WO2007074604A1 - 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 - Google Patents
水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2007074604A1 WO2007074604A1 PCT/JP2006/323820 JP2006323820W WO2007074604A1 WO 2007074604 A1 WO2007074604 A1 WO 2007074604A1 JP 2006323820 W JP2006323820 W JP 2006323820W WO 2007074604 A1 WO2007074604 A1 WO 2007074604A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- water
- soluble non
- molecular weight
- low molecular
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Abstract
水溶性非ペプチド性低分子薬物の患部ターゲッティングおよび徐放性に優れ、肝臓集積を低減した薬物含有ナノ粒子を提供することであり、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸-ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸/グリコール酸)-ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子である。これらのナノ粒子は患部ターゲッティングおよび徐放性に優れ、肝臓集積が低減されたものである。
Description
明 細 書
水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
技術分野
[0001] 本発明は薬物含有ナノ粒子に関し、さらに詳しくは患部ターゲッティング及び徐放 性に優れ、かつ肝臓集積を低減し、血中滞留性を高めた水溶性非ペプチド性低分 子薬物含有ナノ粒子に関する。
背景技術
[0002] 従来から、乳酸《グリコール酸共重合体 (以後、「PLGA」と記す場合もある)、又は 乳酸重合体 (以後、「PLA」と記す場合もある)のマイクロ粒子な 、しナノ粒子に薬物 を封入する研究が種々行われて 、る。
[0003] 例えば、米国特許第 4652441号公報 (特許文献 1)には生物活性ポリペプチドを 含有する PLGA等のマイクロカプセル及びその製法が開示されている。また、特表平 10— 511957号公報 (特許文献 2)には、種々の薬物を含有する血管内投与可能な PLGA等のナノ粒子が開示されている。さらに、特開平 8— 217691号公報 (特許文 献 3)には、水溶性ペプチド性生理活性物質の水不溶性又は水難溶性多価金属塩 を、 PLGA等のマイクロカプセルに封入した徐放性製剤が開示されて ヽる。
[0004] し力しながら、これらの先行特許においては、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金 属イオンにより疎水化したのち、 PLA又は PLGAとポリエチレングリコール(以後、「P EGJと記す場合もある)とを結合した PLA— PEGブロック共重合体又は PLGA— PE Gブロック共重合体に封入することにつ ヽてはなんら言及されて ヽな 、、
[0005] 本特許出願人による出願である国際公開 WO2003Z101493号公報 (特許文献 4 )には、薬物を PLGA又は PLAの微粒子に封入し、当該微粒子の表面に界面活性 剤を吸着させた製剤が記載されている。また、同じく本特許出願人による出願である 国際公開 WO2004Z84871号公報 (特許文献 5)には、金属イオンにより疎水化し た水溶性非ペプチド性低分子医薬品を PLGA又は PLAナノ粒子に封入し、当該ナ ノ粒子の表面に界面活性剤を吸着させた製剤が記載されている。
[0006] し力しながら、特許文献 4に開示されている微粒子は薬物の封入率が低ぐ初期バ
一ストを生じるため徐放性が不充分であり、また、特許文献 5に開示されているナノ粒 子は封入率が向上され、初期バーストが改善されたものの、静脈投与において薬物 が肝臓に滞留するという不都合が生じた。
[0007] ポリ乳酸又はポリ(乳酸 Zグリコール酸)共重合体とポリエチレングリコールとからな るブロックコポリマーに関しては、特開昭 58— 191714号公報 (特許文献 6)に親水 性ポリマーであるポリエチレングリコールと、疎水性ポリマーであるポリ乳酸とのブロッ クコポリマーについて記載されており、また特開平 9— 157368号公報 (特許文献 7) にポリ乳酸 ポリエチレングリコール一ポリ乳酸力 なる三元ブロック共重合体の精 製方法が記載されている。
[0008] ポリ乳酸又はポリ(乳酸 Zグリコール酸)共重合体とポリエチレングリコールとからな るブロックコポリマーを医薬組成物の素材として利用した例としては、特開平 2— 786
29号公報 (特許文献 8)には、乳酸及び Z又はダリコール酸の共重合体とポリエチレ ングリコールとの共重合体にポリぺプタイドを含有された医薬組成物が記載されてお り、特開平 9— 151136号公報 (特許文献 9)には、ポリ乳酸—ポリエチレングリコール 共重合体と蛋白質の含有溶液にっ 、て記載されて 、る。
[0009] し力しながら、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これを ポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体、又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる水溶性非 ペプチド性低分子薬物を含有するナノ粒子にっ 、ては知られて 、な!/、。
[0010] したがって、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これを ポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体のナノ粒子に封入することにより、患部ター ゲッティング及び徐放性に優れ、なおかつ肝臓集積を低減し血中滞留性を高めた薬 物含有ナノ粒子にっ 、ては知られて 、な 、。
[0011] 特許文献 1 :米国特許第 4652441号公報
特許文献 2 :特表平 10— 511957号公報
特許文献 3:特開平 8 - 217691号公報
特許文献 4:国際公開 WO2003Z101493号公報
特許文献 5:国際公開 WO2004Z84871号公報
特許文献 6:特開昭 58— 191714号公報
特許文献 7:特開平 9— 157368号公報
特許文献 8:特開平 2— 78629号公報
特許文献 9:特開平 9 151136号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0012] 本発明は、上記の現状に鑑み、水溶性非ペプチド性低分子薬物を患部に効率的 にターゲッティングし、薬物徐放性に優れ、かつ肝臓集積を低減することにより副作 用を軽減させた水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を提供することを課題 とする。
[0013] かかる課題を解決するべぐ本発明者らは鋭意検討した結果、水溶性非ペプチド 性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、ポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロッ ク共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合 体のナノ粒子に封入したナノ粒子力 患部ターゲッティング及び徐放性に優れ、なお かつ肝臓集積を低減し、血中滞留性に優れることを確認し、本発明を完成するに至 つた o
課題を解決するための手段
[0014] したがって本発明は、患部ターゲッティング及び徐放性に優れ、肝臓集積を低減す ることにより副作用を軽減し、さらに血中滞留性に優れた水溶性非ペプチド性低分子 薬物を含有するナノ粒子を提供する。
さらに本発明は、当該ナノ粒子を有効成分とする静脈注射用製剤、局所注射用製 剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、噴霧剤などの非経口投与用製剤を提供する。
[0015] より具体的には、本発明は以下の構成からなる。すなわち、
(1)水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸)ーポリエチレ ングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低 分子薬物含有ナノ粒子;
(2)水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸)ーポリエチレ ングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ(乳酸 zグリコール酸)共重合 体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(3)さらに、塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする上記 1又は 2に記載の 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(4)さらに界面活性剤を配合することからなる上記 1、 2又は 3に記載の水溶性非ぺプ チド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(5)粒子の直径が 20〜300nm、好ましくは 50〜200nmである上記 1〜4のいずれ かに記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(6)金属イオンが、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン 、マンガンイオン又はコバルトイオンの 1種又は 2種以上である上記 1、 2又は 3に記載 の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(7)水溶性非ペプチド性低分子薬物が、前記金属イオンにより疎水化されるためリン 酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることを特徴とする上記 1、 2又は 3に記 載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(8)水溶性非ペプチド性低分子薬物が、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症 薬、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬又は抗癌薬である上記 1、 2、 3 又は 7に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(9)ポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール 酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体の重量平均分子量が 3,000〜20,00 0である上記 1、 2又は 3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(10)塩基性低分子化合物力 (ジメチルァミノ)ピリジン、ピリジン、ピぺリジン、ピリミ ジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌタリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルァミノ) ナフタレン、ナフチルァミン、モルホリン、ァマンタジン、ァ-リン、スペルミン、スペルミ ジン、へキサメチレンジァミン、プトレシン、カダベリン、フエネチルァミン、ヒスタミン、 ジァザビシクロオクタン、ジイソプロピルェチルァミン、モノエタノールァミン、ジェタノ ールァミン、トリエタノールァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、トリエチルァミン、メ
チルァミン、ジメチルァミン、トリメチルァミン、トリエチレンジァミン、ジエチレントリアミ ン、エチレンジァミン、トリメチレンジアミンカも選択される 1種又は 2種以上のものであ る上記 3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子;
(11)界面活性剤が、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノォ レート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソ ルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリ ォキシエチレン(20)ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン(80)ォクチルフエ- ルエーテル、ポリオキシエチレン(20)コレステロールエステル、脂質 ポリエチレン グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸 ポリエチレングリコール共 重合体から選択される 1種又は 2種以上のものである上記 4に記載の水溶性非ぺプ チド性低分子薬物含有ナノ粒子;
( 12)上記 1〜 11に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を有効成 分とする非経口投与用製剤;
(13)製剤が静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤又は噴霧 剤である上記 12に記載の非経口投与用製剤;
(14)水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物 とし、この混合液中にポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳 酸 Zダリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体をカ卩えて混合すること を特徴とする上記 1に記載された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製 造方法;
(15)水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物 とし、この混合液中にポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳 酸 Zダリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体、さらにポリ乳酸又はポ リ(乳酸 Zグリコール酸)共重合体を加えて混合することを特徴とする上記 2に記載さ れた水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
(16)さらに塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする上記 14又は 15に記載 の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法;
(17)塩基性低分子化合物が、(ジメチルァミノ)ピリジン、ピリジン、ピぺリジン、ピリミ
ジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌタリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルァミノ) ナフタレン、ナフチルァミン、モルホリン、ァマンタジン、ァ-リン、スペルミン、スペルミ ジン、へキサメチレンジァミン、プトレシン、カダベリン、フエネチルァミン、ヒスタミン、 ジァザビシクロオクタン、ジイソプロピルェチルァミン、モノエタノールァミン、ジェタノ ールァミン、トリエタノールァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、トリエチルァミン、メ チルァミン、ジメチルァミン、トリメチルァミン、トリエチレンジァミン、ジエチレントリアミ ン、エチレンジァミン、トリメチレンジアミンカも選択される 1種又は 2種以上のものであ る上記 16に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法; である。
[0016] すなわち本発明は、水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、 この疎水化された薬物を、ポリ乳酸 ポリエチレングリコール共重合体又はポリ(乳酸
Zグリコール酸) ポリエチレングリコール共重合体と作用させることによりナノ粒子に 封入した水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を作製することを特徴とする
発明の効果
[0017] 本発明が提供する水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、水溶性非べ プチド性低分子薬物を患部ターゲッティングし、薬物の徐放性に優れ、さらに肝臓集 積を低減することにより副作用を軽減し、さらにまた血中滞留性に優れている。
したがって、これまで十分に達成されて ヽなカゝつた水溶性非ペプチド性低分子薬 物のターゲッティング及び徐放性を向上させ、さらに肝臓集積による副作用を軽減し 、さらに血中濃度を向上させるものである。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本発明の一つの態様である水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、水 溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、この疎水化した薬物を ポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる。また、界面 活性剤を配合してもよぐ界面活性剤を配合することにより、生成したナノ粒子を安定 ィ匕することがでさる。
[0019] また、本発明の別の態様である水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、 水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、この疎水化した薬物 をポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ(乳酸 zグリコー ル酸)共重合体と作用させることにより得られる。
[0020] 上記の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子にあっても、界面活性剤を配 合してもよぐ界面活性剤を配合することにより、生成したナノ粒子を安定ィ匕し、粒子 間の凝集を抑止することができる。
[0021] 上記により提供される本発明の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、 静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、噴霧剤などの非経 口投与用製剤とすることにより、投与することができる。
[0022] 本発明が提供する水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、以下のとおり 作製することができる。
すなわち、水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを、有機溶媒又は含水有 機溶媒の溶媒中で混合して疎水性薬物とし、この混合液中にポリ乳酸ーポリエチレ ングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコー ルブロック共重合体を加えて攪拌し、この溶液を水中に添加、拡散することにより調 製することができる。
[0023] また、ポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコー ル酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体を溶媒に溶解した溶液と、水溶性非 ペプチド性低分子薬物の水溶液、及び金属イオン水溶液を同時に加えて混合しても 同様のナノ粒子を調製することができる。
[0024] 使用される金属イオンとしては、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、 ベリリウムイオン、マンガンイオン、コバルトイオンのいずれかであり、それらの水溶性 金属塩の 1種又は 2種以上が使用される。そのなかでも好ましくは亜鉛イオン、鉄ィォ ンであり、塩化亜鉛、塩ィ匕鉄などが好ましく使用できる。
[0025] 上記の反応に使用される溶媒としては、アセトン、ァセトニトリル、エタノール、メタノ ール、プロパノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジォキサンなどの
有機溶媒、あるいはこれらの含水溶媒であり、アセトン、ジメチルホルムアミドが好まし い。
[0026] 水溶性非ペプチド性低分子薬物は、上記の金属イオンと結合して疎水化され易い ように分子内にリン酸基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることが好ましぐま た分子量が 1, 000以下であることが好適である。
[0027] そのような水溶性非ペプチド性低分子薬物としては、種々の薬物を挙げることがで きるが、なかでも水溶性の抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、プロスタグ ランジン又はその誘導体、抗微生物薬、又は抗癌薬が好適であり、より具体的には、 リン酸べタメサゾン、リン酸デキサメサゾン、リン酸プレドニゾロン、リン酸ヒドロコルチゾ ン、コハク酸プレド-ゾロン、コハク酸ヒドロコルチゾンなどの抗炎症性ステロイド;ロキ ソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフエナック、フェンブフエ ンなどの非ステロイド性抗炎症薬;プロスタグランジン E、プロスタグランジン E又は
1 2 その誘導体;バンコマイシン、コハク酸クロラムフエ-コール、ラタモキセフ、セフピロム
、リン酸クリンダマイシン、カルモナムなどの抗微生物薬;ビンクリスチン、ビンブラスチ ンなどの抗癌薬などが挙げられる力 これらに限定されるものではない。
[0028] ポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体(PLA— PEG)、又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体(PLGA— PEG)は、 PL A又は PLGA (ブロック Aと!、う)と PEG (ブロック Bと!、う)とを、エチレンジメチルァミノ プロピルカルポジイミドなどの縮合剤のもとで反応させることにより、生成することがで きるが、市販されて 、る同様のブロック共重合体を使用してもょ 、。
[0029] ブロック共重合体の構成としては A—Bタイプ、 A—B—Aタイプ、 B—A—Bタイプ のいずれであっても本発明の目的を達成することができる。また、これらのブロック共 重合体の重量平均分子量は 3, 000〜20, 000であることが好ましい。
[0030] また、本発明の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、ポリ乳酸ーポリエ チレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレンダリ コールブロック共重合体と同時に、さらにポリ乳酸又はポリ(乳酸 Zグリコール酸)共 重合体を配合してもよい。配合するポリ乳酸又はポリ(乳酸 Zグリコール酸)共重合体 の混合比を高くすると、大きなナノ粒子が生成され、かつ薬物のナノ粒子への封入率
が低下する傾向にある。
[0031] この場合において、さらに塩基性低分子化合物を混合すると、薬物のナノ粒子への 封入率が増加し、 10%程度まで封入することができる。
このような塩基性低分子化合物としては(ジメチルァミノ)ピリジン、ピリジン、ピベリジ ン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌタリジン、イソキノリン、ビス(ジメチ ルァミノ)ナフタレン、ナフチルァミン、モルホリン、ァマンタジン、ァ-リン、スペルミン 、スペルミジン、へキサメチレンジァミン、プトレシン、カダベリン、フエネチルァミン、ヒ スタミン、ジァザビシクロオクタン、ジイソプロピルェチルァミン、モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、トリェチルァ ミン、メチルァミン、ジメチルァミン、トリメチルァミン、トリエチレンジァミン、ジエチレン トリアミン、エチレンジァミン、トリメチレンジアミン等を挙げることができ、好ましくは、 2 級又は 3級ァミン類であり、ジエタノールァミンが特に好まし 、。
[0032] カゝくして調製された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子に界面活性剤を 配合してもよぐ界面活性剤を配合することにより、生成したナノ粒子を安定ィ匕し、か つ粒子間の凝集を抑制することができる。したがって、ナノ粒子を含有する製剤の製 剤化工程にとって好ま 、ものとなる。
[0033] 使用される界面活性剤としては、ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン(20)ソ ルビタンモノォレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシ エチレン(20)ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソノレビタンモノパ ルミテート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン(80) ォクチルフエ-ルエーテル、ポリオキシエチレン(20)コレステロールエステル、脂質 ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸ーポリエチレ ングリコール共重合体等をあげることができ、これらの界面活性剤からから選択される
1種又は 2種以上を使用するのが好ましい。
[0034] 本発明が提供する水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子にあっては、その 粒子の直径は 20〜300nmの範囲内であり、好ましくは 50〜200nmであり、それぞ れの薬物が目的とするターゲット患部に依存して、その粒子径を決定することができ る。
例えば、薬物を関節炎、癌、閉塞性動脈硬化症などに使用する場合には、 50〜20 Onmの粒径を有するナノ粒子を静脈注射することが好ましい。この粒径は、 PLA— P EG又は PLGA— PEGブロック共重合体を溶解する溶媒、好ましくはアセトンの量を 調節することにより調整することができ、アセトン量を多くすることにより小さな粒径の ナノ粒子が得られる。また、ナノ粒子の粒径が大きくなるほど薬物の封入率が高くなる 傾向にある。
[0035] 力べして調製した本発明の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、ナノ 粒子の溶液又は懸濁液を、遠心分離、限外濾過、ゲル濾過、フィルター濾過、フアイ バー透析などにより適宜精製した後、凍結乾燥して取得、保存される。
[0036] その際、凍結乾燥した製剤を再懸濁して投与できるようにするため安定化剤及び Z 又は分散化剤を加えて凍結乾燥されることが好ましぐそのような安定化剤、分散化 剤としてはショ糖、トレハロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが好ましく 使用される。
[0037] 本発明が提供する水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、静脈注射用 製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤、噴霧剤などの非経口投与用製 剤の医薬品として使用され、なかでも静脈注射用製剤とすることで、当該ナノ粒子の 特性、効果をより良く発揮することができる。
[0038] これらの非経口投与用製剤の調製に使用される基剤、その他の添加剤成分として は、製剤学的に許容され、使用されている各種基剤、成分を挙げることができる。具 体的には、生理食塩水、単糖類、二糖類、糖アルコール類、多糖類などの糖類;ヒド 口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロースなどの高 分子添加剤;イオン性又は非イオン性界面活性剤;などが剤型に応じて適宜選択さ れ、使用することができる。
実施例
[0039] 以下に本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定 されるものではない。
[0040] 実施例 1: PLA— PEGブロック共重合体の合成
PLA (Mn4900、和光純薬工業社製) lg、末端アミノ基修飾 PEG (Mp2000、 日本
油脂社製) 0. 831g、縮合剤としてェチルジメチルァミノプロピルカルポジイミド塩酸 塩(EDC) 266mg、及びジメチルァミノピリジン 152mgをジメチルホルムアミド(DMF ) 20mL中に溶解し、室温で 16時間攪拌した。反応後、水に対し 4°C16時間で透析( MWCO10000, SpectraPor7、フナコシ社製)及び限外濾過(YM— 50、 MWCO500 00、 Amicon社製)処理をし、濾過物を凍結乾燥して、 PLA— PEGブロック共重合体 を得た。得られた PLA— PEGブロック共重合体は、ゲル濾過クロマトグラフィ(GPC) により定性させた。さらに、反応モル比を上記と同様になるように PLA(Mn3600、和 光純薬工業社製)及び末端アミノ基修飾 PEG (Mp5000、 日本油脂社製)を用いて同 様に反応を行った。
[0041] その結果、 PLAあるいは PEGのみ、又は PLAと PEGの混合物での GPCチャート のピーク位置よりも、得られた反応物の GPCチャートのピーク位置は高分子側にシフ トしていたことから、 PLA— PEGブロック共重合体が合成されていることが判明した。 また、反応物の GPCチャートには PEG由来のピークが消失していたことから、未反応 の PEGが精製され、存在しないことが判った。
また、 PLAを PLGA(Mn4900、和光純薬工業社製)に変更した以外は上記と同様 に操作して、 PLGA— PEGブロック共重合体を合成した。
[0042] ¾施例 2:ステロイド封人 PL A— PEGブロック共重合体ナノ粒早の製造法
PLA—PEGブロック共重合体 100mg、又は PLA— PEGブロック共重合体と PLA の混合物 lOOmgをアセトン 2〜6mLに溶解し、この溶液中にリン酸べタメサゾン水溶 液(375πι8Ζπιυ 27/ζ ]^を添カ卩し、続いて直ちに 1M塩化亜鉛水溶液 133 Lを添 加した。室温で 30分間静置後、攪拌下の 40mLの水中にピペットを用いて添加する ことによりナノ粒子を調製した。得られたナノ粒子懸濁液中に、 0. 5Mタエン酸ナトリ ゥム水溶液 lmL及び Tween80 [ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノォレート]水 溶液(200mgZmL) 100 Lを添加した。その後、このナノ粒子懸濁液を限外濾過( YM— 50、 MWCO50000, Amicon社製)、ゲル濾過(PD— 10、アマシャム社製)、さ らにフィルター濾過( 1. 2 m)処理することでナノ粒子を精製した。
[0043] なお、精製過程で Tween80を添加することにより、精製前後におけるナノ粒子の 粒径の変化は認められな力 たが、添加しな 、場合はナノ粒子の凝集が観察された
[0044] 得られたナノ粒子の粒径を動的光散乱測定装置で測定し、リン酸べタメサゾンのナ ノ粒子内への封入率を HPLCで定量した。
[0045] その定量の結果、リン酸べタメサゾンのナノ粒子内への封入率は 1〜6%であった。
PLA— PEGブロック共重合体で調製したナノ粒子内へのリン酸べタメサゾンの封入 率は、粒径が大きくなるほど高くなつた。また、 PLA— PEGブロック共重合体に対す る PLAの混合比を高くすると、リン酸べタメサゾンの封入率は低くなつた。
使用したアセトンの量と粒径の関係を表 1に、 PLAの混合比と粒径の関係を表 2に 示した。
[0046] 表 1:使用したアセトンの量とナノ粒子の粒径の関係
[0048] 表 2: PLA— PEG共重合体と PLAの混合比がナノ粒子の粒径に及ぼす影響
[0050] 表 1に示した結果力も判るように、 PLA— PEGブロック共重合体 lOOmgを溶解した アセトン量を多くするとより、小さなナノ粒子が調製された。また、表 2に示した結果か ら判るように、 PLA— PEGブロック共重合体に対する PLAの混合比を高くすることに より大きなナノ粒子が調製された。
[0051] 実施例 3:細胞へのナノ粒子の取り込み
蛍光色素ローダミン lOmgを、 PLA—PEGブロック共重合体 lOOmgを溶解したァ セトン溶液中に溶解し、実施例 2と同様に調製、精製することによりローダミンを封入 したナノ粒子を得た。
マクロファージ様細胞の RAW細胞(mouse leukemic monocyte)を 10 X 104cellsZw ellで播種し、ー晚 10%ゥシ血清を含む MEM培地中で培養した。次いで、上記で調
製したローダミンを封入したナノ粒子を当該培地中に添加し、 2時間 37°Cでインキュ ペートした。細胞を PBSで洗浄後、 4%ホルムアルデヒドで細胞を固定し、蛍光顕微 鏡で観察した。
[0052] その結果を図 1〜図 3に示した。図 1はナノ粒子を添加しない細胞のみの蛍光顕微 鏡写真であり、図 2は国際公開 WO2004Z84871号実施例 2のナノ粒子を添加した 場合の蛍光顕微鏡写真であり、図 3は本発明のナノ粒子を添加した場合の蛍光顕微 鏡写真である。
[0053] 図 1〜図 3から判明するように、 PLAで調製したナノ粒子(国際公開 WO2004Z84 871号実施例 2のナノ粒子)においては、細胞にナノ粒子が顕著に取り込まれていた 力 一方、 PLA— PEGブロック共重合体で調製したナノ粒子ではほとんど細胞内に 取り込まれなかった。したがって、本発明の PLA— PEGブロック共重合体に封入さ れたナノ粒子は貪食細胞による取り込みが軽減されることが判明した。
[0054] ¾施例 4 :アジュバンド,節炎ラットでの炎症部位等へのリン酸べタメサゾンの奪 及 体重 130〜160gの 7週齢 Lewis系ラットをエーテル麻酔下で 6mgZmLの M. Buty ricum Desiccated (DIFCO社製)含有アジュバンド Incomplete Freund (DIFCO社製) 溶液 50 μ Lを左後股足躕皮内に注射した。 M. Butyricum投与 10〜14日後、左後股 容積を指標に各実験群間に隔たりがないように分けた一群のラットに、ベタメサゾンと して 50 μ gに相当するリン酸べタメサゾンを封入したナノ粒子を単回静脈内投与した 。また、対照として他の群のラットにリン酸べタメサゾンを含有する PLAのみで調製し たナノ粒子(国際公開 WO2004Z84871号実施例 2のナノ粒子)をそれぞれ単回静 脈内投与した。
投与一定時間後、肝臓及び炎症足を取り出し、それらをホモジナイズし、ベタメサゾ ン量をィムノアッセィにより定量した。また、同様に血液中のベタメサゾン量をィムノア ッセィにより定量した。
それらの結果を表 3〜5に示した。
[0055] 表 3:肝臓重量あたりのベタメサゾン濃度変化 (ngZmg)
[0056] [表 3]
投与後の経過時間 分 曰 曰 号の ナ ノ 粒子
本発明 の 粒子
本発明 の 粒子 2
[0057] ND:未測定
本発明のナノ粒子 1 :PLA(Mn3600)— PEG(Mp5000)及び PLA(Mn3600)の混 合物(混合比 7: 3)にて調製した粒径 148nmのナノ粒子
本発明のナノ粒子 2:PLA(Mn4900)—PEG(Mp5000)にて調製した粒径 79nmの ナノ粒子
[0058] 表 4:炎症足重量あたりのべタメサゾン濃度変化 (ngZmg)
[0060] ND:未測定
本発明のナノ粒子 1及び本発明のナノ粒子 2は、表 3のナノ粒子 1及びナノ粒子 2と 同様である。
[0061] 表 5:血液中のベタメサゾン濃度変化 (ngZmg)
[0063] 本発明のナノ粒子 3:PLA(Mn3600)—PEG(Mp5000)にて調製した粒径 80nmの ナノ粒子
[0064] 表 3 5から判明するように、 PLAで調製したナノ粒子(国際公開 WO2004Z848 71号の実施例 2のナノ粒子)を投与した場合には、ベタメタゾンが肝臓に高い蓄積を 示し、炎症足にはわずかな集積しか示していない。これに対して、本発明の方法によ り調製された PLA— PEGブロック共重合体ナノ粒子では、上記のナノ粒子に比べて
肝臓への集積性が低減し、炎症足への高い集積性が認められた。
さらに、 4日後においても炎症足に有意な量のベタメサゾンが残存していた。また、 血液中のベタメサゾン量を定量したところ、 PLAのみで調製したナノ粒子(国際公開 WO2004Z84871号実施例 2のナノ粒子)では 30分後にはほとんどべタメサゾンが 残存しないのに対し、本発明の方法により調製された PLA— PEGブロック共重合体 ナノ粒子では非常に高 ヽ血中濃度を示して 、た。
[0065] 実施例 5:アジュバンド閣節炎抑制作用
体重 130〜160gの 7週齢 Lewis系ラットをエーテル麻酔下で 6mgZmLの M. Buty ricum Desiccated (DIFCO社製)含有アジュバンド Incomplete Freund (DIFCO社製) 溶液 50 μ Lを左後股足躕皮内に注射した。 M. Butyricum投与 14日後、左後股容積 を指標に各実験群間に隔たりがないように分けた一群のラットに、ベタメサゾンとして 50 gに相当するリン酸べタメサゾンを封入したナノ粒子を単回静脈内投与した。ま た、対照として他の群のラットに同量のリン酸べタメサゾン水溶液あるいはリン酸ベタ メサゾンを含有する PLAのみで調製したナノ粒子(国際公開 WO2004Z84871号 実施例 2のナノ粒子)をそれぞれ単回静脈内投与した。
関節炎の炎症抑制作用は、薬物投与前、投与後の左後股容積を水置換法で測定 することで解析した。
それらの結果を表 6に示した。なお、表 6中の関節炎の炎症率は、炎症対照群の足 の容積を 100としたときの割合を示し、下記式で表される。
炎症率 (%) = (測定した足容積-アジュバンド未投与の足容積) Z (薬物投与前 の足容積 アジュバンド未投与の足容積) X 100
[0066] 表 6:ナノ粒子によるアジュバンド関節炎抑制効果
[0067] [表 6]
[0068] 炎症率はラット 4匹の平均値である
本発明のナノ粒子 3は、表 5のナノ粒子 3と同様である。
[0069] 表 6からも判明するように、リン酸べタメタゾン水溶液を投与した場合に比べ、 PLA ナノ粒子(国際公開 WO2004Z84871号実施例 2のナノ粒子)にあっても強い炎症 抑制効果を示した力 本発明の方法により調製された PLA— PEGブロック共重合体 ナノ粒子では、その PLAナノ粒子よりもさらに強い炎症抑制効果を示していた。
[0070] 実施例 6: PLAZPLGA— PEGブロック共重合体の合成
PEG (日本油脂社製、末端力 Sメトキシ基及び OH基、 Mw5250) 2g、 DL— Lactide ( 東京化成社製、 lOOgZLの濃度で酢酸ェチルに溶解し、— 40°Cで一晩再結晶させ て得たもの) 2〜6g、及びォクチル酸スズ (0. 5%重量)を重合管に加え十分に混合 し、油圧ポンプにて脱気を行った。その後、オイルバスにて 125°Cで加熱'溶解し、溶 解後 160°Cに昇温させ、 3〜5時間放置した。反応物を冷却後、 20mLのジクロ口メタ ンに溶解し、次いで氷冷した大量のイソプロパノールに徐々に添加することで再沈殿 させた。沈殿物を水に懸濁し、凍結乾燥して PLA— PEGブロック共重合体を得た。 得られた PLA— PEGブロック共重合体は、 GPC [ゲル濾過クロマトグラフィ、溶媒: ジメチルホルムアミド(10mM塩化リチウムを含む)]及びプロトン NMRにより解析した
Lactideと PEGとの仕込み重量比における生成した PLA— PEGブロック共重合体 の各分子量、及び PLAZPEG重量比を表 7に示した。
反応率は約 60%程度であり、仕込み比に応じ反応物の分子量の増大がみられた。
[0071] 表 7:重合反応による PLA— PEGブロック共重合体の合成
[0072] [表 7]
Mn:数平均分子量、 Mw:重量平均分子量
[0073] また、 Glycolide (Purac biochem社製)とラクチドの混合物を用い、同様に反応を行う ことにより PLGA— PEGブロック共重合体を得た。
[0074] 実施例 7 :ステロイド封入 PLA— PEGブロック共重合体ナノ粒子の製造法 実施例 6で合成した PLA— PEGブロック共重合体、及び PLA (和光純薬工業社製 )を総重量として 50mg秤量し、アセトン lmLをカ卩えて溶解した。この溶液に、ジェタノ ールァミン 7. 5mgをアセトン 500 Lに溶解した溶液を添カ卩し、次いで 1M塩化亜鉛 水溶液 68 Lをカ卩えて軽く混和した。直ちにリン酸べタメサソン Na水溶液 28. 6 μ L· (350mgZmL)をカ卩えてよく混和させ、室温にて 30分間程度静置した。 50mLのサ ンプル瓶に 25mLの水を入れ 2cmのスターラーバーで攪拌し、そこに、 25G注射針 をつけた 3mLシリンジにて上記の反応溶液を徐々に滴下した (スターラー回転数: 1 OOOrpm、注射針: 26G、シリンジ:二プロ 3mL、滴下速度: 48mLZhr)。滴下終了 1 〜2分後に、 0. 5Mクェン酸ナトリウム水溶液(pH7) 500 L及び Tween80 (200m g/mL)水溶液を 125 μ Lカロえた。限外濾過 (ΥΜ- 50、アミコン社製)にて濃縮後、 Τ ween80 ( lmg/mL)水溶液を 20mL添カ卩し、再び濃縮を行った(これを 2回繰り返 した)。次いで、遠心(1000rpmZ5分)にて凝集塊を除去し、動的光散乱測定装置 (DLS)で粒子径の測定を行!ヽ、ナノ粒子内のリン酸べタメサソン(BSP)の封入率を HPLCで定量した。
ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子における BSPの封入率を表 8に示 し、ブロック共重合体と PLAの混合比と、 PLAの混合比を変えて調製したナノ粒子の 粒径及び BSPの封入率を表 9及び表 10に示した。
[0075] 表 8:ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子の BSP封入率
[0077] 表 9:ブロック共重合体と PLAの混合比を変えて調製したナノ粒子の粒径及び BSP 封入率 (表 7のブロック共重合体 No. 1を使用)
[0078] [表 9]
PLA-PEGブロック共重合体と PLAと
の全 PLA量に対する PLA-PEGブロッ
3 6 14 24 37 56 100
ク共重合体中の PLAの割合
(重量%)
粒 径
154 131 103 86 59 49 29
( n m)
粒子内への B S P封入率
6.21 5.99 4.82 3.81 1.66 0.46 0.01
(重量%)
[0079] 表 10:ブロック共重合体と PLAの混合比を変えて調製した粒子の粒径及び BSP封 入率 (表 7のブロック共重合体 No. 2を使用)
[0080] [表 10]
[0081] ジエタノールアミン量を変えて調製した粒子の粒径は 100〜120nm程度であった。
また、表 8に示した結果力 判明するように、 BSPの封入率はジエタノールァミンの量 に影響され、ジエタノールァミンの量を増加することにより封入率が上昇した。
さらに、表 9及び表 10に示した結果力も判るように、 PLA— PEGブロック共重合体 と PLAとの全 PLA量に対する PLA— PEGブロック共重合中の PLAの割合を増加さ せると、ナノ粒子の粒径は小さくなり、 BSPの封入率が低下した。
[0082] 実施例 8:プロスタグランジン El (PGE1)封入 PLA— PEGブロック共重合体ナノ粒 子の製诰法
実施例 6で合成した PLA— PEGブロック共重合体、及び PLA (和光純薬工業社製 )を、総重量として 25mg秤量し、アセトン 250 Lをカ卩えて溶解した。この溶液にプロ スタグランジン El (PGE1)のアセトン溶液(20mgZmL) 250 μ Lを添カ卩し、次いで ジエタノールァミン 7. 9mgをアセトン 250 Lに溶解した溶液を添カ卩した。直ちに 50 OmM塩ィ匕第二鉄アセトン溶液 25 /z Lをカ卩えて混和し、室温で 10分間放置した。 50 mLのサンプル瓶に 25mLの水を入れ 2cmのスターラーバーで攪拌し、そこに、 26G 注射針をつけた 3mLシリンジにて上記の反応アセトン溶液を徐々に滴下した (スター
ラー回転数: 1000rpm、注射針: 26G、シリンジ:二プロ 3mL、滴下速度: 48mLZh r)。この反応液を氷浴上で 20分間静置後、 1000rpm (4°C、 10分)で遠心し、沈殿 物を除去し、その上清に 500mM EDTA水溶液 (pH7)を 2. 5mL添カ卩した。限外 濾過(YM— 50、アミコン社製)にて濃縮後、 50mM EDTA水溶液 (pH7)を添加し 、再び濃縮を行った (これを 2回繰り返した)。得られた濃縮懸濁液を超音波照射 30 秒後、ゲル濾過機(PD— 10、アマシャム社製)でゲル濾過(バッファー: 0. 1% Tw een80水溶液)を 2回繰り返した。遠心(1000rpm、 5分)にて凝集塊を除去し、 DLS 測定および粒子内の PGE 1の封入量を HPLCにて定量した。
ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子の PGE1の封入率を表 11に示した
[0083] 表 11:ジエタノールアミン量を変えて調製したナノ粒子の PGE1の封入率
[0085] ジエタノールアミン量を変えて調製した粒子の粒径は、 100〜120nm程度であつ た。また、表 11から判明するように、 PGE1封入率は、ジエタノールァミン量に影響さ れており、ジエタノールァミン量が増加するほど封入率が上昇する傾向にあった。
[0086] 実施例 9:アジュバント閣節炎 制作用
前記実施例 5と同様にアジュバント関節炎の抑制作用を評価した。炎症率はラット 7 匹の平均値である。ベタメサゾンとして 40 gに相当するリン酸べタメサゾンを封入し たナノ粒子を単回静脈内投与した。
対照として他の群のラットに同量のリン酸べタメサゾン水溶液を単回静脈内投与し た。
なお、本発明のナノ粒子 4は、実施例 7に従い合成したブロック共重合体と PLA(M n26000)を 16: 84 (重量比)の割合で混合し調製したナノ粒子である。
本発明のナノ粒子 4の炎症抑制効果を表 12に示した。
[0087] 表 12 :アジュバンド関節炎ラットにおける炎症抑制効果
[0088] [表 12]
[0089] 本発明のナノ粒子は、リン酸べタメサゾン水溶液に比べ強い炎症抑制効果を示し、 効果の持続性を有することが判明した。
[0090] 実施例 10 :静脈用泮.射剤
実施例 2で得られたリン酸べタメサゾンを含有する PLA— PEGブロック共重合体ナ ノ粒子を、ショ糖を加えた水溶液に加えて凍結乾燥した。得られた凍結乾燥剤に、別 にバイアル充填した 0. 5%カルメロースあるいは注射用水を加えることにより静脈注 射用剤を得た。
産業上の利用可能性
[0091] 以上記載したように、本発明の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子は、 水溶性非ペプチド性低分子薬物を患部ターゲッティングし、薬物の徐放性に優れ、 さらに肝臓集積を低減することにより副作用を軽減し、さらに血中滞留性に優れてい るので、医薬品として有用であり、その産業上の利用可能性は多大なものである。 図面の簡単な説明
[0092] [図 1]実施例 3における、ローダミンを封入したナノ粒子の細胞内取り込みの蛍光顕 微鏡写真であり、ナノ粒子を添加しな 、細胞のみの蛍光顕微鏡写真である。
[図 2]実施例 3における、ローダミンを封入したナノ粒子の細胞内取り込みの蛍光顕 微鏡写真であり、国際公開 WO2004Z84871号実施例 2のナノ粒子を添加した場 合の蛍光顕微鏡写真である。
[図 3]実施例 3における、ローダミンを封入したナノ粒子の細胞内取り込みの蛍光顕 微鏡写真であり、本発明のナノ粒子を添加した場合の蛍光顕微鏡写真である。
Claims
[1] 水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸ーポ リエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレン グリコールブロック共重合体と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分 子薬物含有ナノ粒子。
[2] 水溶性非ペプチド性低分子薬物を金属イオンにより疎水化し、これをポリ乳酸ーポ リエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレン グリコールブロック共重合体、及びポリ乳酸又はポリ(乳酸 zグリコール酸)共重合体 と作用させることにより得られる水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
[3] さらに、塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする請求項 1又は 2に記載の 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子
[4] さらに界面活性剤を配合することからなる請求項 1、 2又は 3に記載の水溶性非ぺ プチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
[5] 粒子の直径が 20〜300nm、好ましくは 50〜200nmである請求項 1〜4のいずれ かに記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
[6] 金属イオンが、亜鉛イオン、鉄イオン、銅イオン、ニッケルイオン、ベリリウムイオン、 マンガンイオン又はコバルトイオンの 1種又は 2種以上である請求項 1、 2又は 3に記 載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
[7] 水溶性非ペプチド性低分子薬物が、前記金属イオンにより疎水化されるためリン酸 基、硫酸基又はカルボキシル基を有していることを特徴とする請求項 1、 2又は 3に記 載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
[8] 水溶性非ペプチド性低分子薬物が、抗炎症性ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬
、プロスタグランジン又はその誘導体、抗微生物薬又は抗癌薬である請求項 1、 2、 3 又は 7に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
[9] ポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体の重量平均分子量が 3,000〜20,000で ある請求項 1、 2又は 3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
[10] 塩基性低分子化合物が、(ジメチルァミノ)ピリジン、ピリジン、ピぺリジン、ピリミジン
、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌタリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルァミノ)ナフタ レン、ナフチルァミン、モルホリン、ァマンタジン、ァ-リン、スペルミン、スペルミジン、 へキサメチレンジァミン、プトレシン、カダベリン、フエネチルァミン、ヒスタミン、ジァザ ビシクロオクタン、ジイソプロピルェチルァミン、モノエタノールァミン、ジエタノールァ ミン、トリエタノールァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、トリエチルァミン、メチルアミ ン、ジメチルァミン、トリメチルァミン、トリエチレンジァミン、ジエチレントリァミン、ェチ レンジァミン、トリメチレンジァミン力 選択される 1種又は 2種以上のものである請求 項 3に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子。
[11] 界面活性剤力 ホスファチジルコリン、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノォレ ート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン(20)ソル ビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート、ポリオキ シエチレン(20)ソルビタントリオレート、ポリオキシエチレン(80)ォクチルフエ-ルェ 一テル、ポリオキシエチレン(20)コレステロールエステル、脂質 ポリエチレングリコ ール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及び脂肪酸 ポリエチレングリコール共重合 体力 選択される 1種又は 2種以上のものである請求項 4に記載の水溶性非ペプチド 性低分子薬物含有ナノ粒子。
[12] 請求項 1〜11に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子を有効成分 とする非経口投与用製剤。
[13] 製剤が静脈注射用製剤、局所注射用製剤、点鼻剤、点眼剤、吸入剤又は噴霧剤 である請求項 12に記載の非経口投与用製剤。
[14] 水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし 、この混合液中にポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体をカ卩えて混合することを 特徴とする請求項 1に記載された水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製 造方法。
[15] 水溶性非ペプチド性低分子薬物と金属イオンを溶媒中で混合して疎水性薬物とし 、この混合液中にポリ乳酸 ポリエチレングリコールブロック共重合体又はポリ(乳酸 Zグリコール酸) ポリエチレングリコールブロック共重合体、さらにポリ乳酸又はポリ
(乳酸 Zグリコール酸)共重合体を加えて混合することを特徴とする請求項 2に記載さ れた水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
[16] さらに塩基性低分子化合物を混合することを特徴とする請求項 14又は 15に記載の 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
[17] 塩基性低分子化合物が、(ジメチルァミノ)ピリジン、ピリジン、ピぺリジン、ピリミジン 、ピラジン、ピリダジン、キノリン、キヌタリジン、イソキノリン、ビス(ジメチルァミノ)ナフタ レン、ナフチルァミン、モルホリン、ァマンタジン、ァ-リン、スペルミン、スペルミジン、 へキサメチレンジァミン、プトレシン、カダベリン、フエネチルァミン、ヒスタミン、ジァザ ビシクロオクタン、ジイソプロピルェチルァミン、モノエタノールァミン、ジエタノールァ ミン、トリエタノールァミン、ェチルァミン、ジェチルァミン、トリエチルァミン、メチルアミ ン、ジメチルァミン、トリメチルァミン、トリエチレンジァミン、ジエチレントリァミン、ェチ レンジァミン、トリメチレンジァミン力 選択される 1種又は 2種以上のものである請求 項 16に記載の水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子の製造方法。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2007551870A JP5131971B2 (ja) | 2005-12-26 | 2006-11-29 | 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 |
US12/159,023 US8916206B2 (en) | 2005-12-26 | 2006-11-29 | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
EP06833624.7A EP1985309B1 (en) | 2005-12-26 | 2006-11-29 | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005372001 | 2005-12-26 | ||
JP2005-372001 | 2005-12-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2007074604A1 true WO2007074604A1 (ja) | 2007-07-05 |
Family
ID=38217825
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2006/323820 WO2007074604A1 (ja) | 2005-12-26 | 2006-11-29 | 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8916206B2 (ja) |
EP (1) | EP1985309B1 (ja) |
JP (1) | JP5131971B2 (ja) |
WO (1) | WO2007074604A1 (ja) |
Cited By (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008139804A1 (ja) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子 |
EP2201949A1 (en) * | 2007-09-07 | 2010-06-30 | World Trade Import-Export, WTIE A.G. | Pharmaceutical composition combining betamethasone (steroidal anti-inflammatory agent) and methocarbamol (muscle relaxant) and use thereof in the treatment of musculoskeletal diseases |
WO2011049036A1 (ja) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | 株式会社Lttバイオファーマ | 低分子薬物含有ナノ粒子 |
WO2011084521A3 (en) * | 2009-12-15 | 2011-10-13 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising epothilone and methods of making and using same |
WO2011084518A3 (en) * | 2009-12-15 | 2011-11-17 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising corticosteroids and methods of making and using same |
JP2012512175A (ja) * | 2008-12-15 | 2012-05-31 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
US8206747B2 (en) | 2008-06-16 | 2012-06-26 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8211473B2 (en) | 2009-12-11 | 2012-07-03 | Bind Biosciences, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
WO2012111627A1 (ja) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | 株式会社Lttバイオファーマ | プロスタグランジンi2誘導体を含有するナノ粒子 |
US8318211B2 (en) | 2008-06-16 | 2012-11-27 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same |
WO2013035579A1 (ja) * | 2011-09-05 | 2013-03-14 | 株式会社Lttバイオファーマ | 薬物を封入した肝臓集積性ナノ粒子 |
US8518963B2 (en) | 2009-12-15 | 2013-08-27 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
EP2629760A2 (en) * | 2010-10-22 | 2013-08-28 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic nanoparticles with high molecular weight copolymers |
US8563041B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
US8613951B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-12-24 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same |
US8916206B2 (en) | 2005-12-26 | 2014-12-23 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
JP2015505855A (ja) * | 2011-12-14 | 2015-02-26 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 粘膜浸透が増強されたかまたは炎症が低減されたナノ粒子 |
JP2017524712A (ja) * | 2014-08-13 | 2017-08-31 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 角膜同種移植片拒絶および新血管形成を予防するためのグルココルチコイドを負荷したナノ粒子 |
US9877923B2 (en) | 2012-09-17 | 2018-01-30 | Pfizer Inc. | Process for preparing therapeutic nanoparticles |
US9895378B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-02-20 | Pfizer Inc. | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using the same |
US9937128B2 (en) | 2009-08-03 | 2018-04-10 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Liposomes comprising a calcium phosphate-containing precipitate |
US10047072B2 (en) | 2013-09-16 | 2018-08-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3119395B1 (en) * | 2014-03-17 | 2021-04-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09208494A (ja) * | 1995-11-30 | 1997-08-12 | Kanebo Ltd | 微粒子製剤 |
JPH1072375A (ja) * | 1996-06-26 | 1998-03-17 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤 |
JP2003520210A (ja) * | 2000-01-05 | 2003-07-02 | イマレックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | 低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物 |
WO2004084871A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release |
WO2005089926A1 (ja) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 被覆微粒子の製造方法 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2938916A (en) * | 1957-07-30 | 1960-05-31 | Merck & Co Inc | Zinc salts of steroid phosphates |
US3746728A (en) * | 1971-09-10 | 1973-07-17 | Smith Kline French Lab | Phosphatide derivatives of prostaglandins |
DE2629135A1 (de) * | 1976-06-29 | 1978-01-12 | Nattermann A & Cie | Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung |
ATE37983T1 (de) | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US5271945A (en) * | 1988-07-05 | 1993-12-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsule for water soluble drug |
JP2827287B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1998-11-25 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル |
JPH064540B2 (ja) | 1988-09-14 | 1994-01-19 | 多木化学株式会社 | 医用組成物 |
JP2849608B2 (ja) | 1990-10-12 | 1999-01-20 | 裕 水島 | プロスタグランジン類縁体 |
JP3862304B2 (ja) | 1994-09-09 | 2006-12-27 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤 |
ATE197398T1 (de) | 1994-09-09 | 2000-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freigabe eines metallsalz eines peptids |
WO1996020698A2 (en) | 1995-01-05 | 1996-07-11 | The Board Of Regents Acting For And On Behalf Of The University Of Michigan | Surface-modified nanoparticles and method of making and using same |
US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
TW367324B (en) * | 1995-08-16 | 1999-08-21 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin derivatives |
JP2802912B2 (ja) | 1995-08-16 | 1998-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジンe1エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬 |
KR100227541B1 (ko) * | 1995-08-25 | 1999-11-01 | 우에노 도시오 | 프로스타글란딘 유도체 |
JPH09124593A (ja) | 1995-08-25 | 1997-05-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンe1エステル、それらを含有するリポソーム製剤、およびそれらを含有する医薬 |
JPH09151136A (ja) | 1995-11-30 | 1997-06-10 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 蛋白質徐放性微小球体の製造方法 |
JPH09157368A (ja) | 1995-12-01 | 1997-06-17 | Kanebo Ltd | ポリ乳酸−ポリエチレングリコール−ポリ乳酸三元ブロック共重合体の精製方法 |
US6264970B1 (en) * | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
JP4900984B2 (ja) * | 1997-07-15 | 2012-03-21 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤の製造法 |
WO1999009992A1 (fr) | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Promoteurs de neovascularisation |
US5989463A (en) * | 1997-09-24 | 1999-11-23 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods for fabricating polymer-based controlled release devices |
JPH11279184A (ja) | 1998-03-25 | 1999-10-12 | Asahi Glass Co Ltd | エノールホスフェート誘導体およびその製造方法 |
WO2001010873A1 (en) | 1999-08-04 | 2001-02-15 | The Procter & Gamble Company | Novel 2-decarboxy-2-phosphinico prostaglandin f analogs |
JP5160005B2 (ja) * | 2000-12-28 | 2013-03-13 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤 |
JP2002348234A (ja) | 2001-05-28 | 2002-12-04 | Purotekku:Kk | 薬物封入無機物微粒子、その製造法及び薬物封入無機物微粒子製剤 |
JP2003342196A (ja) | 2002-05-31 | 2003-12-03 | Mukku:Kk | 静脈注射用組成物、その製造法およびその製剤 |
US20030228366A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Chung Shih | Reconstitutable compositions of biodegradable block copolymers |
US20050214377A1 (en) * | 2004-03-24 | 2005-09-29 | Sanjay Mistry | Microparticles for cell delivery |
CA2564719C (en) * | 2004-05-06 | 2011-11-01 | Samyang Corporation | Delivery system for bioactive agents on the basis of a polymeric drug carrier comprising an amphiphilic block polymer and a polylactic acid derivative |
JP2006248992A (ja) | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Tokyo Institute Of Technology | ホスホリルコリン類の製造方法 |
US8916206B2 (en) | 2005-12-26 | 2014-12-23 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
US20100129456A1 (en) * | 2007-05-14 | 2010-05-27 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Sustained-release nanoparticle containing low-molecular-weight drug with negatively charged group |
CN102216310A (zh) * | 2008-11-18 | 2011-10-12 | 日本株式会社Ltt生物医药 | 新型前列腺素e1衍生物以及包封了该前列腺素e1衍生物的纳米粒子 |
-
2006
- 2006-11-29 US US12/159,023 patent/US8916206B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-29 EP EP06833624.7A patent/EP1985309B1/en not_active Not-in-force
- 2006-11-29 JP JP2007551870A patent/JP5131971B2/ja active Active
- 2006-11-29 WO PCT/JP2006/323820 patent/WO2007074604A1/ja active Application Filing
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09208494A (ja) * | 1995-11-30 | 1997-08-12 | Kanebo Ltd | 微粒子製剤 |
JPH1072375A (ja) * | 1996-06-26 | 1998-03-17 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放性製剤 |
JP2003520210A (ja) * | 2000-01-05 | 2003-07-02 | イマレックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | 低い水溶性を有する薬物の送達のための薬学的処方物 |
WO2004084871A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release |
WO2005089926A1 (ja) * | 2004-03-23 | 2005-09-29 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 被覆微粒子の製造方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ALLEMANN E. ET AL.: "PEG-coated poly(lactic acid) nanoparticles for the delivery of hexadecafluoro zinc phthalocyanine to EMT-6 mouse mammary tumours", J. PHARM. PHARMACOL., vol. 47, no. 5, 1995, pages 382 - 387, XP009031737 * |
MATSUMOTO J. ET AL.: "Preparation of nanoparticles consisted of poly (L-lactide)-poly(ethylene glycol)-poly(L-lactide) and their evaluation in vitro", INT. J. PHARM., vol. 185, 1999, pages 93 - 101, XP003014177 * |
See also references of EP1985309A4 * |
VERRECCHIA T. ET AL.: "Non-stealth (poly(lactic acid/albumin)) and stealth (poly(lactic acid-polyethylene glycol)) nanoparticles as injectable drug carriers", J. CONTROL RELEASE, vol. 36, 1995, pages 49 - 61, XP000525974 * |
Cited By (62)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8916206B2 (en) | 2005-12-26 | 2014-12-23 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticles containing water-soluble non-peptide low-molecular weight drug |
US20100129456A1 (en) * | 2007-05-14 | 2010-05-27 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Sustained-release nanoparticle containing low-molecular-weight drug with negatively charged group |
WO2008139804A1 (ja) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子 |
EP2201949A1 (en) * | 2007-09-07 | 2010-06-30 | World Trade Import-Export, WTIE A.G. | Pharmaceutical composition combining betamethasone (steroidal anti-inflammatory agent) and methocarbamol (muscle relaxant) and use thereof in the treatment of musculoskeletal diseases |
EP2201949A4 (en) * | 2007-09-07 | 2010-11-03 | World Trade Imp Export Wtie Ag | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A BETAMETHASONE (STEROIDAL INFLAMMATORY INHIBITION) AND METHOCARBAMOL (MUSCELRELAXANS) AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MUSCLE AND BONE DISEASES |
US9375481B2 (en) | 2008-06-16 | 2016-06-28 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8603534B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-12-10 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US9579284B2 (en) | 2008-06-16 | 2017-02-28 | Pfizer Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTOR inhibitors and methods of making and using same |
US8206747B2 (en) | 2008-06-16 | 2012-06-26 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US9579386B2 (en) | 2008-06-16 | 2017-02-28 | Pfizer Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US9393310B2 (en) | 2008-06-16 | 2016-07-19 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US9351933B2 (en) | 2008-06-16 | 2016-05-31 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same |
US8293276B2 (en) | 2008-06-16 | 2012-10-23 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8318208B1 (en) | 2008-06-16 | 2012-11-27 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8318211B2 (en) | 2008-06-16 | 2012-11-27 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same |
US8609142B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-12-17 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8663700B2 (en) | 2008-06-16 | 2014-03-04 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8420123B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-04-16 | Bind Biosciences, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8652528B2 (en) | 2008-06-16 | 2014-02-18 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8623417B1 (en) | 2008-06-16 | 2014-01-07 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTOR inhibitors and methods of making and using same |
US8617608B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-12-31 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8613954B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-12-24 | Bind Therapeutics, Inc. | Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US8613951B2 (en) | 2008-06-16 | 2013-12-24 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same |
US8905997B2 (en) | 2008-12-12 | 2014-12-09 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
US8563041B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-10-22 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same |
JP2017165780A (ja) * | 2008-12-15 | 2017-09-21 | ファイザー・インク | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
US9198874B2 (en) | 2008-12-15 | 2015-12-01 | Bind Therapeutics, Inc. | Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents |
US9308179B2 (en) | 2008-12-15 | 2016-04-12 | Bind Therapeutics, Inc. | Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents |
US20160045608A1 (en) * | 2008-12-15 | 2016-02-18 | Bind Therapeutics, Inc. | Long circulating nanoparticles for sustained release of therapeutic agents |
JP2015143268A (ja) * | 2008-12-15 | 2015-08-06 | バインド セラピューティックス インコーポレイテッド | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
JP2012512175A (ja) * | 2008-12-15 | 2012-05-31 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子 |
US9937128B2 (en) | 2009-08-03 | 2018-04-10 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Liposomes comprising a calcium phosphate-containing precipitate |
US10624852B2 (en) | 2009-08-03 | 2020-04-21 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Liposomes comprising a calcium phosphate-containing precipitate |
WO2011049036A1 (ja) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | 株式会社Lttバイオファーマ | 低分子薬物含有ナノ粒子 |
US9872848B2 (en) | 2009-12-11 | 2018-01-23 | Pfizer Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
US8916203B2 (en) | 2009-12-11 | 2014-12-23 | Bind Therapeutics, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
US8211473B2 (en) | 2009-12-11 | 2012-07-03 | Bind Biosciences, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
US8357401B2 (en) | 2009-12-11 | 2013-01-22 | Bind Biosciences, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
US9498443B2 (en) | 2009-12-11 | 2016-11-22 | Pfizer Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
US8956657B2 (en) | 2009-12-11 | 2015-02-17 | Bind Therapeutics, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
US8637083B2 (en) | 2009-12-11 | 2014-01-28 | Bind Therapeutics, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
US8603535B2 (en) | 2009-12-11 | 2013-12-10 | Bind Therapeutics, Inc. | Stable formulations for lyophilizing therapeutic particles |
WO2011084518A3 (en) * | 2009-12-15 | 2011-11-17 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising corticosteroids and methods of making and using same |
JP2013514378A (ja) * | 2009-12-15 | 2013-04-25 | バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | コルチコステロイドを含む治療用ポリマーナノ粒およびそれを製造かつ使用する方法 |
US8912212B2 (en) | 2009-12-15 | 2014-12-16 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
US9295649B2 (en) | 2009-12-15 | 2016-03-29 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
WO2011084521A3 (en) * | 2009-12-15 | 2011-10-13 | Bind Biosciences, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticles comprising epothilone and methods of making and using same |
US8518963B2 (en) | 2009-12-15 | 2013-08-27 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
US9835572B2 (en) | 2009-12-15 | 2017-12-05 | Pfizer Inc. | Therapeutic polymeric nanoparticle compositions with high glass transition temperature or high molecular weight copolymers |
EP2629760A4 (en) * | 2010-10-22 | 2014-04-02 | Bind Therapeutics Inc | THERAPEUTIC NANOPARTICLES CONTAINING COPOLYMERS OF HIGH MOLECULAR WEIGHT |
EP2629760A2 (en) * | 2010-10-22 | 2013-08-28 | Bind Therapeutics, Inc. | Therapeutic nanoparticles with high molecular weight copolymers |
US9161986B2 (en) | 2011-02-18 | 2015-10-20 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Nanoparticle containing prostaglandin I2 derivative |
WO2012111627A1 (ja) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | 株式会社Lttバイオファーマ | プロスタグランジンi2誘導体を含有するナノ粒子 |
JP2012171883A (ja) * | 2011-02-18 | 2012-09-10 | Ltt Bio-Pharma Co Ltd | プロスタグランジンi2誘導体を含有するナノ粒子 |
WO2013035579A1 (ja) * | 2011-09-05 | 2013-03-14 | 株式会社Lttバイオファーマ | 薬物を封入した肝臓集積性ナノ粒子 |
JP2015505855A (ja) * | 2011-12-14 | 2015-02-26 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 粘膜浸透が増強されたかまたは炎症が低減されたナノ粒子 |
US9877923B2 (en) | 2012-09-17 | 2018-01-30 | Pfizer Inc. | Process for preparing therapeutic nanoparticles |
US10047072B2 (en) | 2013-09-16 | 2018-08-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US10577351B2 (en) | 2013-09-16 | 2020-03-03 | Astrazeneca Ab | Therapeutic polymeric nanoparticles and methods of making and using same |
US9895378B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-02-20 | Pfizer Inc. | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using the same |
US10071100B2 (en) | 2014-03-14 | 2018-09-11 | Pfizer Inc. | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using the same |
JP2017524712A (ja) * | 2014-08-13 | 2017-08-31 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 角膜同種移植片拒絶および新血管形成を予防するためのグルココルチコイドを負荷したナノ粒子 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090317479A1 (en) | 2009-12-24 |
EP1985309B1 (en) | 2016-11-23 |
EP1985309A4 (en) | 2012-08-29 |
US8916206B2 (en) | 2014-12-23 |
JP5131971B2 (ja) | 2013-01-30 |
JPWO2007074604A1 (ja) | 2009-06-04 |
EP1985309A1 (en) | 2008-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5131971B2 (ja) | 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 | |
JP5248487B2 (ja) | 徐放性の陰荷電基を持つ低分子薬物含有ナノ粒子 | |
Svenson | Dendrimers as versatile platform in drug delivery applications | |
Yang et al. | Redox-sensitive self-assembled nanoparticles based on alpha-tocopherol succinate-modified heparin for intracellular delivery of paclitaxel | |
Bontha et al. | Polymer micelles with cross-linked ionic cores for delivery of anticancer drugs | |
CA2723563C (en) | Method of forming non-immunogenic hydrophobic protein nanoparticles, and uses therefor | |
Wang et al. | Heparin− paclitaxel conjugates as drug delivery system: synthesis, self-assembly property, drug release, and antitumor activity | |
KR20150056619A (ko) | 치료제를 포함하는 치료 나노입자 및 그의 제조 및 사용 방법 | |
JP2006521367A (ja) | ターゲッティングと徐放を目的とした静脈注射用ナノ粒子 | |
Shen et al. | A self-assembly nanodrug delivery system based on amphiphilic low generations of PAMAM dendrimers-ursolic acid conjugate modified by lactobionic acid for HCC targeting therapy | |
JPH11335267A (ja) | 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系 | |
JP5780775B2 (ja) | プロスタグランジンi2誘導体を含有するナノ粒子 | |
JP2015508787A (ja) | 活性化合物を取り込んだナノ粒子の製造プロセス | |
Tang et al. | Targeted delivery of docetaxel via Pi-Pi stacking stabilized dendritic polymeric micelles for enhanced therapy of liver cancer | |
JP2018535228A (ja) | 抗生物質を含む治療用ナノ粒子ならびにそれを作製および使用する方法 | |
Mogoşanu et al. | Natural and synthetic polymers for drug delivery and targeting | |
JP2018521068A (ja) | 改善されたナノ粒子送達系 | |
KR20180054855A (ko) | 치료제를 포함하는 치료 나노입자, 및 이를 제조 및 사용하는 방법 | |
Choudhury et al. | History and introduction of dendrimers | |
US20060182710A1 (en) | Amphiphilic block copolymer and pharmaceutical formulation comprising the same | |
WO2007126110A1 (ja) | 低分子薬物内包ポリマーミセルの製造方法 | |
WO2011049036A1 (ja) | 低分子薬物含有ナノ粒子 | |
Murugesan et al. | Development of folate-conjugated PEGylated poly (d, l-lactide-co-glycolide) nanoparticulate carrier for docetaxel | |
CN101181273A (zh) | 壳聚糖-聚天冬氨酸-5氟尿嘧啶纳米粒子的制备方法 | |
Balaure et al. | Organic polymeric nanomaterials as advanced tools in the fight against antibiotic-resistant infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2007551870 Country of ref document: JP |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2006833624 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2006833624 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12159023 Country of ref document: US |