファリン、ガランギン（ｇａｌａｎｉｎ）、マガイニン（ｍａｇ
ａｉｎｉｎ）、ノシセプチン、オステオカルシン、サブスタンスＰ、キセニン（
ｘｅｎｉｎ）など）。上述の例に限定されることを望まないが、当業者は、与え
られた例が個々にかまたは組み合わせで使用され得ることを理解する。
【００８６】 安定化タンパク質はまた、標的薬剤または結合リガンドにおけるナノ粒子およ
び薬物を特定の部位に指向するための標的薬剤または結合リガンドとして役に立
ち得る。好ましいタンパク質は、アルブミンであり、特にヒト血清アルブミン、
そしていっそうより好ましいのは組換え誘導ヒトアルブミンである。別の好まし
いタンパク質は、ネイティブまたは組換えいずれかの脱脂アルブミンである。獣
医学的用途について、アルブミンは、好ましくは患者種由来である。安定化アル
ブミンは、一般的に、効果的な安定化濃度（一般的に、約０．００１％ ｗ／ｖ
〜約１０％ ｗ／ｖまでの範囲、より好ましくは約０．０１％ ｗ／ｖ〜約５％
ｗ／ｖの範囲、約０．１％ ｗ／ｖ〜約２．５％ ｗ／ｖの範囲、そして最も
好ましいのは約０．２５％ ｗ／ｖ〜約１．５％ ｗ／ｖ）でナノ粒子に添加さ
れる。１個より多いタンパク質が、ナノ粒子を安定化するために使用され得るこ
とについて特に言及する。例えば、この粒子は、約１．０％ ｗ／ｖアルブミン
および約０．１％ ｗ／ｖ ＥＧＦと共に処方され得る。この場合、ＥＧＦは、
ナノ粒子が組織に結合することをＥＧＦレセプターの発現の増加によって助ける
ためのターゲッティングリガンドとして役に立つ。
【００８７】 このタンパク質は、天然に存在するタンパク質フラグメント（例えば、フィブ
リノゲンのγカルボキシ末端フラグメント）であり得るかまたは、化学的に改変
され得る。例えば、アルブミンまたは他のタンパク質は、１つ以上の親水性部分
または標的部分で改変され得る。例えば、このタンパク質は、１つのタンパク質
分子あたり１つ以上のＰＥＧ残基、代表的には１つのタンパク質分子あたり１と
１００の間のＰＥＧ分子、しかしより好ましくは１と１０の間のＰＥＧ残基を結
合することによって改変され得る。例えば、一官能性または二官能性ＰＥＧ基は
、エーテルのような結合もしくは生分解性結合（例えば、エステル、アミド、カ
ルバメート、チオエステル、ジスルフィド、チオカルバメート、リン酸エステル
およびホスホアミド）を介してタンパク質に結合され得る。生じた「ＰＥＧ化（
ＰＥＧｙｌａｔｅｄ）」タンパク質は、ＰＥＧ基が血清タンパク質との非特異的
相互作用からナノ粒子表面を保護することを助けている一方、このタンパク質が
、ナノ粒子の表面を安定させることを可能にする。この点において、「ＰＥＧ化
」タンパク質は、ナノ粒子の血清半減期を増加する。
【００８８】 上に挙げたタンパク質に加えて、ポリマーは、他の天然のポリマーであり得る
：例えば、セルロースおよびデキストラン；半合成セルロース誘導体（例えば、
メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース）；ならびに合成ポリマー
（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンならびにＰＥＧおよび
第２のポリマー（例えば、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））を含むコポリ
マー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｔｒａｄｅｍａｒｋから入手可能なもの））
。合成ポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（すなわちＰＥＧおよびＰＰＧのコ
ポリマー））は、安定化剤の混合物中に取り込まれ得る（例えば、アルブミンと
共に）。好ましいブロックコポリマーとして、６−（ベンジルオキシカルボニル
）−ｌ−リジンのポリエチレングリコール−Ｎ−カルボキシ無水物、ポリエチレ
ングリコール−ポリ−ｌ−リジンおよびポリエチレングリコール−ポリアスパラ
ギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。上のコポリマーを合成する方法
は、ＨａｒａｄａおよびＫａｔａｏｋａ（１９９５）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌ
ｅｓ ２８：５２９４−５２９９に詳述される。当業者は、同じ合成方法が使用
されて、ＰＥＧをポリプロピレングリコールに置き換え、上のＰＰＧブロックコ
ポリマーアナログを作製し得ることを容易に認識する。
【００８９】 他の適切なＰＥＧコポリマーは、コポリマー化し得る添加物および／もしくは
架橋要素、界面活性剤もしくは界面活性剤混合物、結合剤、これらの結合剤によ
る生体分子もしくは高分子結合、ならびに診断的または治療的に有効な成分を必
要に応じて含む重合可能なアルデヒドから合成され得る。
【００９０】 本明細書中に含まれるモノマーとしては、α／β不飽和アルデヒド（例えば、
アクロレイン、クロトンアルデヒド、プロピオンアルデヒド、α置換アクロレイ
ン誘導体（例えば、α−メチルアクロレイン、α−クロロアクロレイン、α−フ
ェニルアクロレイン、α−エチルアクロレイン、α−イソプロピルアクロレイン
、α−ｎ−ブチルアクロレイン、α−ｎ−プロピルアクロレイン））；ジアルデ
ヒド（例えば、グルタルアルデヒド、スクシンアルデヒドまたはそれらの誘導体
またはコポリマー化し得る添加剤（コモノマー）（例えば、α置換アクロレイン
、β置換アクロレイン、エチルシアノアクリレート、メチルアクリレート、ブチ
ルアクリレート、ヘキシルシクロアクリレート（ｈｅｘｙｌ ｅｙａｎｏａｃｒ
ｙｌａｔｅ）、メチルメタクリレート、ビニルアルコール、アクリル酸、メタク
リル酸、アクリル酸クロライド、メタクリル酸クロライド、アクリロニトリル、
メタクリロニトリル、アクリルアルニド（ａｃｒｙｌａｒｎｉｄｅ）、置換アク
リルアミド、ヒドロキシメチルメタクリレート、メシチルオキシド、ジメチルア
ミノエチルメタクリレート ２−ビニルピリジンおよびＮ−ビニル−２−ピロリ
ジノン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ））とのそれらの混合物）が挙げられるが
、これらに限定されない。
【００９１】 ＰＥＧコポリマーの合成において使用され得る適切な結合剤として、以下が挙
げられるが、それらに限定されない：アミノ基を含む化合物（例えば、ヒドロキ
シルアミン、ブチルアミン、アリルアミン、エタノールアミン、トリスヒドロキ
シメチルアミノメタン、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸、５−アミノ吉草
酸、８−アミノエタン酸（ａｍｉｎｏｏｅｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、塩酸Ｄ−
グルコサミン、アミノガラクトース、アミノソルビトール、アミノマンニトール
、ジエチルアミノエチルアミン、アニリン、スルホン酸アミド（ｓｕｌｆｏｎｙ
ｌ ａｃｉｄ ａｍｉｄｅ）、コリン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、１
，６−ヘキサンジアミン、尿素、ヒドラジン、グリシン、アラニン、リジン、セ
リン、バリン、ロイシン、ペプチド、タンパク質、アルブミン、ヒト血清アルブ
ミン、ポリリジン、ゼラチン、ポリグリコールアミン、アミノポリアルコール、
アミノ基を有するデキストラン硫酸、Ｎ−アミノポリエチレングリコール（ＨＯ
−ＰＥＧ−ＮＨ２）、Ｎ，Ｎ’−ジアミノポリエチレングリコール（ＮＨ２−Ｐ
ＥＧ−ＮＨ２）、抗体、免疫グロブリンなど)；酸性基を含む化合物（例えば、
カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリ
ル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、シクロヘキサンカルボン酸、フェニル酢
酸、ベンゾイル酢酸、クロロ安息香酸、ブロモ安息香酸、ニトロ安息香酸、オル
トフタル酸、メタフタル酸、パラフタル酸、サリチル酸、ヒドロキシ安息香酸、
アミノ安息香酸、メトキシ安息香酸、ＰＥＧ−リンカー−グルタミン酸、ＰＥＧ
−リンカー−ＤＴＰＡ、ＰＥＧ−リンカー−ＥＤＴＡなど））；ヒドロキシ基を
含む化合物（すなわち、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノー
ル、デカノール、ドデカノール、テトラデカノール、ヘキサデカノール、オクタ
デカノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、イソペンチルア
ルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、クロチルアルコール、ベ
ンジルアルコール、フェニルアルコール、ジフェニルメタノール、トリフェニル
メタノール、シンナミルアルコール、エチレングリコール、１，３−プロパンジ
オール、グリセロール、ペンタエリスリトールなど））；重合可能物質（例えば
、α、β不飽和アルデヒド（例えば、アクロレイン、クロトンアルデヒド、プロ
ピオンアルデヒドなど））；α置換アクロレイン誘導体（例えば、α−メチルア
クロレイン、α−クロロアクロレイン、α−フェニルアクロレイン、α−エチル
アクロレイン、α−イソプロピルアクロレイン、α−ｎ−ブチルアクロレイン、
α−ｎ−プロピルアクロレイン、など）；ならびにジアルデヒド（例えば、グル
タルアルデヒド、スクシンアルデヒドまたはその誘導体または共重合化し得る添
加物（例えば、α置換アクロレイン、β置換アクロレイン、エチルシアノアクリ
レート、メチルシアノアクリレート、ブチルアクリレート、ヘキシルシアノアク
リレート、メチルメタクリレート、ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル
酸、アクリル酸クロライド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、アシルア
ミド、置換アクリルアミド、ヒドロキシメチルメタクリレート、メシチルオキシ
ド、ジメチルアミノエチルメタクリレート、２−ビニルピリジン、ビニルピロリ
ジノン（ｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）、など）を含むその混合物。
【００９２】 特に好ましい結合剤として、ヒドロキシルアミン、トリスヒドロキシメチルア
ミノメタン、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸、塩酸Ｄ−グルコサミン（Ｄ
−ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アミノマンニトール
、尿素、ヒト血清アルブミン、ヒドラジン、タンパク質、ポリグリコールアミン
、アミノプロピルアルコール（例えば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＮＨ２またはＮＨ２−Ｐ
ＥＧ−ＮＨ２）、ならびに酸性基を含む化合物（例えば、ＰＥＧ−リンカー−ア
スパラギン酸、ＰＥＧ−リンカー−グルタミン酸、ＰＥＧ−リンカー−ＤＴＰＡ
およびＰＥＧ−リンカー−ＥＤＴＡ）が挙げられ、ここでＰＥＧの分子量は約１
００ｋＤ未満であり、好ましくは約４０ｋＤ未満である。
【００９３】 結合剤の量は、代表的には、ＰＥＧコポリマーにおけるポリアルデヒドの約１
％ｗｔから約９５％ｗｔの範囲で存在する。結合剤は、それらのアミノ基または
重合化アルデヒドおよび必要に応じて界面活性剤から合成されたナノ粒子の表面
上に位置するホルミル基上で縮合され得る。また、これらのホルミル基はまた、
重合可能な上記のこれらのモノマーを結合し得る。しかし、上で示した酸および
アルコールは、代表的に、先のアルデヒド官能基の伝統的な変換後にのみ、ナノ
粒子上に結合される。
【００９４】 一般的に、安定化剤は、水溶性媒体中の複合体に添加される。次いで複合体お
よび安定化剤は、複合体をナノ粒子に破壊するのを助ける機械的な分散プロセス
に供され、このナノ粒子は、安定化剤によって次いで安定化される。有用な機械
的な分散プロセスとしては、振盪、攪拌（例えば、ボルテックス）、超音波処理
、圧力下での押し出し、微流動化（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ）、微
乳化（ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、および高速混合が挙げられ
る。
【００９５】 遊離リン脂質以外の化合物もまた、粒子サイズを減少させるために有用であり
、そして遊離リン脂質に加えてまたはその代わりに使用され得る；これらの他の
化合物として、コール酸、コール酸塩、糖類（例えば、ソルビトール、スクロー
スおよびトレハロース）、ポリヒドロキシアルコール（例えば、グリセロール）
、および液体ポリエチレングリコール（すなわち、約１０００ダルトン未満の分
子量を有するＰＥＧ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の処方物
はまた、生理学的状態に近づけるために必要とされるような薬学的に受容可能な
補助剤を含み得る；このような補助剤として、ｐＨ調製剤および緩衝剤、張性調
節剤などが挙げられる。遊離基および貯蔵上の過酸化損傷を最小にするために役
に立つ脂質保護剤はまた、有益であ得る。適切な脂質保護剤として、αトコフェ
ノールおよび水溶性鉄特異的キレート剤（例えば、デフェロキサミンおよびエチ
レンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））が挙げられる。さらに、使用の前に水和され
る凍結乾燥組成物について、再水和および実質的に均一な懸濁液の形成を容易に
するため１つ以上の凍結保護剤、または抗凝集剤を含むことが所望され得る。液
体形式で貯蔵されるべき組成物について、１つ以上の伝統的な抗細菌剤が含まれ
ることが好ましい。本発明の処方物に取り込まれ得るさらに他の添加剤として、
画像化目的のために有用な放射性マーカーまたは蛍光マーカーが挙げられる。放
射性マーカーとして、例えば、テクネチウムおよびインジウムが挙げられ、一方
、代表的な蛍光マーカーは、フルオロセインである。賦形剤は、処方物の約５０
％ｗｔまでの量で含まれ得るが、好ましくは処方物の約１０％ｗｔ未満に相当す
る。
【００９６】 （Ｅ．製造および貯蔵） 本発明の処方は、標準的な技術ならびに薬学的処方および薬物送達の当業者に
とって公知の、ならびに／または適切な教科書および文献に記載される試薬を使
用して製造される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐ
ｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍ
ａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。これは、薬
学的組成物を調製する伝統的な方法を開示する。この方法は、記載されるように
使用され得るかまたは、本発明の薬学的処方物を調製するために改変され得る。
好ましい実施形態において、親水性ポリマー、薬物、必要に応じて遊離リン脂質
および最終組成物の全ての他の成分は、有機溶媒または溶媒系（例えば、イソプ
ロパノール、ｔ−ブタノール、ベンゼン／メタノール、エタノール、または当業
者にとって明らかである代替の適切な溶媒）において一緒に混合され、そしてそ
の混合物を凍結乾燥する。溶媒はまた、混合物を回転蒸発に供すことによって除
去され得、粉末または固体マトリックスを得る。固体マトリックスが得られる場
合、この物質は、ボールミルを介して粉にされ得るか、または他の機械的剪断応
力に供され得、最終的にはナノ粒子である細かく粉にされた粉末を達成する。得
られたナノ粒子は、上で考察したように、界面活性剤、リン脂質、アルブミンを
含む安定化剤、および他の安定化物質で安定化され得る。処方物を製造する別の
方法は、スプレー乾燥である。本方法において、適切な有機溶媒は、理想的には
乾燥温度より充分上の引火点を有する。本方法を使用して作製された処方物は、
ふわふわした乾燥粉末の形態である。
【００９７】 あるいは、最終産物の成分は、超臨界流体（例えば、圧縮二酸化炭素）に溶解
され得、次いで、圧縮および剪断力下で排出され、薬物含有処方物の乾燥した粒
子を形成する。処方物は、好ましくは、凍結乾燥形態で貯蔵され、この場合、凍
結乾燥組成物は、使用前に再水和される。再水和は、凍結乾燥組成物を水性の液
体（例えば、水、等張生理食塩水溶液、リン酸緩衝液、など）と共に混合するこ
とで実施されて、約５０〜約１００ｍｇ／ｍｌの範囲の総溶質濃度および約１〜
約２０ｍｇ／ｍｌの範囲、好ましくは約５〜約１５ｍｇ／ｍｌの薬物濃度を提供
する。しかし、処方物は、水性状態（例えば、前もって充填された注射器または
バイアル）で貯蔵され得る。処方物はまた、生理学的に受容可能な有機溶媒（例
えば、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセロール）中に液体として
貯蔵され得、患者への注射前に水で希釈される。凍結乾燥され、そして再水和さ
れた処方物は、種々の温度（例えば、凍結状態（約０℃より低く、そして約−４
０℃〜−１００℃の低さ）、冷蔵状態（一般的に約０℃と１５℃との間）、室温
状態（一般的に、約１５℃と２８℃との間）、または約４０℃の高さまで上昇し
た温度）で貯蔵され得る。
【００９８】 処方物中での個々の粒子の粒子サイズは、親水性ポリマーの分子量および濃度
、薬物の量、ならびにその溶解度プロフィール（すなわち、水および親水性ポリ
マーにおける溶解度）、安定化剤の使用、および製造に使用される状態に依存し
て変わる。つまり、前の節において言及したように、安定化剤および種々の賦形
剤が使用されて、再水和を容易にし、そして実質的に均一な分散液を提供し得る
。さらに、機械的処理技術が、使用されて、意図される適用に対して粒子サイズ
を適切な直径に調節し得る；例えば、再水和の後、処方物は、微流動化、超音波
処理、押し出し、などで剪断力に供され得る。安定化剤を用いて作製された処方
物は、だいたい約２０ｎｍから約１００ｎｍの粒子サイズを有し得る。これらの
小さい粒子は、より大きくアクセス可能な表面：容積比によって、かなり速やか
に薬物を放出する傾向があり、一方、より大きい粒子（例えば、直径１０μｍ以
上）は、はるかにより徐々に持続される薬物の放出を提供する。本明細書中の好
ましい粒子サイズは、直径約１ｎｍから約５００〜１０００μｍの範囲である。
筋肉内および皮下注射について、粒子サイズは、約１ｎｍ〜約５００μｍの範囲
であり、好ましくは約１０ｎｍ〜約３００ｎｍの範囲であり、そして最も好まし
くは、約２０μｍ〜約２００μｍの範囲である。静脈内投与について、前に言及
したように、粒子サイズは、必要に応じて約３０ｎｍ〜約２５０ｎｍの範囲であ
る。間質投与および骨折または創傷パッキングについて、粒子サイズは、１００
０μｍまでであり得、一方、塞栓形成について、粒子サイズは、一般的に約１０
０μｍと２５０μｍとの間である。
【００９９】 処方物は、熱、イオン化、放射または濾過を使用して滅菌され得る。熱に安定
な薬物について、熱滅菌は、好ましい。より低い粘度の処方物は、濾過滅菌され
得、この場合、粒子サイズは、約２００ｎｍ以下であるべきである。無菌製造条
件が、同様に使用され得、そして凍結乾燥はまた、滅菌性を維持し、そして長い
製品寿命を確実にするための助けとなる。さらに、前の節で言及したように、抗
細菌剤は、細菌の交叉汚染を防ぐため水性処方物中に含まれ得る。
【０１００】 （Ｆ．音響活性気体の取り込み） 本発明のさらなる実施形態において、本処方物は、その中にしみ込まされた少
量の音響活性気体を用いて作製される。選択された気体を本処方物中にしみ込ま
せるため、気体（好ましくは不溶性気体）の上部空き高が、密閉された容器にお
いて凍結乾燥組成物の頂上であり、次いで再水和の間、緩やかな攪拌にさらされ
る。微量の気体は、分散液の間隙にとらえられる。音響活性気体の存在は、超音
波画像化に関連して有用である。これは、気体がしみ込んだ分散液は、エコー源
性コントラストを生成し、薬物が身体において追跡され得るからである。さらに
、十分な量の気体が処方物中にとらえられた場合、治療用超音波は、超音波が提
供される位置で微細構造物が展開することを可能にし、活性薬剤を放出し、従っ
て標的有効性を高め得る。音響活性気体が、キャビテーション閾値（すなわち、
超音波を用いるキャビテーションに必要とされるエネルギー）を下げる。好まし
くは、使用されるキャビテーションエネルギーが、約１．５メガパスカル以下で
あり、そしてより好ましくは、約１．０メガパスカル以下である。気体はまた、
ｄＢ反射力に影響を及ぼし、そして１ｍｌの粒子あたり約１ｍｇの気体濃度は、
一般的に純水の反射率より約２ｄＢ高い反射率を有する。
【０１０１】 一般的に、処方物の粒子によって吸収された音響活性気体の量は、粒子中の空
隙空間にほぼ等しく、密度によって近似され得る。例えば、０．１０の密度を有
する粒子は、約９０体積％の気体を吸収する。より低密度の粒子は、より高体積
の気体を吸収する（すなわち、０．０５の密度を有する粒子に対して９５体積％
）、一方、より高密度の粒子は、より低体積の気体を吸収する（すなわち、０．
１５の密度を有する粒子に対して８５体積％）。気体はまた、代表的に粒子の体
積の約２倍まで粒子の表面に付着し得る。通常、使用される音響活性気体の量は
、気体がしみ込んだ処方物は少なくとも約５体積％の気体、好ましくは約１０〜
約１５体積％の気体を含むような量であるべきである。
【０１０２】 代表的な音響活性気体は、１〜１２個の炭素原子を有する化学的に不活性な気
体であり、特に好ましくは、音響活性気体が、飽和ペルフルオロカーボン、不飽
和ペルフルオロカーボン、および環状ペルフルオロカーボンを含む、ペルオキシ
カーボンである。通常好まれる飽和ペルフルオロカーボンは、式ＣｎＦ２ｎ＋２ を有し、ここで、ｎは１〜１２であり、好ましくは２〜１０であり、より好まし
くは４〜８であり、そして最も好ましくは５である。適切な飽和ペルフルオロカ
ーボンの例は、以下である：テトラフルオロメタン；ヘキサフルオロエタン；オ
クタフルオロプロパン；デカフルオロブタン；ドデカフルオロペンタン；ペルフ
ルオロヘキサン；およびペルフルオロヘプタン。式ＣｎＦ２ｎを有する飽和環状
ペルフルオロカーボン（ここで、ｎは３〜８であり、好ましくは３〜６である）
もまた、好まれ得、そして例えば、ヘキサフルオロシクロプロパン、オクタフル
オロシクロブタン、およびデカフルオロシクロペンタンが挙げられる。使用され
得る他の気体として、空気、窒素、ヘリウム、アルゴン、キセノンおよび他のこ
のような気体が挙げられる。
【０１０３】 または、室温での液体状態にある気体前駆体が、使用され得る。そして、この
気体前駆体は、（１）脂質を含む分散系および薬剤を含む分散系の上の頭隙への
導入に先行して揮発されるか、または（２）マイクロエマルジョンへ揮発されそ
して注入され、次いで脂質を含む分散系および薬剤を含む分散系に導入されるか
のいずれかである。適切な前駆体は、例えば、Ｕｎｇｅｒに対する米国特許第５
，９２２，３０４号において記載され、以下を含むがこれらに限定されない：ヘ
キサフルオロアセトン、イソプロピルアセチレン、アレン、テトラフルオロアレ
ン、三フッ化ホウ素、イソブタン、１，２−ブタジエン、２，３−ブタジエン、
１，３−ブタジエン、１，２，３−トリクロロ−２−フルオロ−１，３−ブタジ
エン、２−メチル−１，３−ブタジエン、ヘキサフルオロ−１，３−ブタジエン
、ブタジイン、１−フルオロ−ブタン、２−メチル−ブタン、デカフルオロブタ
ン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチル−１−ブテン、３−メチル−１−ブテ
ン、ペルフルオロ−１−ブテン、ペルフルオロ−２−ブテン、４−フェニル−３
−ブテン−２−オン、２−メチル−１−ブテン−３−イン、ブチルニトレート、
１−ブチン、２−ブチン、２−クロロー１，１，１，４，４，４−ヘキサフルオ
ロブチン、３−メチル−１−ブチン、ペルフルオロ−２−ブチン、２−ブロモブ
チルアルデヒド、カルボニルスルフィド、クロトノニトリル（ｃｈｒｏｔｏｎｏ
ｎｉｔｒｉｌｅ）、シクロブタン、メチルシクロブタン、オクタフルオロシクロ
ブタン、ペルフルオロシクロブテン、３−クロロシクロペンテン、オクタフルオ
ロシクロペンテンシクロプロパン、１，２−ジメチルシクロプロパン、１，１−
ジメチルシクロプロパン、１，２−ジメチルシクロプロパン、エチルシクロプロ
パン、メチルシクロプロパン、ジアセチレン、３−エチル−３−メチルジアジリ
ジン、１，１，１−トリフルオロジアゾエタン、ジメチルアミン、ヘキサフルオ
ロジメチルアミン、ジメチルエチルアミン、ビス（ジメチルホスフィン）アミン
、ペルフルオロヘキサン、２，３−ジメチル−２−ノルボルナン、ペルフルオロ
ジメチルアミン、ジメチルオキソニウムクロリド、１，３−ジオキソラン−２−
オン、４−メチル−１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１−トリ
フルオロエタン、１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１，１，２−トリク
ロロ−１，２，２−トリフルオロエタン、１，１−ジクロロエタン、１，１−ジ
クロロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタン、１，２−ジフルオロエタン、
１−クロロー１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタン、２−クロロ−１，１
−ジフルオロエタン、１，１−ジクロロ−２−フルオロエタン、１−クロロー１
，１，２，２−テトラフルオロエタン、２−クロロ−１，１−ジフルオロエタン
、クロロエタン、クロロペンタフルオロエタン、ジクロロトリフルオロエタン、
フルオロエタン、ヘキサフルオロエタン、ニトロペンタフルオロエタン、ニトロ
ソペンタフルオロエタン、ペルフルオロエチルアミン、エチルビニルエーテル、
１，１−ジクロロエタン、１，１−ジクロロ−１，２−ジフルオロエタン、１，
２−ジフルオロエタン、メタン、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリ
フルオロメタンスルホニルフルオリド、ブロモジフルオロニトロソメタン、ブロ
モフルオロメタン、ブロモクロロフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、
クロロジフルオロニトロメタン、クロロジニトロメタン、クロロフルオロメタン
、クロロトリフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、ジブロモジフルオロメ
タン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジフルオロメタン
、ジフルオロヨードメタン、ジシラノメタン、フルオロメタン、ヨードメタン、
ヨードトリフルオロメタン、ニトロトリフルオロメタン、ニトロソトリフルオロ
メタン、テトラフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、トリフルオロメタ
ン、２−メチルブタン、メチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、メチル
ラクテート、メチルニトリト、メチルスルフィド、メチルビニルエーテル、ネオ
ン、ネオペンタン、窒素（Ｎ２）、亜酸化窒素、１，２，３−ノナデカン−トリ
カルボン酸−２−ヒドロオキシトリメチルエステル、１−ノネン−３−イン、酸
素（Ｏ２）、１，４−ペンタジエン、ｎ−ペンタン、ペルフルオロペンタン、４
−アミノ−４−メチルペンタン−２−オン、１−ペンテン、２−ペンテン（シス
）、２−ペンテン（トランス）、３−ブロモペント−１−エン、ペルフルオロペ
ント−１−エン、テトラクロロフタル酸、２，３，６−トリメチルピペリジン、
プロパン、１，１，１，２，２，３−ヘキサフルオロプロパン、１，２−エポキ
シプロパン、２，２−ジフルオロプロパン、２−アミノプロパン、２−クロロプ
ロパン、ヘプタフルオロ−１−ニトロプロパン、ヘプタフルオロ−１−ニトロソ
プロパン、ペルフルオロプロパン、プロペン、ヘキサフルオロプロパン、１，１
，１，２，３，３−ヘキサフルオロ−２，３−ジクロロプロパン、１−クロロプ
ロパン、クロロプロパン（トランス）、２−クロロプロパン、３−フルオロプロ
パン、プロピン、３，３，３−トリフルオロプロピン、３−フルオロスチレン、
六フッ化硫黄、サルファ（ジ）−デカフルオリド（Ｓ２Ｆ１０）、２，４−ジア
ミノトルエン、トリフルオロアセトニトリル、トリフルオロメチルペルオキシド
、トリフルオロメチルスルフィド、六フッ化タングステン、ビニルアセチレン、
ビニルエーテルおよびキセノン。
【０１０４】 （ＩＩＩ．有用性） 本発明の処方物は、特定の薬剤の全身投与に感受性である状態、疾患または障
害を被る哺乳動物の個体、一般的にはヒト患者を処置するために使用される。こ
の処方物は、経口的に、非経口的に、局所的に、経皮的に、直腸に、膣に、吸入
によって、眼内に、移殖されたレザバに（すなわち、皮下投与または筋内投与の
ための除放貯蔵体に）、または創傷および骨折に対するパッキング材料として投
与され得る。本明細書中で使用される用語「非経口的（な）」は、皮下の、静脈
内の、筋内の、動脈内の、髄腔内の、および腹膜内の注入を含むことが意図され
、そしてこの処方物はボーラスまたは浸剤のいずれかとして注入される。本発明
は、低い水溶解性を有する薬物の全身的バイオアベイラビリティーを実質的に増
大させるため、投薬量は、同じ活性の因子を含む従来の薬学的組成物と共に使用
される投薬量と比較すると、有意に減少され得る。同様に、従来の投薬量または
増大した投薬量は、従来の処方物を使用して以前に得られたものより、実質的に
高い薬物の血中レベルを提供するために使用される。パクリタキセルに関しては
、例として、少なくとも３．５ｍｇ／ｋｇおよび７．０ｍｇ／ｋｇでさえのボー
ラス投薬量が、本発明の処方物の使用によって投与され得る。一方、連続した注
入によって少なくとも１４０ｍｇ／ｋｇの投薬量が投与され得、そして安定化し
た処方物の使用によって２００ｍｇ／ｋｇまでの投薬量が投与され得る。
【０１０５】 本発明の処方物はまた、薬物が特定の細胞型または組織に標的化されるように
使用され得る。この実施形態において、標的化薬剤は、例えば、ポリエチレング
リコールの末端の水酸基を介して、親水性ポリマーに共有結合したものが採用さ
れる。適切な標的化薬剤は、一般的にリポソーム処方物、例えば、ペプチド、ペ
プチドフラグメント、抗体またはペプチド模倣物と共に使用されるものであるが
、糖類および葉酸のような他のリガンドもまた使用され得る。好ましい標的化薬
剤は、β３インテグリン（「サイトアドヒジン（ｃｙｔｏａｄｈｅｄｉｎ）」）
のようなインテグリンであり、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）モチーフを含
む環状オリゴペプチドが特に好ましい。
【０１０６】 本発明の処方物はまた、創傷および骨折のパッキング材料として、そしてステ
ント、移殖片および人工関節のような体内人工器官のコーティング材料として有
用である。血管形成、ステントの設置、および／または他の冠動脈介入処置（ｃ
ｏｒｏｎａｒｙ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）の後に、線
維芽細胞の増殖および平滑筋の肥大の結果として、再狭窄（血管の狭化）が起こ
り得ることが知られている。従って、本発明の処方物は、冠動脈介入後に局所的
薬物送達を提供するための体内人工器官のためのコーティング材料として使用さ
れ得る。
【０１０７】 本発明を、その好ましい特定の実施形態と共に記載してきたが、先の記載およ
び以下に続くこれらの実施例は、本発明の範囲を例示し、そして限定しないと意
図されることが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の局面、利点および
改変は、本発明が属する当業者に明らかである。
【０１０８】 本明細書中に言及される全ての特許、特許出願および刊行物は、その全体が本
明細書中で参照として援用される。
【０１０９】 （実験） 以下の実施例は、当業者に本明細書中に開示されかつ特許請求された処方物の
調製方法および使用方法の完全な開示および説明を提供するために提出された。
数値（例えば、量、温度など）に関する精度を確実にする努力がなされているが
、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。そうではないと示されな
い限り、部は重量部であり、温度は℃であり、そして圧力は大気圧またはほぼ大
気圧である。
【０１１０】 また、これらの実施例において、および本明細書を通して、採用された略号は
、以下のようなその一般的に受容された意味を有する： ｇ＝グラム ｍｌ＝ミリリットル ｍｍｏｌ＝ミリモル ｎｍ＝ナノメートル μｌ＝マイクロリットル μｍ＝ミクロン （実施例１） 種々の薬剤の溶解性を、ポリエチレングリコールおよび水の両方において評価
した。この試験された薬物ならびにその供給源、カタログ番号およびロット番号
を、表１に与える。
【０１１１】
【表１】 各化合物の既知の量（Ｍｅｔｌｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂａｌａｎｃｅ
Ｍｏｄｅｌ ＡＧ２４５を使用して決定された）を、１０ｍｌのシンチレーシ
ョンバイアル中に置いた。２ｍｌまたは３ｍｌのＰＥＧ４００（Ｋｏｄａｋ、カ
タログ番号１３６９９４１、ロット番号１１５６７０３１１２）を、マイクロピ
ペッター（Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｉｐｅｔｏｍａｎ、１０００μｌ）を使用して各バ
イアルに添加した。薬剤が溶解したか否かを決定するために、各バイアルを、穏
やかに攪拌した。もし溶解が完全でなければ、このバイアルを、低い速度でボル
テックスした。もしボルテックスが溶解をもたらすことができない場合、このバ
イアルを、この薬物が溶解するまで水浴内で超音波処理した。溶解に要した時間
を、記録した。溶解に続いて、このサンプルをキュベットに移し、ＵＶ／Ｖｉｓ
分光光度計（Ｍｏｄｅｌ Ｌａｍｂｄａ ３Ｂ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を
使用して吸収をモニターした。トランス−レチノールおよびα−トコフェロール
を除く全てのサンプルを、２００〜４００ｎｍの範囲の吸収についてモニターし
た。
【０１１２】 各薬剤の量および最大吸収がモニターされた波長を、表２に示す。
【０１１３】
【表２】 ＰＥＧ４００および水における相対的な溶解性を、以下の表３に示す。この表
中で、「＋」は、ＰＥＧ４００中での溶解度が水中での溶解度の少なくとも１．
５倍であることをいい、「＋＋」は、ＰＥＧ４００中での溶解度が水中での溶解
度の少なくとも１０倍であることをいい、「＋＋＋」は、ＰＥＧ４００中での溶
解度が水中での溶解度の少なくとも５０倍であることをいう。
【０１１４】
【表３】 （実施例２） （処方物の方法論） １００ｍｇのＰＥＧ成分（ＰＥＧ化リン脂質または分枝ＰＥＧ、４０ｋＤ、Ｓ
ｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）を、１
０ｍｌのｔ−ブタノールに溶解する。この溶液を、４５〜６０℃の熱水浴で加熱
し、そしてこの溶液が澄むまで超音波処理に供する。任意の次の成分（遊離のリ
ン脂質または分散剤）を、表１の量で添加し、そして混合物が澄むまで再び超音
波処理が適用される。次いで、１０ｍｇのパクリタキセル（Ｈａｕｓｅｒ Ｌａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはＮａｔｕｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
）を、添加し、次に上記のように加熱および超音波処理する。この混合物を、液
体窒素で急速に凍結し、そしてｔ−ブタンを除去するために氷水浴で４時間、続
いて室温で一晩凍結乾燥する。この最終凍結乾燥物は、必要に応じて約１５，０
００ｐｓｉでミクロ流体化され、続いて貯蔵のために再び凍結乾燥される。こう
して得られたこの乾燥粉末は、１．０ｍｌの生理食塩水中で再水和され得る。
【０１１５】 （実施例３） （ｓｔａｒ−ＰＥＧ（ｓｔａｒ−ＰＥＧ６３１、ＭＷ＝１５４ｋＤ、１５アー
ム、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、ＡＬ）
を使用した代替的処方物） 実施例２のプロトコールを、１００ｍｇのｓｔａｒ−ＰＥＧまたは上記の分枝
ＰＥＧを使用して２回実施する。この場合、追加のリン脂質は添加されない。
【０１１６】 （実施例４） （水へのエタノール注入） １．６６６４ｇの分枝ポリエチレングリコール、ＭＷ２０，０００、４枝（ｂ
ＰＥＧ）を、約３５℃の水浴で丸底フラスコ中の２０ｍｌのエタノールに、約１
５分間またはｂＰＥＧが溶解するまで回転攪拌子によって最初に溶解する。これ
は、透明な溶液を生じ、これに３３２．７ｍｇのパクリタキセルを添加し、同じ
条件下で溶解する。これを、次にシリンジに取り上げ、６３８．６ｍｇのアルブ
ミンおよび１．６４２８ｇのショ糖の冷攪拌溶液中に注入する。これは、ナノ粒
子（１μｍ未満）の瞬間的形成を生じる。この懸濁液をすぐに凍結乾燥する。
【０１１７】 ショ糖（２０％）、ショ糖（５％）を含むヒト血清アルブミン（２％）、ショ
糖（２０％）を含むタウロコール酸のナトリウム塩（５％）、および脂質（１，
２−ジオクタノール−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホコリン、１，２−ジラウ
ロイル−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホコリンおよび１，２−ジパルミトイル
−ｓｎ−グリセロール−３−ホスホコリン）（２％）が、この方法を使用して試
験された安定剤のいくつかである。
【０１１８】 （実施例５） （メチルｔ−ブチルエーテル中のエタノール） 分枝ポリエチレングリコール（１．６５９０ｇ）およびパクリタキセル（３３
２．０ｍｇ）を、実施例４に記載したようにエタノールに溶解した。この溶液を
、次に滴下漏斗に移し、そして冷却および攪拌中のメチルｔ−ブチルエーテル中
にゆっくりと滴下した。これは、ナノ粒子（１μｍ未満）の瞬間的な形成を生じ
た。
【０１１９】 （実施例６） （安定剤としてのコール酸塩） ａ）１．６５７９ｇの分枝ポリエチレングリコール、ＭＷ２０，０００、４枝
（ｂＰＥＧ）を、丸底フラスコ中のｔ−ブタノール３０ｍｌに約５５℃の水浴中
で約１５分またはｂＰＥＧが溶解するまで回転攪拌子を用いて最初に溶解した。
これは、透明な水溶液を生じ、これに３２９．５ｍｇのパクリタキセルが添加さ
れ、そして同じ条件下で溶解した。この溶液を、続いてフリーズドライし、そし
て凍結乾燥した。生じたこのフレーク状の白色粉末を、６３１．３ｍｇのタウロ
コール酸ナトリウムおよび１．６３６０ｇのショ糖の溶液を用いて水和した。こ
の懸濁液を、Ｍｏｄｅｌ １１０Ｓ、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗｔｏｎ ＭＡを使用して１５分間ミクロ
流体化した。これは、ほぼ透明な（半透明な）溶液を生じ、その粒子の大きさは
５０ｎｍ未満であった。
【０１２０】 ｂ）ａ）部に記載されたこの手順を、３つの他のコール酸塩（コール酸ナトリ
ウム、グリコール酸ナトリウムおよびデオキシコール酸ナトリウム）を使用して
、適用した。ポリエチレングリコールのパクリタキセルに対する比は、一定（５
：１）に保たれ、そして使用されたコール酸塩およびショ糖の量はそれぞれ、２
％および５％であった。これは、実施例４で使用された量に類似する。ミクロ流
体化後のこの粒子の大きさは１μｍ未満であった。
【０１２１】 （実施例７） （Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリオキシエチレン ２０ ソルビタンモノ
オレエート）） 分枝ポリエチレングリコール（１．６４２９ｇ）およびパクリタキセル（３３
０．８ｍｇ）を、実施例４に上記されたように調製した。凍結乾燥後、この乾燥
物質を、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０（３５６．８ｍｇ）の１％溶液を用いて水
和し、そしてミクロ流体化した。これは、１μｍ未満の粒子を生じた。
【０１２２】 （実施例８） （インビボ評価−最大許容用量（Ｍａｘｉｍｕｍ Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ Ｄｏ
ｓｅ、ＭＴＤ）研究） （ａ）ＢＭＳ タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標）： タキソール（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）を、
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ａｒｉｚｏｎａ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｅ
ｎｔｅｒから、６ｍｇ／ｍｌで入手した。この溶液を、この実験に必要とされる
種々の濃度に達するように、さらに生理食塩水で希釈した。マウスに、１．５分
にわたるゆっくりとしたボーラスで、５００μｌを注入した。
【０１２３】 この実験集団への投与量は、以下の通りであった：４０ｍｇ／ｋｇ；３０ｍｇ
／ｋｇ；２０ｍｇ／ｋｇ；１０ｍｇ／ｋｇ；およびコントロールの生理食塩水。
これらの動物に８日間、１日１回注射した。この４０ｍｇ／ｋｇの集団は、最初
の注射を受けた直後に死亡した。この３０ｍｇ／ｋｇの集団および２０ｍｇ／ｋ
ｇの集団は、１日目の１回の注射は生き延びたが、これらの集団の動物全てが２
日目の注射を受けた後に死亡した。
【０１２４】 この１０ｍｇ／ｋｇの集団は全て、全８日間の投薬を生き延び、そして、遅延
した（１〜２分）重篤な応答、すなわち、これらは、横たわり、動けなくなり、
そして５〜１０分間呼吸が著しく困難になり、時々喘ぎ、その後ゆっくりと回復
した。これらの動物は、最終日まで毎日重量を測定された。投与の最終日に、こ
れらの動物をＣＯ２窒息によって屠殺した。血液サンプルを、心臓穿刺によって
採取し、そして細胞数測定および肝臓機能アッセイのために分割した。心臓、肝
臓、左腎臓および脾臓を、各動物から採取し、そして重量を測定した。これらの
組織を、組織学的分析のためにホルマリン中に置いた。
【０１２５】 この動物の重量および組織の重量は、統計学的に分析した。生理食塩水のコン
トロールと比較した場合、１０ｍｇ／ｋｇ／日のタキソール（登録商標）の、体
重に対する有意な効果はなかった。１０ｍｇ／ｋｇ／日のタキソール（登録商標
）の集団における、脾臓の重量には、有意な増加があった。この差異は、脾臓の
平均重量が、生理食塩水の集団で０．０７４ｇから１０ｍｇ／ｋｇ／日のタキソ
ール（登録商標）の集団で０．０９４ｇの間であり、Ｐ値は０．０１５未満であ
った。
【０１２６】 （ｂ）分枝ＰＥＧ／パクリタキセル： 本発明の処方物を、５．３１２６ｇの分枝ＰＥＧ４０，０００（「ＰＥＧ ４
０Ｋ」）、８分枝（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）、１．００２２
ｇのパクリタキセル、１００ｍｌ ｔ−ブタノールおよび２．６９１９ｇのショ
糖を用いて調製した。
【０１２７】 以下の手順を２つのフラスコのそれぞれで独立して行った： ＰＥＧ４０Ｋを、約５５〜６０℃で加熱および超音波処理しながら、１００ｍｌ ｔ−ブタノール中に溶解した。透明な溶液が生じるまでこの溶液を加熱および
超音波処理した。パクリタキセルを加え、そしてこの混合物を、透明な溶液が生
じるまで（約２０分間）上記の温度で超音波処理した。次いで、各フラスコを一
晩凍結乾燥した。
【０１２８】 次いで、各凍結乾燥物を、上に示したショ糖の量を含む１００ｍｌ生理食塩水
で水和させた。次いで、この混合物を水浴中で５２℃まで温めた。２つのフラス
コの内容物を合わせた。合わせた材料の合計の理論量：１０．６１６２ｇの分枝
ＰＥＧ ４０Ｋ；２．０２７１ｇのパクリタキセル；および５．３８４７ｇのシ
ョ糖。次いで、この合わせたバッチを１５分間１４，０００ｐｓｉで微小流動化
（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｄ）した。
【０１２９】 約１６０ｍｌのサンプルを集めた。２つの約８０ｍｌのバッチを丸底フラスコ
に配置し、そして、７２時間凍結乾燥した。
【０１３０】 凍結乾燥した材料（乾燥粉末）中のパクリタキセル含有量は、ＨＰＬＣ分析に
よって０．０７８ｍｇ／ｍｇとして決定された。次いで、毎日のストックバイア
ルを、それぞれが７６８．５ｍｇの上記凍結乾燥した処方物を含むように調製し
た。これを、合計６ｍｌの水で溶解し、１０ｍｇ／ｍｌパクリタキセル溶液を作
製した。
【０１３１】 ５匹のマウスの７つのグループに、希釈したパクリタキセル溶液の増加する投
薬量で与えた。このグループは、上に調製したような、生理食塩水、ＢＭＳ Ｔ
ａｘｏｌ（登録商標）１０ｍｇ／ｋｇ、または分枝ＰＥＧ４０Ｋ／パクリタキセ
ル溶液のいずれかを受けた。投薬量は、２０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、６０
ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇおよび１４０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルであっ
た。パクリタキセル処方物（ＢＭＳ Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＰＥＧ ４
０Ｋ／パクリタキセル）をさらに、この実験で必要とされる濃度に達するまで生
理食塩水で希釈した。マウスに、１．５分かけてゆっくりしたボーラスで５００
μｌを注射した。このマウスに、１日１回、８日間、月曜日から火曜日のスケジ
ュールで注射した。
【０１３２】 生理食塩水のグループは、１日目においても２日目においても注射に対して応
答を有さなかった。ＢＭＳ Ｔａｘｏｌ（登録商標）グループの全てのマウスは
、遅延した（１〜２分）重篤な応答を示した（すなわち、これらのマウスは、横
になり、動くことができず、そして非常に苦しい呼吸をし、そして時々、５〜１
０分間あえぎ、その後、これらのマウスは、１日目と２日目の両方でゆっくり回
復した）。上で調製した分枝ＰＥＧ ４０Ｋ／パクリタキセル処方物を使用して
２０、４０、６０ｍｇ／ｋｇのパクリタキセルを受けた全てのマウスは、１日目
においても２日目においても注射に対して応答を示さなかった。１００ｍｇ／ｋ
ｇのパクリタキセルは、わずかな苦痛を生じた（すなわち、１〜２分間動きが遅
くなったが１日目においても２日目においても呼吸の問題は観測されなかった）
。１４０ｍｇ／ｋｇのグループは、注射後すぐに中程度の苦痛を示した（すなわ
ち、これらのマウスは、動かず、これらのマウスの呼吸は、わずかに苦しかった
）。このグループにおいて、１匹のマウスが１日目に、注射の１時間後に死亡し
、そして１匹のマウスが注射の２時間後に死亡した。２日目に、１匹のマウスが
注射の直後に死亡した。
【０１３３】 要約すると、３日にわたって、平均用量耐性は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比
較して、本発明の分枝鎖ＰＥＧ／パクリタキセル処方物についての毒性の耐性に
おいて少なくとも１０倍であることが見出された。２週間の終わりまで、１００
ｍｇおよび１４０ｍｇ／ｋｇ／日の分枝ＰＥＧ／パクリタキセル処方物を受けた
動物の全てが死亡した。しかし、６０ｍｇ／ｋｇ／日以下を受けた動物の全てが
生き残った。Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較して、このインビボの研究の結果は
、本発明の分枝ＰＥＧ／パクリタキセル処方物について短期間の安全性における
１０倍の改善および亜急性の投与についての６倍の改善を支持する。
【０１３４】 （実施例９） （パクリタキセル「マイクロバブル」の調製） 実施例２に記載される処方物を、３ｍｌガラスバイアル容量中に、１．６ｍｌ
生理食塩水溶液中に、１ｍｌ当たりパクリタキセル１０ｍｇの濃度で懸濁させ、
そしてこのバイアルを、ヘッドスペースのパーフルオロブタンガスとともに密封
した。このバイアルを、６０秒間、Ｃａｐｍｉｘ（ＥＳＰＥ、Ｍｏｒｒｉｓ、Ｉ
Ｌ）歯科用アマルガム機を使用して４，５００ｒｐｍで攪拌した。これは、パク
リタキセル保持マイクロバブルを与える。
【０１３５】 （実施例１０） （パクリタキセルマイクロバブルを使用する処置） 前立腺癌を有する患者が、パクリタキセルの用量＝３０ｍｇの実施例５に記載
されるマイクロバブルのＩＶ注射を受ける。直腸内超音波プローブを、患者の直
腸に配置し、そして超音波（１．０ＭＨｚ、１．０ワット／ｃｍ２）を、患者の
直腸に３０分間適用した。超音波プローブを、エネルギーが前立腺に集中するよ
うに調節した。超音波エネルギーを、マイクロバブルが患者の前立腺内で循環す
るとき、そのマイクロバブルが破裂するように調節する。前立腺内の癌へのパク
リタキセルの増加した送達が達成された。次いで患者は、多線量処置レジメンの
一部として、３００Ｒａｄの画分を有する放射線療法で処置される。パクリタキ
セルは、放射線増感剤として作用し、そして超音波媒介送達は、癌による薬剤の
細胞取り込みを増強する。
【０１３６】 （実施例１１） （乳癌患者の処置） 乳癌を有する患者は、処方物中の界面活性剤に起因してＴａｘｏｌ（登録商標
）に対してアレルギー反応を発症し得る。依然として患者は、疾患を制御するた
めに薬物を必要とし、アレルギー反応を避けるための前投薬ならびにこの薬物の
持続したゆっくりとした注入を必要とする。実施例３に記載される新たな処方物
が利用可能になる。界面活性剤がないため、パクリタキセルは、前投薬なしにＩ
Ｖボーラス注射として投与され得る。
【０１３７】 （実施例１２） （コートされた移植片） パクリタキセルおよび分枝ＰＥＧを、１ｍｌ当たり１０ｍｇの薬物濃度および
約５：１の分枝ＰＥＧ対薬物の重量比で、ｔ−ブタノール中に溶解させる。この
物質を微粒化し、そして冠状動脈バイパスのためのＧｏｒｔｅｘ（登録商標）移
植片に噴霧する。移植片を、薬物／分枝ＰＥＧが移植片の表面に吸着されるよう
に、乾燥する。得られた移植片を、冠状動脈バイパス移植片を必要とする患者に
移植する。この前処理なしの移植片と比べると、ずっと速い移植片再狭窄がある
。表面上に吸着されるＰＥＧは、貯蔵部としてパクリタキセルを保持し、線維内
膜過形成（ｆｉｂｒｏｉｎｔｉｍａｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ）を防ぐ適切な
時間の過程にわたってそのパクリタキセルを放出する。
【０１３８】 （実施例１３） （パクリタキセルの徐放性貯蔵部） パクリタキセルを、１ｍｌ当たり１００ｍｇの分枝ＰＥＧとともに、１ｍｌ当
たり２０ｍｇの濃度でｔ−ブタノールに溶解する。この物質を凍結乾燥し、そし
て生理学的に緩衝化された生理食塩水（ＰＢＳ）中で１ｍｌ当たり２５ｍｇのパ
クリタキセルの濃度で再構成する。この物質は、約１００〜２００ミクロンの平
均サイズまでの粒子の粘性のある懸濁液のように見える。この物質を、側腹切開
および再発した腫瘍の減量に続いて、卵巣癌を有する患者の腹膜表面にペースト
として適用する。この処方物は、患者の癌を制御するのに役立つ、腹膜腔内の徐
放性貯蔵部として働く。
【０１３９】 （実施例１４） （ペプチドの徐放性貯蔵部送達） ペプチド酢酸ロイプロリドを、１ｍｌ当たり１００ｍｇの分枝ＰＥＧとともに
、１ｍｌ当たり２０ｍｇの濃度でｔ−ブタノールに溶解する。これは、１ｍｌ当
たり５０ｍｇの薬物濃度でＰＢＳで再構成される。２ｃｃのこの物質を、前立腺
癌を有する患者に皮下注射した。ロイプロリドの徐放は、ホルモン刺激を減少し
、癌の制御に役立つように作用する。
【０１４０】 （実施例１５） （リン酸部分でのポリエチレングリコールの誘導体化） １リットルの丸底フラスコに、２５０ｍｌジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ｍ
ａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）中の５ｇ（１２５マイク
ロモル、１当量）の８−アームの分枝ポリエチレングリコール（ωまたは末端ヒ
ドロキシル化ＰＥＧ、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｈｕｎｔｓｖ
ｉｌｌｅ Ａｌａｂａｍａ）および１７．４マイクロリットルのトリエチルアミ
ン（１３１．５マイクロモル、１．０５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋ
ｅｅ、Ｗｉｓｃ．）を加えた。この溶液を氷浴中で０℃に冷却した。この溶液に
、５ｍｌのＤＭＦ中の２０．２ｍｇ（１３１．５マイクロモル、１．０５当量）
のオキシ塩化リン（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）を
滴下して加えた。この混合物を、室温に平衡化させ、続いてさらに８時間攪拌し
た。次いで、この溶液を１０ｍｌの水でクエンチし、そしてｐＨを中性に調節し
た。
【０１４１】 次いで、反応混合物を、減圧で濃縮して、続いて、１００ｍｌの水に再懸濁／
溶解した。この生成物を脱イオン化した水に対して１０００分子量カットオフ（
ＭＷＣＯ）透析バッグ中で脱イオン水に対して透析した。このバッグからの溶液
を回収し、凍結し、そして凍結乾燥して、モノリン酸化された分枝ＰＥＧを含む
白色生成物を得た。
【０１４２】 望ましい場合、この反応を、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）の化学量論量の２
倍、３倍、４倍、５倍などを使用して同一の様式で繰り返して、ジ−、トリ−、
テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタ−、およびパーリン酸化分枝ＰＥＧを得
ることができる。同じ手順が任意の末端ヒドロキシル化分枝ＰＥＧに適用され得
ることに注意のこと。
【０１４３】 （実施例１６） （カテーテルコーティング） バルーン拡張カテーテル（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｑｕｉｎｃ
ｙ、ＭＡ、モデル番号１３−１８８）は、以下のように、本発明の処方物でコー
ティングされる：分枝ＰＥＧ、ＭＷ＝４０，０００（Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ Ｐ
ｏｌｙｍｅｒｓ）を、１ｍｌ当たり５０ｍｇのＰＥＧ濃度および１ｍｌ当たり１
０ｍｇのパクリタキセル濃度で、ｔ−ブタノール中にパクリタキセル（Ｎａｔｕ
ｒａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）ととも
に溶解させた。この物質を、微粒子化し、そして乾燥チャンバ内のステントの表
面上に堆積させた。バルーンカテーテルを乾燥する。パクリタキセル処方物は、
バルーンの表面をコーティングする白色粉末物質のように見える。次いで、この
カテーテルを、血管形成のために使用する。バルーンは、狭い血管の位置で膨張
する。パクリタキセル含有コーティングは、バルーンが高圧下で膨張するときに
血管壁に染み込む。パクリタキセルの局所的効果は、線維芽細胞増殖を減少させ
る。
【０１４４】 （実施例１７） （ステントコーティング） Ｗａｌｌｓｔｅｎｔ（登録商標）（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｑ
ｕｉｎｃｙ、ＭＡ、モデル番号４２０５４）金属ステントを、上記のようにコー
ティングした。コーティングされたステントを、かすんだ白色のクラスレートで
カバーした。ステントは、進行したアテローム性動脈硬化症に起因して狭まる狭
窄を有する患者の腸骨動脈に進む。ステントを、Ｕｎｉｓｔｅｐ Ｐｌｕｓ Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用
して、狭窄の部位に配置しそして展開する。パクリタキセルは、再狭窄の予防を
助け、そしてこの処方物は、最大の治療利益のために遅延した期間にわたって薬
物を放出する。
【０１４５】 （実施例１８） （代替のステントコーティング） 別のＷａｌｌｓｔｅｎｔ（登録商標）（同じモデル）を、電気化学を使用して
金メッキプロセスで処理して、ステントの表面上に金の薄いフィルムを被覆する
。異なる分枝ＰＥＧは、ＰＥＧの末端ヒドロキシル部分をチオール基で置換する
ことによって調製される。分枝ＰＥＧを、有機溶媒中で上記のようにパクリタキ
セルと混合する。この混合物を微粒子化し、実施例１２に上記のようにステント
に噴霧する。実施例１２において使用したコーティングに比べて、このコーティ
ングに使用されるチオール化されたＰＥＧは、ゆっくりした放出速度を提供し、
長期にわたってパクリタキセルを送達する。
【０１４６】 （実施例１９） 実施例１４の手順を、５０％エチレンオキシドモノマーおよび５０％プロピレ
ンオキシドモノマーを含むポリ（アルキレンオキシド）を用いて繰り返す。プロ
ピレンオキシド基の組み込みは、パクリタキセルの放出を延長させ、より長期の
治療を提供する。
【０１４７】 （実施例２０） （アルブミンで安定化された分枝ＰＥＧを用いるナノ粒子の調製） 最初の凍結乾燥の後に、サンプルを異なる濃度のヒト血清アルブミンの溶液で
水和したことを除いて、実施例Ｉの手順に従ってサンプルを調製した。次いで、
４０分間、微小流動化を行った。これは、懸濁液が均一であり、粒子サイズが一
定であることを確実にするために行った。１：５ｂＰＥＧ ２０Ｋ ４ａを、ア
ルブミンの改変体がこの処方物にどのように影響するかについての決定因子とし
て使用した。
【０１４８】
【表４】 （実施例２１） （アルブミン中で安定化された直鎖ＰＥＧを用いたナノ粒子の調製） 実施例２の手順を使用した。パクリタキセル対ＰＥＧの比を、ＰＥＧ ３５Ｋ
、２０Ｋおよび１０Ｋについて１：５に維持した。直鎖ＰＥＧと分枝ＰＥＧとの
間の相違は、ヒト血清アルブミンの使用なしでは明らかではなかった。異なる処
方物がアルブミン溶液中に懸濁される場合、粒子サイズの相違は、明かであり、
直鎖ＰＥＧにおいて毒性が大きい。
【０１４９】
【表５】 （実施例２２） （安定化剤および結果の表） 使用される処方物は、実施例１に記載される方法と同じ方法で調製された、１
：５のパクリタキセル：ｂＰＥＧ ２０Ｋ ４ａの処方物であった。以下に表に
された安定化剤を、実施例１６のアルブミンに記載される様式と同じ様式で処方
物に加えた。
【０１５０】
【表６】 （実施例２３） （リン酸化ＰＥＧを使用するナノ粒子） 実施例Ｉの手順を、ＰＥＧおよびパクリタキセルの乾燥複合体を水和するため
にリン酸緩衝液（ｐＨ７．２４）中の２％アルブミン溶液を使用して、繰り返し
た（１：５のパクリタキセル：ＰＥＧの比）。この懸濁液を、４５分間微流動化
した。結晶は観測されなかった。凝集したように見える大きな粒子が生じた。
【０１５１】 （実施例２４） （ナノ粒子に対する安定化剤としてポリオキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ）を
使用する実施例） 使用される手順および条件は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６４（２５％ｗ／ｖ）が
ＰＥＧの後にｔ−ブタノールに溶解されたことを除いて、実施例Ｉに記載された
とおりであった。パクリタキセルを１：５の比でＰＥＧとともに溶解し、この溶
液を凍結乾燥した。得られた白色のフレーク状の粉末を、当量の生理食塩水溶液
で水和した。次いで、この懸濁液を、ロータースターラーを備えるフラスコに配
置し、４０〜４３℃に設定された熱い水浴に浸した。これを４５分間攪拌した。
結晶は観測されなかったが、この懸濁液は、ＰＥＧ／パクリタキセルよりも流動
性であるようであった。この処方物が微小流動化されたか、または粒子サイズが
変更された条件に供された場合、これは、より小さな粒子（１μｍ未満）の安定
な懸濁液を生じた。これは、ポリオキサマーの界面活性の性質に起因する。
【０１５２】 （実施例２５） （活性化ＰＥＧのアルブミンへの結合） ＰＥＧを、最初に、トリクロロ−ｓ−トリアジン（ＴｓＴ）（これは、３つの
反応性アシル様塩素を含む対称的な複素環式化合物である）を使用して活性化す
る。ＰＥＧ活性化は、タンパク質結合（この場合、アルブミン）が発生し得る、
アミン反応性である誘導体を形成するのに必要である。活性化ＰＥＧは、２〜１
０ｍｇ／ｍｌの濃度で０．１Ｍホウ酸ナトリウム緩衝液中のアルブミンの溶液に
ゆっくり加える。少なくとも５倍モル過剰の活性化ＰＥＧが存在すべきであるこ
とに注意すること。この反応を１時間４℃で行い、過剰のＰＥＧを、透析または
Ｓｅｐｈａｃｒｙｌ Ｓ−３００のカラム（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ Ｇ．Ｔ、（１
９９６）「Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｉｎｉｑｕｅｓ」Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を使用するゲル濾過によって除去し得
る。
【０１５３】 （実施例２６） （ＰＥＧ／パクリタキセル処方物のインビボでの最大許容用量） 最大許容用量（ＭＴＤ）研究を、実施例１６に記載した安定化パクリタキセル
処方物の安全性を試験するために設計した。これらの実験を、約６〜８週齢の間
の、約２５ｇの体重の、腫瘍を有さないヌードマウスにおいて行った。この動物
を、熱ランプ下で１５分間温め、次いでマウス拘束に配置した。次いで、注入用
量を、２０ｍｌ／ｋｇを超えない量で尾の静脈を通して投与した。最大許容用量
を、動物が薬物の単一用量後２週間で体重の１０％より多くを損失しなかった場
合の最も高い用量として規定した。保有期間にわたってこのマウスを５匹のグル
ープでかごに入れ、そして餌および水を適宜与えた。この研究を終えた動物を、
最後の秤量後にＣＯ２窒息によって安楽死させた。コントロール研究を、この系
統のマウスにおいてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのＴＡＸＯＬ（
登録商標）を使用して行った。
【０１５４】 ３匹のヌードマウスのグループを試験し、各々に異なる用量の処方物を与えた
：１５０、２００、および２５０ｍｇ／ｋｇ。注入後にその体重をモニターし、
そして結果を以下の図に示す。全ての試験したマウスにおいて、体重の変化は、
与えた用量にほぼ比例した。体重は、２５０ｍｇ／ｋｇを受けたマウスを除いて
（このマウスは、４日目に死亡した）、最初の重量の１０％未満が減少した。コ
ントロール研究において、ＢＭＳ ＴＡＸＯＬ（登録商標）のＭＴＤを、２０ｍ
ｇ／ｋｇと決定した。この処方物につての単一用量ＭＴＤは２００ｍｇ／ｋｇで
あり、そしてＢＭＳ ＴＡＸＯＮ（登録商標）のＭＴＢの１０倍よりも多い（以
下の表７を参照のこと）。
【０１５５】
【表７】 （実施例２７） （ＰＥＧ／パクリタキセル処方物のインビボでの有効性） 有効性の実験を、同じ年齢（６〜８週齢の間）の無胸腺症のヌードマウス（体
重約２５ｇ）で行った。このマウスに、動物１匹あたり２つのＬＳ １８０ヒト
結腸腺癌腫瘍を移植した（１つの腫瘍を各側腹部に移植した）。腫瘍細胞の移植
後に、腫瘍が測定可能になるまでこの動物を保持した。次いで、これらの動物に
、ＭＴＤに基づく用量で試験物品を与えた。この動物を熱ランプ下で１５分間温
め、次いでマウス拘束に配置した。次いで、注入用量を、２０ｍｌ／ｋｇを超え
ない量で尾の静脈を通して投与した。動物に、餌および水を適宜与えた。腫瘍を
デジタルカリパスを使用して測定した。この腫瘍の重量を、重量＝（長さ×幅２ ）／２のおおよその式を用いて算出し、ここで、長さおよび幅はｍｍで表され、
そして重量はｍｇで表される。推定される腫瘍の重量が１ｇを越える場合に、動
物をＣＯ２投与によって安楽死させた。
【０１５６】 ＭＴＤ（最大許容用量）の２／３（１３５ｍｇ／ｋｇ）および全ＭＴＤ（２０
０ｍｇ／ｋｇ）での単一投与後に、この処方物の有効性をモニターし、そしてそ
のＭＴＦ（すなわち、２０ｍｇ／ｋｇ）で投与したＢＭＳ ＴＡＸＯＬ（登録商
標）の有効性と比較した。
【０１５７】 （２／３ＭＴＤでの有効性）実施例１６の生成物の単一投与（すなわち、１３
５ｍｇ／ｋｇ）後に、有意な腫瘍増殖阻害が見られた。腫瘍の阻害を、（処置グ
ループにおける平均腫瘍重量／コントロールグループにおける平均腫瘍重量）×
１００％として規定されるＴ／Ｃ比の最小値を計算することによって決定した。
ＮＣｌの定義によると、４２％未満のＴ／Ｃ比は活性な因子を表し、そして１０
％未満のＴ／Ｃ比は高度に活性な因子を表す。２／３ＭＴＤ試験の結果を、図７
に示す。１０日目に、８．５％の最小Ｔ／Ｃ比が観察された。したがって、本発
明者らは、２／３ＭＴＤでのＰＥＧ安定化パクリタキセルの処方物は、高度に活
性な因子であることを結論付けた。
【０１５８】 （全ＭＴＤでの有効性）次いで、有効性の実験を、全ＭＴＤ（すなわち、２０
０ｍｇ／ｋｇ）で同じモデルで行った。単一投与の後に、実験期間を通して全て
の腫瘍が退行していた。上記で規定したような腫瘍の阻害は、ここでは適用でき
なかった。代わりに、式（１−平均腫瘍重量／最初の平均腫瘍重量）×１００％
を使用して、腫瘍の退行を計算した。８日目に、８２％の最大腫瘍退行が見られ
た。有効性の実験を受ける動物の体重をモニターし、そしてこれを図８に示した
。最大重量損失は、注入の８日後に生じた。この動物は、注入後２週間以内に、
最初の重量を完全に回復した。同じパターンが、第１および第２の注入の後に観
察され；このことは、毒性作用が可逆であることを示唆する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、薬物分子（パクリタキセル）が、リン脂質−結合体化ポリエチレング
リコール（例えば、ポリエチレングリコールに結合体化したジパルミトイルホス
ファチジルエタノールアミン［ＤＰＰＥ］）の部分的に安定化したマトリックス
内に包括されている、本発明の処方物を図解的に例示する。
【図２】 図２は、薬物が、非常に分枝状ポリエチレングリコール分子の部分的に安定化
したマトリックス内に包括されている、本発明の代替処方物を図解的に例示する
。
【図３】 図３は、薬物が、星状ポリエチレングリコールによって形成される部分的に安
定化されたマトリックス内に包括されている、本発明の別の代替処方物を図解的
に例示する。
【図４】 図４は、薬物が、低分子量の分枝状ポリエチレングリコールの部分的に安定化
されたマトリックス内に包括されている、本発明のなお別の代替処方物を図解的
に例示する。
【図５】 図５は、ヒト血清アルブミンを用いて安定化されたパクリタキセルナノ粒子の
サイジングデータを示す。
【図６】 図６は、ＭＴＤ（最大許容用量）研究において、パクリタキセルのナノ粒子処
方物で処置したヌードマウスの体重を示す。
【図７】 図７は、ヌードマウスにおける、Ｔａｘｏｌおよび本発明の処方物の２／３の
ＭＴＤでの単一投薬量後の腫瘍の増殖に関する。
【図８】 図８は、ヌードマウスにおける、Ｔａｘｏｌおよび本発明の処方物の全ＭＴＤ
での単一投薬量後の腫瘍の増殖に関する。
【図９】 図９は、４分子の治療剤を安定化させる４本のアームを有する分枝状ＰＥＧ分
子を示す。分枝状ＰＥＧの１分子当たり、安定化した治療分子の数は、ＰＥＧの
各アームの分子量、薬物の分子量、処方物および意図される適用に依存して変化
する。この図において、数字「１」は、薬物分子を示し、一方、数字「２」は、
ポリマーを示す。
【図１０】 図１０は、４分子の治療剤を安定化させる４本のアームを有する、修飾された
分枝状ＰＥＧを示す。この場合において、分枝状分子のコアは、ＰＥＧ（例えば
、ポリプロピレングリコール）よりも疎水性の別のポリマーで置換されている。
この疎水性コアは、疎水性薬物をコアに配置すること、および分枝状分子の内部
で薬物を安定化することを助ける。分枝状分子に対する薬物の割合に依存して、
外側アームを含むＰＥＧは、水和したＰＥＧ分子のように自由に移動できる。こ
の場合において、単一の分枝状分子は、複数の薬物分子と安定的な会合を形成し
得、そして粒子を形成するように凝結しない。この図において、数字「１」は、
薬物分子を示し、数字「２」はアームの外側部分の親水性ポリマーを示し、そし
て数字「３」は、より疎水性のコアポリマーを示す。
【図１１】 図１１は、最も外側のＰＥＧ基の末端が修飾されて、ターゲッティングリガン
ドと共有結合している場合を除いて、図１０と同様の修飾された分枝状ＰＥＧ分
子を示す。この図に示されるように、分枝状ＰＥＧ分子は、ターゲッティングリ
ガンドの１つ以上の型に結合し得る。この結合したターゲッティングリガンドは
、特定のターゲッティングリガンドのために、特定の細胞保持レセプターへの薬
物送達を容易する。この図において、数字「１」は、薬物分子を示し、数字「２
」は、アームの外側における疎水性ポリマーを示し、数字「３」は、より疎水性
のコアポリマーを示し、そして数字「４」は、ターゲッティングリガンド（ここ
で、異なる２つの型が示される）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/28 Ａ６１Ｋ 47/30 47/30 47/32 47/32 47/34 47/34 47/42 47/42 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＡＵ，Ｃ Ａ，ＪＰ (72)発明者 ロマノウスキ， マレック ジェイ． アメリカ合衆国 アリゾナ 85704， タ クソン， イー． サフォーク ドライブ 605 Ｆターム(参考） 4C076 AA29 BB11 CC27 DD63N DD70Q EE06N EE16N EE23N EE24N EE41Q FF34 FF36 FF63 GG06 4C084 AA03 BA44 DA11 MA02 MA05 MA44 MA66 NA11 ZB212 ZB261 ZB262 4C086 AA01 AA02 BA02 CB22 MA02 MA03 MA05 MA44 NA11 ZB26

Claims (47)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬学的処方物であって、以下： 必要に応じてリン脂質部位に共有結合した、空間的に安定化された親水性ポリ
    マーから構成されるマトリックス； 該マトリックス内に物理的に包括されるが、そこに共有結合されない薬物であ
    って、ここで、該薬物は、ポリエチレングリコール４００において水よりも大き
    い溶解度を有する、薬物； 任意の安定化剤； 任意のターゲッティングリガンド；および 任意の賦形剤、 を含む、薬学的処方物。
  2. 【請求項２】 前記親水性ポリマーが、分枝状ポリマーを含む、請求項１に
    記載の処方物。
  3. 【請求項３】 前記分枝状ポリマーが、外部構造に結合した内部核構造を含
    み、該内部核構造が、該外部構造よりもより疎水性である、請求項２に記載の処
    方物。
  4. 【請求項４】 前記内部核構造が、ポリエチレンオキシドからなり、前記外
    部構造が、ポリエチレングリコールおよびプロピレンオキシドとエチレンオキシ
    ドとのコポリマーからなる群のメンバーから構成され、ただし、プロピレンオキ
    シドとエチレンオキシドとのコポリマーが存在する場合、エチレンオキシドの比
    率は、該外部構造におけるエチレンオキシドの比率よりも大きい、請求項３に記
    載の処方物。
  5. 【請求項５】 前記マトリックスが、凝集しない複数の親水性ポリマーから
    構成される、請求項２に記載の処方物。
  6. 【請求項６】 前記親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリグリ
    コリド、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
    ドン、ポリラクチド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリソルベート、
    ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリ（エチレンオキシド−ｃ
    ｏ−プロピレンオキシド）、ポリ（オキシエチル化）グリコール、ポリ（オキシ
    エチル化）ソルビトール、ポリ（オキシエチル化）グルコース、ならびにその誘
    導体、混合物およびコポリマーからなる群から選択される、請求項１に記載の処
    方物。
  7. 【請求項７】 前記親水性ポリマーがポリエチレングリコールである、請求
    項６に記載の処方物。
  8. 【請求項８】 前記親水性ポリマーが、必要に応じてリン脂質部位に共有結
    合した分枝状ポリエチレングリコール、星状ポリエチレングリコール、直鎖状ポ
    リエチレングリコール、およびそれらの組合せから選択され、ただし、該親水性
    ポリマーが直鎖状ポリエチレングリコールを含む場合、リン脂質部位は必ずそこ
    に共有結合される、請求項７に記載の処方物。
  9. 【請求項９】 前記ポリエチレングリコールが、少なくとも１つのスルフヒ
    ドリル、アミノ、低級アルコキシ、カルボキシレート、および／またはホスホネ
    ート部位を含むように官能化される、請求項７に記載の処方物。
  10. 【請求項１０】 前記ポリエチレングリコールが、加水分解可能な結合を含
    む、請求項７に記載の処方物。
  11. 【請求項１１】 前記リン脂質部位が、リン酸化ジアシルグリセリドである
    、請求項１に記載の処方物。
  12. 【請求項１２】 前記リン脂質部位が、ジパルミトイルホスファチジルエタ
    ノールアミンおよび１−パルミトイル−２−オレイルホスファチジル−エタノー
    ルアミンからなる群から選択される、請求項１１に記載の処方物。
  13. 【請求項１３】 前記薬物が、ポリエチレングリコール４００において、水
    中よりも少なくとも約１．５倍溶解性である、請求項１に記載の処方物。
  14. 【請求項１４】 前記薬物が、ポリエチレングリコール４００において、水
    中よりも少なくとも約１０倍溶解性である、請求項１３に記載の処方物。
  15. 【請求項１５】 前記任意の安定化剤が存在する、請求項１に記載の処方物
    。
  16. 【請求項１６】 前記安定化剤が、コール酸およびコール酸塩からなる群か
    ら選択される、請求項１５に記載の処方物。
  17. 【請求項１７】 前記コール酸塩が、タウロコール酸ナトリウム、コール酸
    ナトリウム、グリコール酸ナトリウムおよびデオキシコール酸ナトリウムからな
    る群から選択される、請求項１６に記載の処方物。
  18. 【請求項１８】 前記安定化剤がタンパク質である、請求項１５に記載の処
    方物。
  19. 【請求項１９】 前記タンパク質が、血清タンパク質、凝集因子、ペプチド
    ホルモン、構造タンパク質、増殖因子、代謝増強物質、核結合タンパク質、酵素
    、抗ウイルス剤、免疫グロブリン、およびそれらの混合物からなる群から選択さ
    れる、請求項１８に記載の処方物。
  20. 【請求項２０】 前記タンパク質が血清タンパク質である、請求項１９に記
    載の処方物。
  21. 【請求項２１】 前記血清タンパク質が、アルブミン、組換えアルブミン、
    脱脂アルブミン、変性アルブミン、アルニリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド
    、エンドセリン、エンドセリンインヒビター、ウロキナーゼ、ストレプトキナー
    ゼ、スタフィロキナーゼ、血管作用性腸ペプチド、高密度リポタンパク質、低密
    度リポタンパク質、非常に低密度のリポタンパク質、およびこれらの混合物から
    なる群から選択される、請求項２０に記載の処方物。
  22. 【請求項２２】 前記血清タンパク質が、アルブミン、組換えアルブミン、
    脱脂アルブミン、変性アルブミンおよびそれらの組合せからなる群から選択され
    る、請求項２１に記載の処方物。
  23. 【請求項２３】 前記血清タンパク質が脱脂アルブミンである、請求項２２
    に記載の処方物。
  24. 【請求項２４】 前記血清タンパク質が変性アルブミンである、請求項２２
    に記載の処方物。
  25. 【請求項２５】 前記任意の賦形剤が存在する、請求項１に記載の処方物。
  26. 【請求項２６】 前記賦形剤がポリヒドロキシアルコールである、請求項２
    ５に記載の処方物。
  27. 【請求項２７】 前記賦形剤が、遊離リン脂質、糖類、液体ポリエチレング
    リコール、プロピレングリコール、グリセロール、エチルアルコール、およびそ
    れらの組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の処方物。
  28. 【請求項２８】 前記賦形剤が遊離リン脂質である、請求項２７に記載の処
    方物。
  29. 【請求項２９】 前記遊離リン脂質が、ジアシルホスファチジルコリン、ジ
    アシルホスファチジルエタノールアミン、ジアシルホスファチジルセリン、ジア
    シルホスファチジルイノシトール、ジアシルホスファチジン酸、リン酸化ジアシ
    ルグリセリドからなる群から選択される、請求項２８に記載の処方物。
  30. 【請求項３０】 前記遊離リン脂質がリン酸化ジアシルグリセリドである、
    請求項２９に記載の処方物。
  31. 【請求項３１】 前記遊離リン脂質が、ジパルミトイルホスファチジルエタ
    ノールアミン、および１−パルミトイル−２−オレイルホスファチジルエタノー
    ルアミンからなる群から選択される、請求項３０に記載の処方物。
  32. 【請求項３２】 前記リン脂質部位が親水性ポリマーに結合し、そして前記
    遊離リン脂質が同じである、請求項２８に記載の処方物。
  33. 【請求項３３】 前記リン脂質部位が親水性ポリマーに結合し、そして前記
    遊離リン脂質が異なる、請求項２８に記載の処方物。
  34. 【請求項３４】 前記薬物が抗癌剤である、請求項１に記載の処方物。
  35. 【請求項３５】 前記薬物が、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトセ
    シン、ならびにその誘導体およびアナログからなる群から選択される、請求項３
    ４に記載の処方物。
  36. 【請求項３６】 前記薬物がパクリタキセルである、請求項３５に記載の処
    方物。
  37. 【請求項３７】 前記薬物がドセタキセルである、請求項３５に記載の処方
    物。
  38. 【請求項３８】 前記薬物がカンプトセシンである、請求項３５に記載の処
    方物。
  39. 【請求項３９】 Ｐ−糖タンパク質インヒビターをさらに含む、請求項３５
    に記載の処方物。
  40. 【請求項４０】 前記Ｐ−糖タンパク質インヒビターがシクロスポリンＡで
    ある、請求項３９に記載の処方物。
  41. 【請求項４１】 前記薬物がペプチドである、請求項１に記載の処方物。
  42. 【請求項４２】 前記薬物がステロイドである、請求項１に記載の処方物。
  43. 【請求項４３】 前記薬物が抗生物質である、請求項１に記載の処方物。
  44. 【請求項４４】 凍結乾燥した形態である、請求項１に記載の処方物。
  45. 【請求項４５】 癌に罹患した個体を処置するための方法であって、該方法
    は、（ｂ）非経口薬物投与に適切な水性ビヒクル中の（ａ）薬物含有粒子の薬学
    的処方物を該個体に非経口的に投与する工程を包含し、該薬物含有粒子は、（ｉ
    ）必要に応じてリン脂質部位に共有結合した、空間的に安定化された親水性ポリ
    マーのマトリックス、（ｉｉ）該親水性ポリマーに包括されるが、共有結合され
    ない抗癌剤であって、ここで、該抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カ
    ンプトセシン、ならびにその誘導体およびアナログからなる群から選択される、
    抗癌剤、（ｉｉｉ）安定化剤、必要に応じて（ｉｖ）ターゲッティングリガンド
    、ならびに必要に応じて（ｖ）遊離リン脂質、糖類、液体ポリエチレングリコー
    ル、プロピレングリコール、グリセロール、エチルアルコール、およびそれらの
    組合せからなる群から選択される賦形剤、から構成される、方法。
  46. 【請求項４６】 癌に罹患した個体を処置するための方法であって、該方法
    は、（ｂ）経口薬物投与に適切な水性ビヒクル中の（ａ）薬物含有粒子の薬学的
    処方物を該個体に経口的に投与する工程を包含し、該薬物含有粒子は、（ｉ）必
    要に応じてリン脂質部位に共有結合した、空間的に安定化された親水性ポリマー
    のマトリックス、（ｉｉ）該親水性ポリマーに包括されるが、共有結合されない
    抗癌剤であって、ここで、該抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプ
    トセシン、ならびにその誘導体およびアナログからなる群から選択される、抗癌
    剤、（ｉｉｉ）有効量のＰ−糖タンパク質インヒビター、（ｉｖ）安定化剤、必
    要に応じて（ｖ）ターゲッティングリガンド、ならびに必要に応じて（ｖｉ）遊
    離リン脂質、糖類、液体ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリ
    セロール、エチルアルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される
    賦形剤から構成され、ここで、該処方物は、界面活性剤を含まない、方法。
  47. 【請求項４７】 薬物のバイオアベイラビリティを増大するために薬物を投
    与するための改善された方法であって、ここで、改良点が、（ａ）必要に応じて
    リン脂質部位に共有結合した、空間的に安定化された親水性ポリマーのマトリッ
    クス、（ｂ）該マトリックスに物理的に包括されるが、そこに共有結合されない
    薬物であって、ここで、該薬物は、水不溶性であるか、またはわずかに水溶性で
    ある、薬物、必要に応じて（ｃ）安定化剤、必要に応じて（ｄ）遊離リン脂質、
    糖類、液体ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、エ
    チルアルコール、およびそれらの組合せからなる群から選択される、賦形剤、な
    らびに必要に応じて（ｅ）ターゲッティングリガンドから構成される薬学的処方
    物において該薬物を投与する工程を包含する、方法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007074604A1 (ja) * 2005-12-26 2007-07-05 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
JP2007197394A (ja) * 2006-01-30 2007-08-09 Fujifilm Corp ジスルフィド架橋したタンパク質ナノ粒子
WO2008139804A1 (ja) * 2007-05-14 2008-11-20 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子
JP2009512682A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 パナセア バイオテック リミテッド 少なくとも１種の抗癌性薬物および少なくとも１種のポリマーを含む医薬組成物
JP2010214205A (ja) * 2002-09-20 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Ag 薬剤を分散させるための医療器具
JP2011510005A (ja) * 2008-01-18 2011-03-31 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド メトキシポリエチレングリコールを用いる難溶性活性物質の水溶解度増強方法
JP2014501786A (ja) * 2011-01-09 2014-01-23 エイエヌピー テクノロジーズ， インコーポレイテッド 疎水性分子に誘起された分岐ポリマー凝集体及びその使用

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI246524B (en) 2001-01-19 2006-01-01 Shearwater Corp Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
US7265186B2 (en) 2001-01-19 2007-09-04 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm block copolymers as drug delivery vehicles
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
MXPA04004336A (es) 2001-11-07 2005-05-16 Nektar Therapeutics Al Corp Polimeros ramificados y sus conjugados.
DE20204258U1 (de) * 2002-03-16 2003-07-31 Rübben, Alexander, Dr.med., 52074 Aachen Stent mit Beschichtung (Vitastent 2)
US20040126400A1 (en) * 2002-05-03 2004-07-01 Iversen Patrick L. Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
US20030207907A1 (en) * 2002-05-03 2003-11-06 Iversen Patrick L. Delivery of microparticle-conjugated drugs for inhibition of stenosis
CN100341589C (zh) 2002-05-24 2007-10-10 血管技术国际股份公司 用于涂覆医用植入物的组合物和方法
US20040018237A1 (en) 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
WO2004014973A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Sirus Pharmaceuticals Ltd Biodegradable polymer
CN104587479A (zh) 2002-12-09 2015-05-06 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
US7316811B2 (en) 2002-12-30 2008-01-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Multi-arm polypeptide-poly (ethylene glycol) block copolymers as drug delivery vehicles
BR0317876A (pt) * 2002-12-31 2005-12-06 Nicholas V Perricone Composições de liberação de droga tópica estáveis
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20040258754A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Valery Alakhov Compositions for oral administration of camptothecin and its analogs
JP4694776B2 (ja) * 2003-07-29 2011-06-08 株式会社ヤクルト本社 微小粒子組成物又はリポソーム製剤
CN100400116C (zh) * 2003-08-14 2008-07-09 兰色医药设备有限公司 包括治疗剂的腔内假体及其用途
WO2005027991A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Cambridge University Technical Services Ltd Orthopaedic devices
FR2868704B1 (fr) * 2004-04-07 2007-09-14 Ethypharm Sa Utilisation de lipides pour ameliorer la biodisponibilite de principes actifs proteiques en formulations injectables sous cutanees ou intra-musculaires
RU2378272C2 (ru) 2004-07-30 2010-01-10 Торрент Фармасьютикалз Лимитед Небиволол и его фармацевтически приемлемые соли, способ их получения и фармацевтические композиции небиволола
CN101035572B (zh) * 2004-10-07 2010-12-08 纳幕尔杜邦公司 用于医疗用途的多糖基聚合物组织粘合剂
US8790632B2 (en) 2004-10-07 2014-07-29 Actamax Surgical Materials, Llc Polymer-based tissue-adhesive form medical use
KR20080030024A (ko) * 2005-06-17 2008-04-03 호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드 도세탁셀의 약제학적 액상제제
US8568705B2 (en) 2005-07-18 2013-10-29 Nektar Therapeutics Method for preparing branched functionalized polymers using branched polyol cores
US8679536B2 (en) 2005-08-24 2014-03-25 Actamax Surgical Materials, Llc Aldol-crosslinked polymeric hydrogel adhesives
US8679537B2 (en) 2005-08-24 2014-03-25 Actamaz Surgical Materials, LLC Methods for sealing an orifice in tissue using an aldol-crosslinked polymeric hydrogel adhesive
CN103054798B (zh) * 2005-08-31 2021-03-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
JP5385785B2 (ja) * 2006-08-23 2014-01-08 ブルー メディカル デバイシーズ ベーフェー メラトニンとパクリタキセルとの組合せを備えた医療用ステント
JP2010502764A (ja) * 2006-09-11 2010-01-28 バイオマス リミテッド テルル含有化合物の局所製剤
CN101516346B (zh) * 2006-09-26 2012-05-23 株式会社三养社 水不溶性喜树碱衍生物的亚微粒纳米颗粒及其制备方法
EP2099845B1 (en) 2006-11-27 2020-12-23 Actamax Surgical Materials LLC Multi-functional polyalkylene oxides, hydrogels and tissue adhesives
US9474833B2 (en) 2006-12-18 2016-10-25 Cook Medical Technologies Llc Stent graft with releasable therapeutic agent and soluble coating
DE102007036685A1 (de) 2007-08-03 2009-02-05 Innora Gmbh Verbesserte arzneimittelbeschichtete Medizinprodukte deren Herstellung und Verwendung
WO2009064963A2 (en) 2007-11-14 2009-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Oxidized cationic polysaccharide-based polymer tissue adhesive for medical use
US9126025B2 (en) 2008-05-01 2015-09-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Method of coating a folded catheter balloon
US8551136B2 (en) 2008-07-17 2013-10-08 Actamax Surgical Materials, Llc High swell, long-lived hydrogel sealant
US8466327B2 (en) 2008-11-19 2013-06-18 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polyethers and method of making same
EP2349357B1 (en) 2008-11-19 2012-10-03 Actamax Surgical Materials LLC Hydrogel tissue adhesive formed from aminated polysaccharide and aldehyde-functionalized multi-arm polyether
JP2012523289A (ja) 2009-04-09 2012-10-04 アクタマックス サージカル マテリアルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 減少した分解時間を有するハイドロゲル組織接着剤
WO2011002956A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aldehyde-functionalized polysaccharides
US8580950B2 (en) 2009-07-02 2013-11-12 Actamax Surgical Materials, Llc Aldehyde-functionalized polysaccharides
JP2014508166A (ja) 2011-03-17 2014-04-03 トランスダーマル バイオテクノロジ インコーポレーテッド 局所的一酸化窒素システム及びその使用方法
CA2865972C (en) 2012-02-29 2022-01-04 Pulmatrix, Inc. Inhalable dry powders
US8871257B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Prevention and treatment of cardiovascular diseases using systems and methods for transdermal nitric oxide delivery
US8871261B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Cancer treatments and compositions for use thereof
US8871260B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and compositions for muscular and neuromuscular diseases
US8871256B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treatment of inflammatory diseases with nitric oxide
US8871255B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin and soft tissue infection with nitric oxide
US8871254B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for treatment of acne vulgaris and other conditions with a topical nitric oxide delivery system
US8871262B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for treatment of osteoporosis and other indications
US8871258B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment and prevention of learning and memory disorders
US8871259B2 (en) 2012-09-19 2014-10-28 Transdermal Biotechnology, Inc. Techniques and systems for treatment of neuropathic pain and other indications
US8859705B2 (en) 2012-11-19 2014-10-14 Actamax Surgical Materials Llc Hydrogel tissue adhesive having decreased gelation time and decreased degradation time
US20190015350A1 (en) 2013-02-05 2019-01-17 Anp Technologies, Inc. Nanoparticles Containing a Taxane and their Use
US9295636B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US9849160B2 (en) 2013-03-13 2017-12-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9687520B2 (en) 2013-03-13 2017-06-27 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9241899B2 (en) 2013-03-13 2016-01-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Topical systems and methods for treating sexual dysfunction
US9339457B2 (en) 2013-03-13 2016-05-17 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9320706B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9295637B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Compositions and methods for affecting mood states
US9314423B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Hair treatment systems and methods using peptides and other compositions
US9750787B2 (en) 2013-03-13 2017-09-05 Transdermal Biotechnology, Inc. Memory or learning improvement using peptide and other compositions
US9314417B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9393264B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Immune modulation using peptides and other compositions
US9295647B2 (en) 2013-03-13 2016-03-29 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US9320758B2 (en) 2013-03-13 2016-04-26 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
US9387159B2 (en) 2013-03-13 2016-07-12 Transdermal Biotechnology, Inc. Treatment of skin, including aging skin, to improve appearance
US9724419B2 (en) 2013-03-13 2017-08-08 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US9314422B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Peptide systems and methods for metabolic conditions
US20140271938A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Systems and methods for delivery of peptides
US20140271731A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Cardiovascular disease treatment and prevention
US9314433B2 (en) 2013-03-13 2016-04-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Methods and systems for treating or preventing cancer
US9393265B2 (en) 2013-03-13 2016-07-19 Transdermal Biotechnology, Inc. Wound healing using topical systems and methods
US20140271937A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Transdermal Biotechnology, Inc. Brain and neural treatments comprising peptides and other compositions
EP3027659B1 (en) 2013-07-29 2020-12-09 Actamax Surgical Materials LLC Low swell tissue adhesive and sealant formulations
CA3002989C (en) 2013-10-14 2021-03-16 Nanosphere Health Sciences, Llc Nanoparticle compositions and methods as carriers of nutraceutical factors across cell membranes and biological barriers
CA2970917C (en) 2014-12-15 2019-09-17 Nanosphere Health Sciences, Llc Methods of treating inflammatory disorders and global inflammation with compositions comprising phospholipid nanoparticle encapsulations of nsaids
WO2016144376A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Nanosphere Health Sciences, Llc Lipid nanoparticle compositions and methods as carriers of cannabinoids in standardized precision-metered dosage forms
US20190388210A1 (en) * 2016-09-19 2019-12-26 Biotronik Ag Polymer-Free Drug Eluting Vascular Stents
US20210290562A1 (en) 2018-12-11 2021-09-23 Disruption Labs Inc. Compositions for the delivery of therapeutic agents and methods of use and making thereof
CN109568271B (zh) * 2019-01-04 2021-04-30 徐州医科大学 一种pH敏感的肿瘤靶向的重组高密度脂蛋白、制备方法及应用
CN113307824B (zh) 2021-04-26 2022-05-27 浙江大学 一种双亲性材料及其在制备脂质体中的应用
WO2024158694A1 (en) 2023-01-23 2024-08-02 Villya LLC Compositions and methods for improving the solubility of erectile dysfunction therapeutics

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
US5013556A (en) * 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US5766635A (en) * 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
US5260066A (en) * 1992-01-16 1993-11-09 Srchem Incorporated Cryogel bandage containing therapeutic agent
US6096331A (en) * 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6007845A (en) * 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US6004583A (en) * 1995-03-22 1999-12-21 Orex Pharmaceutical Development Corp. Protein-containing polymer composition for oral administration
US5919442A (en) * 1995-08-11 1999-07-06 Dendritech, Inc. Hyper comb-branched polymer conjugates
US20020064546A1 (en) * 1996-09-13 2002-05-30 J. Milton Harris Degradable poly(ethylene glycol) hydrogels with controlled half-life and precursors therefor
US5830986A (en) * 1996-10-28 1998-11-03 Massachusetts Institute Of Technology Methods for the synthesis of functionalizable poly(ethylene oxide) star macromolecules
IT1292142B1 (it) * 1997-06-12 1999-01-25 Maria Rosa Gasco Composizione farmaceutica in forma di microparticelle lipidiche solide atte alla somministrazione parenterale
US6322810B1 (en) * 1997-07-14 2001-11-27 Hayat Alkan-Onyuksel Materials and methods for making improved micelle compositions
EP1037608A1 (en) * 1997-09-23 2000-09-27 University Of Utah Research Foundation Acoustically activated localized drug delivery
US5981777A (en) * 1997-11-18 1999-11-09 The Regents Of The University Of California Recovery of taxanes from plant material
US6423345B2 (en) * 1998-04-30 2002-07-23 Acusphere, Inc. Matrices formed of polymer and hydrophobic compounds for use in drug delivery

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010214205A (ja) * 2002-09-20 2010-09-30 Bayer Schering Pharma Ag 薬剤を分散させるための医療器具
JP2009512682A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 パナセア バイオテック リミテッド 少なくとも１種の抗癌性薬物および少なくとも１種のポリマーを含む医薬組成物
WO2007074604A1 (ja) * 2005-12-26 2007-07-05 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
US8916206B2 (en) 2005-12-26 2014-12-23 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug
JP2007197394A (ja) * 2006-01-30 2007-08-09 Fujifilm Corp ジスルフィド架橋したタンパク質ナノ粒子
WO2008139804A1 (ja) * 2007-05-14 2008-11-20 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子
JP2011510005A (ja) * 2008-01-18 2011-03-31 ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド メトキシポリエチレングリコールを用いる難溶性活性物質の水溶解度増強方法
JP2014501786A (ja) * 2011-01-09 2014-01-23 エイエヌピー テクノロジーズ， インコーポレイテッド 疎水性分子に誘起された分岐ポリマー凝集体及びその使用

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