CN101181273A - 壳聚糖-聚天冬氨酸-5氟尿嘧啶纳米粒子的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种制备壳聚糖聚天冬氨酸包载5－氟尿嘧啶纳米粒子的方法。本发明中，利用壳聚糖和聚天冬氨酸形成离子复合物的过程对5－氟尿嘧啶进行包载，通过改变原料的分子量、摩尔配比以及反应条件等因素，在较温和的反应条件下制备了壳聚糖聚天冬氨酸包载5－氟尿嘧啶纳米粒子水分散体系，将其冷冻干燥后即得到纳米粒子粉状物。本发明中壳聚糖聚天冬氨酸包载5－氟尿嘧啶水分散体系是分散均匀、形状为球形的纳米粒子。本发明产物在水中能够重新分散成纳米粒子，具有一定的靶向和缓释性能。本发明方法简单、原料易得，产品口服后，与市售口服制剂相比，其肠道吸收效率和生物利用度有明显提高，对恶性肿瘤具有较好的疗效。
Description
技术领域
本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种利用离子交联反应制备壳聚糖-聚天冬氨酸-5氟尿嘧啶纳米粒子的方法。
背景技术
纳米粒子在药物输送方面具有很多优越性，如可缓释药物，从而延长药物的作用时间；可达到靶向输送药物的目的；可在保证药物作用的前提下，减小给药计量，从而减轻或避免不良反应；可提高药物的稳定性，有利于储存；也有可能建立一些新的给药途径，包括体内局部给药、粘膜吸收给药、多肽类口服给药。目前可用作制备药物纳米粒子的载体主要有合成的、可生物降解的、高分子聚合物和天然的大分子体系。合成的可生物降解的高分子聚合物包括：聚酐、聚已内酯、聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物等。天然的大分子体系包括蛋白质、多糖、明胶、淀粉等。其中，多糖类中的壳聚糖是一种资源比较丰富的天然高分子化合物，具有良好的生物相容性和血液相容性，以其为主链的载体包载药物后具有控制药物释放和延长药物疗效，降低药物的毒、副作用，提高药物的稳定性和改变给药途径等特点。Tozaki等报道了含有抗炎症药物5-氨基水杨酸的壳聚糖微球在结肠处的定点释放，实验证明该药物对由2，4，6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎有治愈作用。而用涂有一层3∶1∶1的果胶/壳聚糖/羟丙基甲基纤维素薄膜的标记药片(Tc299m)在人体上实验得出：该药片能顺利通过胃、肠而不被破坏，却在结肠处释放(Tozaki H，Fujita T，Odoriba T，et al.J Pharmacy Pharmacology，1999，51：1107)。此外，壳聚糖还可以附着到黏膜的表面，并能打开上皮细胞的紧密联结，因此从生物制药角度来看，壳聚糖可以作为大分子药物的载体促进这类分子通过组织上皮，壳聚糖纳米粒子药物释放系统就是在这个基础上提出来的。
就目前研究报导而言，壳聚糖纳米粒子药物释放系统的制备方法主要有四大类：一是溶剂挥发法，采用聚合物和药物的有机溶液与水在乳化剂存在下形成稳定乳液，经高压匀乳或超声后，在连续搅拌及一定温度和压力条件下蒸去溶剂即得纳米混悬液或假胶乳(pseudo-latex)。影响粒子大小的因素有乳化剂、相比例、搅拌速度、蒸发速度等。如果需要包裹水溶性药物，则需要制备成W/O/W(水/油/水)复乳，该体系中溶剂全部蒸发比较困难，另外乳化剂的存在有一定的毒副作用，因此在临床上的使用受到限制。Callo等用溶剂挥发法制备了壳聚糖纳米粒子，但这种方法制备的粒子药物主要分布在表面(Callo J M，Hassan E E.Pharm Res，1988，5：300)；二是共价交联法，Ohya最早将壳聚糖纳米球应用于药物运载系统。他用水相和油相乳化，然后加GA的方法，大量制备了载有5-FU的纳米球(Ohya Y，Shiratani M，Kobayashi H，et al.Pure Appl Chem，1994，A31：629)。这一开创性研究证明了合成稳定的用于药物载体的壳聚糖纳米球的可能性。但后来的研究发现，由于GA的交联作用，对细胞的繁殖和生物大分子的完整性有副作用，而且造成药物和壳聚糖的共价结合，使药物被固定化而不是被包埋；三是自组装壳聚糖衍生物，利用壳聚糖分子链上的羟基和氨基的反应活性引入疏水性基团，制得两亲性的在水中可自组装成纳米粒子的壳聚糖衍生物。K.Y.Lee利用EDC的偶联作用将脱氧胆酸键合到壳聚糖主链上，得到不同取代度(DS，每100个葡萄糖苷所含的脱氧胆酰的个数)的脱氧胆酸改性壳聚糖(DAC)，水相介质中能够形成自聚体，通过物理作用包埋adriamycin(ADR)，药物的最大包埋量达壳聚糖自聚体重量的16.5％，包埋效率为49.6wt％(K.Y.Lee，I.C.Kwon，Y.H.Kim，et al.Langmuir，1998(14)：2329)；四是离子交联法，壳聚糖的阳离子特性使它除了能和阴离子形成聚合物以外，还能和聚阴离子接触形成凝胶，Odmeier等应用这一原理采用一种简单方法制备壳聚糖纳米球(Bodmeier R，Chen H，Paeratakul O.Pharm Res，1989，9：413)。壳聚糖与氧化乙烯和氧化丙烯形成通过静电相互作用PEO-PPO双层覆盖的纳米球。这种纳米球的核心是由壳聚糖和PEO形成的致密结构，而表层一层厚的绒毛状结构可能由PEO-PPO组成。另外，还可以通过共价的方式在壳聚糖纳米球的表面引入其他大分子，如通过碳二亚胺反应在壳聚糖纳米球的自由氨基和PEG的甲氧基之间形成共价连接，形成PEG覆盖的壳聚糖纳米球。研究发现，PEG的引入不但减少了球的正电荷，而且还可以提高其生物相溶性。总之离子交联的壳聚糖纳米球有很多诱人的特性：①合成条件温和；②球非常均一并可以调整大小(10～200nm)和有可以方便调整的阳性表面；③有很强的结合多肽、蛋白、疫苗寡核苷酸和质粒的能力；④可以通过调整其组成来改变药物的释放率；⑤冻干后复原可以保持球的完整性和药物成分的活力。由于离子交联的壳聚糖纳米球的这些特点，使得这一领域成为研究热点。
在众多的高分子材料中，聚天冬氨酸(PAsp)衍生物因其生物相容性好，可自行降解、代谢，易于引入侧链，合成单体可同其他氨基酸共聚等特点而在医药高分子领域的应用受到各国研究人员的重视。吕正荣等(吕正荣，余加会，卓人禧，等.[J].高等学校化学学报，1998，19(5)：817-820)研究了以聚天冬氨酸衍生物为载体的高分子-顺铂(II)复合物，发现高分子载体可提高顺铂(II)的水溶性，降低毒副作用。Ouchi等(Ouchi T，Shiratani M，Jinno M，et al.[J].Macromol Chem Rapid Commn.，1993，14(12)：825-831)将乳酸与L-天冬氨酸的嵌段共聚物制成微胶囊，随着L-天冬氨酸含量的增加，其表面功能化基团数目也随之增加，并进一步研究了表面羧基与载药率的关系，结果显示，载药率随羧基数目的增加而增加。Kataoka等由a-甲氧基-ω-氨基聚乙二醇引发β-苄基-L-天冬氨酸酐(NCA)聚合，制备了以羧基为侧基的PEG-PAsp(图3)。将药物Doxorubicin(DOX)用油/水乳液法包到聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯(PEG-PBLA)嵌段共聚物(I)中，载药率可达15％～20％，以小白鼠作试验动物，研究发现，DOX胶束比直接注射表现出更高的抗肿瘤活性(Kataoka K，Matsumoto T，Yokoyama M，et al.[J].Contro Rel，2000，64：143-153)。
5-氟尿嘧啶(5-FU)是一个广谱的抗肿瘤药物，尤其是消化系统肿瘤，如肝癌化疗的基本用药。目前临床使用5-FU存在诸多缺点，如口服不易吸收，体内代谢快，半衰期短(仅5～10min)，毒副反应大等，且需要大剂量长时间静脉滴注给药来达到体内的有效浓度及作用维持时间，另外，5-FU的吸收不规则，若体内浓度过高时会发生毒副反应，给病人带来很大的不便和痛苦。基于5-FU用药的上述问题，本方法利用聚天冬氨酸与壳聚糖形成离子络合化合物的作用包载5-FU，制备壳聚糖-聚天冬氨酸-5氟尿嘧啶(CS-PAsp-5FU)纳米粒子。壳聚糖的阳离子特性，使得纳米粒子与肠道粘膜有很强的粘附性，同时能增强肠粘膜通透性。CS-PAsp-5FU纳米粒子经胃肠道吸收后，有可能经由门脉系统进入肝脏，并不直接释放入全身循环，具有一定的肝靶向性。
发明内容
本发明的目的在于获得一种简单易行的、粒径均匀的、分散好、包封率高的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法。
本发明提出的CS-PAsp-5FU纳米粒子是采用离子交联法制备。首先将壳聚糖和聚天冬氨酸分别溶解于酸性和碱性溶液中，然后按照一定的比例和方法将两者混合，最后通过冷冻干燥得到壳聚糖聚天冬氨酸纳米粒子粉状制剂。5-FU的包载可以采用两种方法进行。第一种方法：5-FU溶于壳聚糖的酸性水溶液中，将该溶液与聚天冬氨酸溶液混合。第二种方法：首先制备壳聚糖-聚天冬氨酸纳米粒子水分散体系，然后将5-FU的水溶液加入上述分散体系中。另外，本发明中的CS-PAsp纳米粒子也可以用于其他亲水性药物的包埋。具体制备步骤如下：
1.壳聚糖氨质子化：壳聚糖加入0.1～1.0wt％浓度的酸性水溶液中，壳聚糖在酸溶液中的浓度是0.1～5.0wt％，室温下搅拌至壳聚糖完全溶解，过滤后即得氨质子化壳聚糖。
2.包含5-FU的壳聚糖水溶液：壳聚糖和5-FU加入0.1～1.0wt％浓度的酸性水溶液中，壳聚糖在酸溶液中的浓度是0.1～5.0wt％，5-FU在酸溶液中的浓度是0～5.0wt％。室温下搅拌至壳聚糖和5-FU完全溶解，过滤后即得含5-FU的壳聚糖水溶液。
3.聚天冬氨酸水溶液的制备：称取一定量的聚天冬氨酸溶于碱性水溶液中，室温下搅拌6小时，过滤后即得聚天冬氨酸水溶液。
4.纳米粒子水分散体系的制备：
混合法制备CS-PAsp-5FU纳米粒子
在搅拌下，含有5-FU的壳聚糖水溶液滴加或倒入聚天冬氨酸水溶液中(或聚天冬氨酸水溶液滴加或倒入含5-FU的壳聚糖水溶液中)，混合完全后继续搅拌反应0.5～3小时，得到蓝色乳光壳聚糖聚天冬氨酸纳米粒子水分散体系，其中，聚天冬氨酸：壳聚糖的质量比为1∶1.8～8。。
吸附法制备CS-PAsp-5FU纳米粒子
在搅拌下，壳聚糖水溶液滴加或倒入聚天冬氨酸水溶液中(或聚天冬氨酸水溶液滴加或倒入壳聚糖水溶液中)，混合完全后继续搅拌反应0.5～3小时，得到蓝色乳光壳聚糖-聚天冬氨酸纳米粒子水分散体系，其中，聚天冬氨酸用量是壳聚糖用量的10.0～200.0wt％。称取一定量的5-FU水溶液滴加到壳聚糖-聚天冬氨酸纳米粒子水分散体系中，搅拌0～16小时后即得到CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系。
5.CS-PAsp-5FU纳米粒子粉状制剂的制备：CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系经过超滤浓缩后，冷冻干燥即得CS-PAsp-5FU纳米粒子粉状制剂。
以上方法制备的CS-PAsp-5FU纳米粒子粉状制剂在水或缓冲溶液中能够重新分散，本发明制得的纳米粒子表面为过量的羧酸基或质子氨，因而对pH具有响应性。
本发明中，所用的低分子量有机酸是醋酸，或甲酸，或草酸。
本发明中，壳聚糖的分子量不受限制，脱乙酰度在75～100％之间，当壳聚糖的分子量高于6kDa效果更好。
本发明中，聚天冬氨酸分子量不受限制。
本发明中，壳聚糖可为经过季铵盐化、接枝改性的壳聚糖衍生物，例如壳聚糖羟丙基三甲基季铵，壳聚糖/N-异丙基丙烯酰胺接枝聚合物。
本发明中，溶解聚天冬氨酸的碱可为氢氧化钠、氨水以及氢氧化钾等。
本发明中，聚天冬氨酸水溶液的pH值为8.5～10.5。
本发明中，壳聚糖或含5-FU的壳聚糖水溶液与聚天冬氨酸水溶液的混合方式为壳聚糖或含5-FU的壳聚糖水溶液缓慢滴加入聚天冬氨酸水溶液中，或者相反过程。
本发明中，聚天冬氨酸水溶液与壳聚糖或含5-FU的壳聚糖水溶液进行混合时，速度不易过快，5秒/滴比较适中；搅拌也不易过快，400-600转/分钟较好。
本发明制备的CS-PAsp-5FU纳米粒子的尺寸范围为50～400nm。
本发明制得的CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系的固含量0.1～5.0wt％。
本发明制得的CS-PAsp-5FU纳米粒子能够在水中或者缓冲溶液中重新自动分散。
壳聚糖、聚天冬氨酸为完全可生物降解高分子材料，同时它们本身具有一定的药用价值，本发明将壳聚糖和聚天冬氨酸的优点结合起来，利用电荷作用完成对5-FU的包载，制备得到性能优异的纳米粒子，具有以下特点：(1)纳米粒子粉状制剂在水中或缓冲溶液中能够重新分散。(2)具有pH响应性能。(3)尺寸在纳米级，并且尺寸大小可调。(4)药物的释放速度可以通过改变投料比、壳聚糖分子量来控制。(4)制备方法操作简单，稳定性高、重复性好。除非特别指出，载药纳米粒子的制备均采取混合法。为了方便叙述，我们将壳聚糖-聚天冬氨酸纳米粒子缩写为CS-PAsp，而壳聚糖-聚天冬氨酸-5氟尿嘧啶纳米粒子缩写为CS-PAsp-5FU。在未特别指出时，质量比即是聚天冬氨酸、壳聚糖的质量比。
具体实施方式
实施例1：55.6wt％质量比CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
壳聚糖药物水溶液的配制
在150mi容量瓶中，加入分子量为17.9kDa，脱乙酰度99％的壳聚糖0.3g，36％醋酸水溶液0.84g，5-氟尿嘧啶0.6g，然后加水至150mL。室温搅拌48小时，过滤后制得浓度为2.0mg/ml壳聚糖、5-氟尿嘧啶水溶液。
聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制
在150ml容量瓶中，加入分子量为10.0kDa聚天冬氨酸0.3g，50g水溶解一段时间，用40％氢氧化钠调节pH值9.0，加水至150mL，拌混合均匀后得到浓度为2.0mg/ml聚天冬氨酸纳盐水溶液。
CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
取上述聚天冬氨酸钠盐水溶液0.5g于圆底烧瓶中，加水稀释至5.0g，搅拌10分钟，称取0.9g壳聚糖、5-氟尿嘧啶水溶液，加水稀释至5g后缓慢滴加入圆底烧瓶中，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。得到蓝白色乳光CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系，平均粒径为152.8nm，载药量为33.3％，包埋率为49.9％。
实施例2：12.5wt％质量比CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
壳聚糖、5-氟尿嘧啶水溶液的配制同例1。
聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制同例1。
CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备同例1，只是称取壳聚糖药物水溶液的量为4.0g。得到蓝色乳光CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系，平均粒径为220.5nm，载药量为32.5％，包埋率为30.1％。
实施例3：低脱乙酰度壳聚糖CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
壳聚糖、5-氟尿嘧啶水溶液的配制
同例1，只是壳聚糖的脱乙酰度为75％。
聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制同例1。
CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
同例1，得到蓝白色乳光CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系，平均粒径为278.5nm，载药量为23.7％，包埋率为34.5％。
实施例4：低分子量CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
壳聚糖、5-氟尿嘧啶水溶液的配制同例1，只是壳聚糖的分子量为6.0kDa。
聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制同例1。
CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备同例1，只是称取壳聚糖药物水溶液的量为4.0g。得到蓝色乳光CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系，平均粒径为294.8nm，载药量为12.5％，包埋率为15.1％。
实施例5：高分子量CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
壳聚糖、5-氟尿嘧啶水溶液的配制同例1，只是壳聚糖的分子量为275.0kDa。聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制同例1。
CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备同例1，只是称取壳聚糖药物水溶液的量为4.0g。得到蓝色乳光CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系，平均粒径为199.2nm，载药量为24.5％，包埋率为29.8％。
实施例6：吸附0.5小时CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
壳聚糖水溶液的配制
在250ml容量瓶中，加入分子量为17.9kDa壳聚糖0.3g，36％醋酸水溶液0.84g，然后加水至150g。室温搅拌48小时，过滤后制得浓度为2.0mg/ml壳聚糖水溶液。
聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制
在250ml容量瓶中，加入分子量为10.0kDa聚天冬氨酸钠盐0.3g，加水至150g，拌混合均匀后得到浓度为2.0mg/ml聚天冬氨酸纳盐水溶液。
CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
取上述聚天冬氨酸钠盐水溶液0.5g于圆底烧瓶中，加水稀释至5.0g，搅拌10分钟，称取3.5g壳聚糖药物水溶液，加水稀释至5g后缓慢滴加入圆底烧瓶中，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。得到蓝白色乳光CS-PAsp纳米粒子水分散体系。取浓度为4mg/mL的5-FU水溶液加入一定量的CS-PAsp纳米粒子水分散体系中，搅拌半个小时，得到的CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系的平均粒径为246.0nm，载药量为18.3％，包埋率为16.8％。
实施例7：吸附2.0小时CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
壳聚糖水溶液的配制同例6。
聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制同例6。
CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备同例6，只是5-FU加入CS-PAsp纳米粒子水分散后，搅拌时间延长为2.0小时。得到的CS-PAsp-5FU纳米粒子的平均粒径为283.6nm，载药量为28.6％，包埋率为30.0％。
实施例8：吸附16.0小时CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备
壳聚糖水溶液的配制同例6。
聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制同例6。
CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备同例6，只是5-FU加入CS-PAsp纳米粒子水分散后，搅拌时间延长为16.0小时。得到的CS-PAsp-5FU纳米粒子的平均粒径为361.2nm，载药量为29.6％，包埋率为31.2％。
实施例9：CS-PAsp纳米粒子在其他亲水性药物包载中的应用
壳聚糖、阿霉素(DOX)水溶液的配制同例1。
只是用阿霉素取代5-氟尿嘧啶，制备得到浓度为2.0mg/ml壳聚糖、阿霉素水溶液。聚天冬氨酸钠盐水溶液的配制同例1。
CS-PAsp-DOX纳米粒子的制备
取上述聚天冬氨酸钠盐水溶液0.5g于圆底烧瓶中，加水稀释至5.0g，搅拌10分钟，称取1.6g壳聚糖、阿霉素水溶液，加水稀释至5g后缓慢滴加入圆底烧瓶中，滴加完毕后继续搅拌0.5小时。得到蓝白色乳光CS-PAsp-DOX纳米粒子水分散体系，平均粒径为252.8nm，载药量为25％，包埋率为40.0％。
Claims (14)
1.一种壳聚糖-聚天冬氨酸-5氟尿嘧啶纳米粒子即CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，通过离子交联反应在室温条件下制备，其特征是：
(1)壳聚糖即CS溶入0.1～1.0wt％浓度的酸性水溶液，制备0.1～5.0wt％浓度的氨质子化壳聚糖水溶液；
(2)壳聚糖、5-氟尿嘧啶即5-FU溶入0.1～1.0wt％浓度的酸性水溶液，制备壳聚糖浓度在0.1～5.0wt％、5-氟尿嘧啶浓度在0～5.0wt％的含5-氟尿嘧啶的壳聚糖水溶液；
(3)聚天冬氨酸PAsp溶于0.1～1.0wt％浓度的碱性水溶液，制备0.1～1.0wt％浓度的聚天冬氨酸水溶液；
(4)在搅拌下，混合步骤(1)和(3)或者(2)和(3)得到的溶液，混合后继续反应0.5～3小时分别得到壳聚糖-聚天冬氨酸纳米粒子或混合法CS-PAsp-5FU纳米粒子的水分散体系；
(5)在搅拌下，取浓度为0.1～10mg/mL的5-FU水溶液加入步骤(4)中制备的壳聚糖-聚天冬氨酸纳米粒子水分散体系中，使CS与5-FU的质量比为2∶1，混合后继续搅拌0～16小时得到吸附法CS-PAsp-5FU纳米粒子的水分散体系；
(6)将CS-PAsp-5FU纳米粒子水分散体系冷冻干燥即得到CS-PAsp-5FU纳米粒子粉末制剂。
2.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是聚天冬氨酸：壳聚糖的质量比为1∶1.8～8。
3.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是反应体系中所用酸是醋酸，或甲酸，或草酸。
4.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是反应体系中所用的碱是氢氧化钠，或氨水，或氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是壳聚糖的脱乙酰度在75％～100％之间。
6.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是壳聚糖的分子量不受限制。
7.根据权利要求6所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是壳聚糖的分子量高于6kDa效果更好。
8.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是聚天冬氨酸的分子量不受限制。
9.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是聚天冬氨酸水溶液的pH值为8.5～10.5。
10.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是壳聚糖水溶液(或含药壳聚糖水溶液)与聚天冬氨酸水溶液的混合方式为壳聚糖水溶液(或含药壳聚糖水溶液)缓慢滴加入聚天冬氨酸水溶液中，或者相反过程。
11.根据权利要求10所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是聚天冬氨酸水溶液与壳聚糖或含5-FU的壳聚糖水溶液进行混合时，速度5秒/滴比较适中，搅拌400-600转/分钟较好。
12.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是水分散体系中的纳米粒子固含量为0.1～5.0wt％。
13.根据权利要求1所述的CS-PAsp-5FU纳米粒子的制备方法，其特征是该方法制得的纳米粒子能够在水中或者缓冲溶液中重新自动分散。
14.根据权利要求1所述的方法制备的壳聚糖-聚天冬氨酸纳米粒子也可用于其他亲水性药物的包埋，亲水性药物可为水溶性、酸溶性或者碱溶性药物。
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| CN110527026A (zh) * | 2019-09-06 | 2019-12-03 | 安徽农业大学 | 两亲性核碱基官能化纤维素聚合物、胶束及其制备方法 |
| CN113527679A (zh) * | 2020-04-15 | 2021-10-22 | 中国石油化工股份有限公司 | 聚天冬氨酸/2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶接枝共聚物及其应用 |
| CN116120115A (zh) * | 2022-12-13 | 2023-05-16 | 河北协同化学有限公司 | 一种微胶囊及其制备方法和应用 |
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2007
- 2007-11-22 CN CNA200710170797XA patent/CN101181273A/zh active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN103083673B (zh) * | 2013-01-14 | 2014-12-31 | 暨南大学 | 一种抗肿瘤纳米药物载体及其制备方法与应用 |
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Open date: 20080521 |