CN110527026A - 两亲性核碱基官能化纤维素聚合物、胶束及其制备方法 - Google Patents

两亲性核碱基官能化纤维素聚合物、胶束及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物、胶束及其制备方法，涉及聚合物材料制备技术领域，聚合物具有(I)式所示的结构：其中Nu为 或x,y,n为整数，10≤x≤100，20≤y≤200，200≤n≤1200，R为或H或者聚合物链。本发明的有益效果在于：本发明获得的接枝共聚物由生物相容性的纤维素、核碱基单体和N,N‑二甲基丙烯酰胺单体聚合而成，制得的两亲性刷型核碱基官能化纤维素聚合物胶束具有良好的储存稳定性，同时拥有较好的生物相容性和生物可降解性。

Description

两亲性核碱基官能化纤维素聚合物、胶束及其制备方法
技术领域
本发明涉及聚合物材料制备技术领域，具体涉及一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物、胶束及其制备方法。
背景技术
核酸包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)被认为是一种新颖的聚合物功能材料。利用DNA链之间的特异性氢键相互作用，能够实现精美有序的纳米材料的简易构筑，例如DNA折纸术。通过利用长的DNA链与预先设计好的很多短的互补链特异性氢键相互作用，在退火过程中能够自发形成均一的纳米颗粒。另一种构筑核酸纳米颗粒的方法是通过两亲性核酸聚合物的自组装，利用核酸作为亲水段，共价连接一段疏水聚合物。这种新颖的两亲性聚合物能够在水溶液中自发形成纳米颗粒。通过互补DNA链的特异性相互作用，这种纳米颗粒可以简易地实现表面官能化修饰。通过在特定位点引进功能性基团或者药物，这两种方法制备的纳米颗粒都能够使得核苷类药物的高效负载和精确释放，从而有望实现癌症的高效治疗。
纤维素是自然界中分布最广、含量最多的一种多糖，占植物界碳含量的50％以上。纤维素作为一种可再生聚合物资源受到了材料学家的广泛关注，其具有可再生、低成本、无毒、生物相容性好和生物可降解性等优点。
专利CN201811331563.3公开的一种疏水改性纤维素聚合物胶束的制备方法，包括以下具体步骤：步骤1，称取原材料；步骤2，制备纤维素溶液；步骤3，制备纤维素明胶聚合物；步骤4，制备疏水改性纤维素聚合物；步骤5：制备疏水改性纤维素聚合物胶束。将纤维素溶解于氢氧化钠尿素混合溶液中，与明胶、环氧氯丙烷偶联共聚，经透析、分散、静置、分离获得水溶性纤维素明胶聚合物；然后向纤维素明胶聚合物中加入溴代长链烷基，调节体系pH值，搅拌反应，用盐酸中和，降至室温，用无水乙醇沉淀并洗涤多次，真空干燥，即得疏水改性的纤维素聚合物；再经透析，疏水改性纤维素聚合物胶束。
核碱基聚合物和核酸的主要区别在于主链结构，核碱基聚合物的主链多是由稳定的C-C或者C-S键组成。但是，核酸材料的高合成成本在很大程度上限制了它的广泛应用，目前核酸的合成还依赖于精确的固相合成方法，这导致绝大部分核酸材料的合成和应用还限制在毫克级别。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一在于提供一种易于合成的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物，所述聚合物具有(I)式所示的结构：
其中Nu为
x,y,n为整数，10≤x≤100，20≤y≤200，200≤n≤1200，R为或H或者聚合物链。
有益效果：两亲性核碱基官能化纤维素聚合物能够用于构筑两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束，可以用于药物控释释放领域。
优选的，所述聚合物链单体为核碱基丙烯酸酯单体和N,N-二甲基丙烯酰胺。
优选的，所述两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法包括以下步骤：
(1)制备核碱基官能化纤维素聚合物：将核碱基单体通过原子转移自由基聚合反应接枝到纤维素大分子引发剂的主链上，制得核碱基官能化纤维素聚合物；
(2)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物：将N,N-二甲基丙烯酰胺通过原子转移自由基聚合反应接枝到步骤(1)中制得的核碱基官能化纤维素聚合物上，即制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
所述核碱基单体为腺嘌呤丙烯酸酯单体、胸腺嘧啶丙烯酸酯单体、胞嘧啶丙烯酸酯单体、鸟嘌呤丙烯酸酯单体、尿嘧啶丙烯酸酯单体中的一种或者几种。
优选的，所述核碱基单体的制备主要由以下重量份数的原料制成：
1份核碱基、2.5～4.0份1,4-丁二醇二丙烯酸酯、0.1～0.2份三乙胺、0.05～0.08份2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、10～30份N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述腺嘌呤丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取腺嘌呤、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析，制得腺嘌呤丙烯酸酯单体。
优选的，所述胸腺嘧啶丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取胸腺嘧啶、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析,得到胸腺嘧啶丙烯酸酯单体。
优选的，所述胞嘧啶丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取胞嘧啶、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析得到胞嘧啶丙烯酸酯单体。
优选的，所述鸟嘌呤丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取鸟嘌呤、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析,得到鸟嘌呤丙烯酸酯单体。
优选的，所述尿嘧啶丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取尿嘧啶、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析,得到尿嘧啶丙烯酸酯单体。
优选的，所述纤维素大分子引发剂主要由以下重量分数的原料制成：20～30份1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐、1份纤维素、15～20份N,N-二甲基甲酰胺、5～10份2-溴代异丁酰溴。
优选的，所述纤维素大分子引发剂的制备方法包括以下步骤：
(1)称取1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐和纤维素，分别在80℃真空干燥24h；
(2)将步骤(1)中干燥后的纤维素加入1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，于80℃用水泵抽2h，再用油泵抽1h；
(3)往步骤(2)的混合物加入N,N-二甲基甲酰胺，冰水浴条件下搅拌；
(4)往步骤(3)的混合物中加入2-溴代异丁酰溴，于室温下反应后，制得纤维素大分子引发剂。
优选的，所述纤维素的聚合度为200～1200，所述纤维素为微晶纤维素、木浆粕、米浆粕、棉浆粕、桑皮浆粕、稻草浆粕、苇浆粕、蔗渣浆粕以及麻浆粕中的一种或多种，所述木浆粕、米浆粕、棉浆粕、桑皮浆粕、稻草浆粕、苇浆粕、蔗渣浆粕以及麻浆粕中纤维素的质量含量为90～100％。
优选的，所述步骤(4)中于室温下反应18h。
优选的，所述核碱基官能化纤维素聚合物主要由以下重量分数的原料制成：0.1～1份纤维素大分子引发剂、10～30份核碱基单体、75～85份溶剂、1份还原剂、1.0～10×10-3份催化剂、1.0～10×10-2份配体。
优选的，所述核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将纤维素大分子引发剂与核碱基单体混合，加入溶剂，加热溶解、搅拌形成反应液；
(2)将步骤(1)的反应液加入容器中，然后加入催化剂、配体和还原剂，将容器密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液进行循环冻融，通惰性气体，于80℃条件下反应2h后，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
优选的，所述溶剂为二甲基亚砜。
优选的，所述催化剂为溴化铜。
优选的，所述还原剂为铜丝。
优选的，所述配体为Me6TREN。
优选的，所述两亲性核碱基官能化纤维素聚合物主要由以下重量份数的原料制成：1.0～5.0份核碱基官能化纤维素聚合物、N,N-二甲基丙烯酰胺40～50份、40～50份溶剂、1.0～5.0×10-3份催化剂、1份还原剂、1.0～5.0×10-2份配体。
优选的，所述两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将核碱基官能化纤维素聚合物与N,N-二甲基丙烯酰胺混合，加入溶剂，搅拌形成反应液；
(2)将步骤(1)的反应液加入容器中，然后加入催化剂、配体和还原剂，将容器密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液进行循环冻融，通惰性气体保护，于80℃条件下反应2h后，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
本发明所要解决的技术问题之二在于提供一种易于合成的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备核碱基官能化纤维素聚合物：将核碱基单体通过原子转移自由基聚合反应接枝到纤维素大分子引发剂的主链上，制得核碱基官能化纤维素聚合物；
(2)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物：将N,N-二甲基丙烯酰胺通过原子转移自由基聚合反应接枝到步骤(1)中制得的核碱基官能化纤维素聚合物上，即制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
有益效果：本发明通过活性自由基聚合在纤维素的主链上接枝生物相容性的核碱基单体和N,N-二甲基丙烯酰胺嵌段共聚物，可以进一步构筑两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束，可以广泛应用于药物控制释放等生物医药领域；本发明所用的纤维素是廉价易得的生物质材料或者废弃物，通过简易的化学反应构筑了极高附加值的核碱基官能化纤维素聚合物胶束，有效地实现了生物质资源的高值化利用。
优选的，所述核碱基单体为腺嘌呤丙烯酸酯单体、胸腺嘧啶丙烯酸酯单体、胞嘧啶丙烯酸酯单体、鸟嘌呤丙烯酸酯单体和尿嘧啶丙烯酸酯单体中的一种或者几种。
优选的，所述核碱基单体的制备主要由以下重量份数的原料制成：
1份核碱基、2份1,4-丁二醇二丙烯酸酯、0.02～0.03份三乙胺、0.03～0.04份2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、10～30份N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，所述腺嘌呤丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取腺嘌呤、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析，制得腺嘌呤丙烯酸酯单体。
优选的，所述胸腺嘧啶丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取胸腺嘧啶、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析,得到胸腺嘧啶丙烯酸酯单体。
优选的，所述胞嘧啶丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取胞嘧啶、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析得到胞嘧啶丙烯酸酯单体。
优选的，所述鸟嘌呤丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取鸟嘌呤、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析,得到鸟嘌呤丙烯酸酯单体。
优选的，所述尿嘧啶丙烯酸酯单体的制备方法包括以下步骤：
按上述重量份数称取尿嘧啶、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入三乙胺，通入1h氩气，加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析,得到尿嘧啶丙烯酸酯单体。
优选的，所述纤维素大分子引发剂主要由以下重量分数的原料制成：20～30份1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐、1份纤维素、15～20份N,N-二甲基甲酰胺、5～10份2-溴代异丁酰溴。
优选的，所述纤维素大分子引发剂的制备方法包括以下步骤：
(1)称取1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐和纤维素，分别在80℃真空干燥24h；
(2)将步骤(1)中干燥后的纤维素加入1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，于80℃用水泵抽2h，再用油泵抽1h；
(3)往步骤(2)的混合物加入N,N-二甲基甲酰胺，搅拌后，冰水浴；
(4)往步骤(3)的混合物中加入2-溴代异丁酰溴，于室温下反应后，制得纤维素大分子引发剂。
优选的，所述纤维素的聚合度为200～1200，所述纤维素为微晶纤维素、木浆粕、米浆粕、棉浆粕、桑皮浆粕、稻草浆粕、苇浆粕、蔗渣浆粕以及麻浆粕中的一种或多种，所述木浆粕、米浆粕、棉浆粕、桑皮浆粕、稻草浆粕、苇浆粕、蔗渣浆粕以及麻浆粕中纤维素的质量含量为90～100％。
优选的，所述步骤(4)中于室温下反应18h。
优选的，所述核碱基官能化纤维素聚合物主要由以下重量分数的原料制成：0.1～1份纤维素大分子引发剂、10～30份核碱基单体、75～85份溶剂、1份还原剂、0.01～1份催化剂、0.1～1份配体。
优选的，所述核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将纤维素大分子引发剂与核碱基单体混合，加入溶剂，搅拌形成反应液；
(2)将步骤(1)的反应液加入容器中，然后加入催化剂、配体和还原剂，将容器密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液进行循环冻融，通惰性气体，于80℃条件下反应2h后，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
优选的，所述溶剂为二甲基亚砜。
优选的，所述催化剂为溴化铜。
优选的，所述还原剂为铜丝。
优选的，所述配体为Me6TREN。
优选的，所述两亲性核碱基官能化纤维素聚合物主要由以下重量份数的原料制成：1.0～5.0份核碱基官能化纤维素聚合物、N,N-二甲基丙烯酰胺40～50份、40～50份溶剂、1.0～5.0×10-3份催化剂、1份还原剂、1.0～5.0×10-2份配体。
优选的，所述两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将核碱基官能化纤维素聚合物与N,N-二甲基丙烯酰胺混合，加入溶剂，搅拌形成反应液；
(2)将步骤(1)的反应液加入容器中，然后加入催化剂、配体和还原剂，将容器密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液进行循环冻融，通惰性气体，于80℃条件下反应2h后，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
本发明所要解决的技术问题之三在于提供一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束：包括具有(I)式结构的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物和去离子水：
其中Nu为
x,y,n为整数，10≤x≤100，20≤y≤200，200≤n≤1200，R为或H或者聚合物链。
有益效果：相较于传统的纤维素胶束，本发明所构筑的核碱基官能化纤维素聚合物胶束有望能够利用多重氢键实现核碱基和核苷类药物以及核酸的高效负载和可控释放，在基因可控释放和基因治疗等领域有着很大的应用前景。
优选的，所述单体为核碱基丙烯酸酯单体和N,N-二甲基丙烯酰胺。
本发明所要解决的技术问题之四在于提供一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法。
本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：
一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法，包括以下步骤：
将具有(I)式结构的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物溶解于溶剂中，在搅拌下加入去离子水，然后将溶液转移至透析袋中，于去离子水中透析去除溶剂，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
有益效果：相较于传统的纤维素胶束，本发明所构筑的核碱基官能化纤维素聚合物胶束有望能够利用多重氢键实现核碱基和核苷类药物以及核酸的高效负载和可控释放，在基因可控释放和基因治疗等领域有着很大的应用前景。
优选的，所述溶剂为二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明的优点在于：
(1)本发明通过活性自由基聚合在纤维素的主链上接枝生物相容性的核碱基单体和N,N-二甲基丙烯酰胺嵌段共聚物，进而构筑两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束，可以广泛应用于药物控制释放等生物医药领域；
(2)相较于传统的纤维素胶束，本发明所构筑的核碱基官能化纤维素聚合物胶束有望能够利用多重氢键实现核碱基和核苷类药物以及核酸的高效负载和可控释放，在基因可控释放和基因治疗等领域有着很大的应用前景；
(3)与传统的纤维素聚合物相比，核碱基官能化纤维素聚合物具有优良的特异性氢键相互作用的功能性。利用纤维素的羟基的反应性只能引入很低密度和含量的核碱基单元，然而聚合物接枝的方法将很大程度上增加核碱基的数量，从而为其应用奠定了坚实的基础。将广泛存在的廉价的纤维素与核碱基结合，从而有望构筑具有类似核酸材料功能的纤维素高值化材料；
(4)本发明所用的纤维素是廉价易得的生物质材料或者废弃物，通过简易的化学反应构筑了极高附加值的核碱基官能化纤维素聚合物胶束，有效地实现了生物质资源的高值化利用；
(5)本发明聚合方法简单，能够实现大规模的合成。
附图说明
图1为本发明实施例1中核碱基官能化纤维素聚合物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例2中两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例2中两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的凝胶渗透色谱图；
图4为本发明实施例2中两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的动态光散射图；
图5为本发明实施例2中两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的原子力显微镜表征。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例中未注明具体技术或条件者，均可以按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实施例1
两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法
(一)制备纤维素大分子引发剂
(1)分别称取25g 1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐和1g微晶纤维素，分别在80℃真空干燥24h；
(2)将微晶纤维素加入1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，在80℃用水泵抽2h，再用油泵抽1h；
(3)往步骤(2)的混合物中缓慢加入16mL N,N-二甲基甲酰胺，反应10min，冰水浴；
(4)往步骤(3)的混合物中加入5mL 2-溴代异丁酰溴，于室温下反应18h，将反应产物用甲醇纯化，使产物沉淀在甲醇中，干燥后制得纤维素大分子引发剂。
(二)腺嘌呤丙烯酸酯单体的制备方法
(1)称取13.5g腺嘌呤、0.811g 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和200mL N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入2.78mL三乙胺，通入1h氩气，加入37.7mL1,4-丁二醇二丙烯酸酯，在室温下反应24h，70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后利用快速柱层析(甲醇与二氯甲烷的体积比为5：95)得到腺嘌呤丙烯酸酯单体。
(三)制备核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(一)中制得的12.1mg纤维素大分子引发剂放入安瓿瓶，加入333mg腺嘌呤丙烯酸酯单体，将其溶解在1246μL二甲基亚砜中；
(2)将1.1mg溴化铜，12μL Me6TREN(三(2-二甲氨基乙基)胺)与487μL二甲基亚砜配成溶液，取50μL加入安瓿瓶中，加入裹上10cm铜丝的磁子，将安瓿瓶密封；铜丝的重量份数根据实际需要设定；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化后，通氮气在80℃条件下反应2h，反应物通过甲醇纯化，使产物沉淀在甲醇中，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
(四)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(二)中制得的27.8mg核碱基官能化纤维素聚合物，202μL N,N-二甲基丙烯酰胺，与177μL二甲基亚砜配成溶液加入安瓿瓶中；
(2)将1.1mg溴化铜与12μL Me6TREN与487μL二甲基亚砜配成溶液，取25μL加入安瓿瓶中，加入10cm铜丝，将安瓿瓶密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化，充氮气循环后，在80℃条件下反应2h，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
(五)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束
将10mg两亲性核碱基官能化纤维素聚合物溶于1mL二甲基亚砜，加入8mL去离子水(1mL/h)，将溶液转移至3.5kDa MWCO透析袋中，在去离子水中透析72h除去DMSO，每4h换一次水，制得核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
实验结果：图1为核碱基官能化纤维素聚合物的核磁氢谱，从图1可以看出8.14和7.12ppm是腺嘌呤的峰，证实了核碱基官能化纤维素的成功合成。
实施例2
两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法
(一)制备纤维素大分子引发剂
(1)分别称取48g 1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐和2g微晶纤维素，分别在80℃真空干燥24h；
(2)将微晶纤维素加入1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，在80℃用水泵抽2h，再用油泵抽1h；
(3)往步骤(2)的混合物中加入30mL N,N-二甲基甲酰胺，反应10min，冰水浴；
(4)往步骤(3)的混合物中加入10mL 2-溴代异丁酰溴，于室温下反应18h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，干燥后制得纤维素大分子引发剂。
(二)胸腺嘧啶丙烯酸酯单体的制备方法
称取12.6g胸腺嘧啶、0.811g 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和200mL N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入2.78mL三乙胺，通入1h氩气，加入37.7mL1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析(其中甲醇与二氯甲烷的体积比为3：97)得到胸腺嘧啶丙烯酸酯单体。
(三)制备核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(一)中制得的113mg纤维素大分子引发剂放入安瓿瓶，加入3240mg胸腺嘧啶丙烯酸酯单体，将其溶解在12.5mL二甲基亚砜中；
(2)将1.1mg溴化铜，12μL Me6TREN(三(2-二甲氨基乙基)胺)与487μL二甲基亚砜配成溶液，取50μL加入安瓿瓶中，加入裹上10cm铜丝的磁子，将安瓿瓶密封；铜丝的重量份数根据实际需要设定；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化后，通氦气在80℃条件下反应2h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
(四)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(二)中制得的53.2mg核碱基官能化纤维素聚合物，410μL N,N-二甲基丙烯酰胺，与360μL二甲基亚砜配成溶液加入安瓿瓶中；
(2)将1.1mg溴化铜与12μL Me6TREN与487μL二甲基亚砜配成溶液，取55μL加入安瓿瓶中，加入10cm铜丝，将安瓿瓶密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化，充氦气循环后，在80℃条件下反应2h，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
(五)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束
将18mg两亲性核碱基官能化纤维素聚合物溶于1.8mL N,N-二甲基甲酰胺，加入17mL去离子水(1mL/h)，将溶液转移至3.5kDa MWCO透析袋中，在去离子水中透析72h除去DMSO，每4h换一次水，制得核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
实验结果：图2为本实施例中制备的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的核磁氢谱图，图3为本实施例中制备的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的凝胶渗透色谱图，从图2可以看出胸腺嘧啶单体和N,N-二甲基丙烯酰胺的峰都能看到，从而证实了两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的成功合成。从图3可以看出两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的分子量为456.2kDa，分布为1.91，具有很高的分子量和很窄的分布。
图4为本实施例中制备的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的动态光散射图，从图中可以看出，其平均直径为85nm，多分散系数(PDI)为0.198，得到胶束具有单分散性。将胶束放在常温下一个月，没有明显的聚集发生，展示了极好的稳定性。
图5为本实施例中制备的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的原子力显微镜图，从图中可以看出均一的球形胶束的构筑，球形胶束的直径为54nm，是极佳的纳米药物载体材料。
实施例3
两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法
(一)制备纤维素大分子引发剂
(1)分别称取10g 1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐和0.5g微晶纤维素，分别在80℃真空干燥24h；
(2)将微晶纤维素加入1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，在80℃用水泵抽2h，再用油泵抽1h；
(3)往步骤(2)的混合物中加入8mL N,N-二甲基甲酰胺，反应10min，冰水浴；
(4)往步骤(3)的混合物中加入2mL 2-溴代异丁酰溴，于室温下反应18h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，干燥后制得纤维素大分子引发剂。
(二)制备鸟嘌呤丙烯酸酯单体
称取15.1g鸟嘌呤、0.811g 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和200mL N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入2.78mL三乙胺，通入1h氩气，加入37.7mL1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h，70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析(其中甲醇与二氯甲烷的体积比为10：90)得到鸟嘌呤丙烯酸酯单体。
(三)制备核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(一)中制得的6mg纤维素大分子引发剂放入安瓿瓶，加入170mg鸟嘌呤丙烯酸酯单体，将其溶解在600μL二甲基亚砜中；
(2)将1.1mg溴化铜，12μL Me6TREN(三(2-二甲氨基乙基)胺)与487μL二甲基亚砜配成溶液，取25μL加入安瓿瓶中，加入裹上10cm铜丝的磁子，将安瓿瓶密封；铜丝的重量份数根据实际需要设定；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化后，通氮气在80℃条件下反应2h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
(四)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(二)中制得的28mg核碱基官能化纤维素聚合物，202μL N,N-二甲基丙烯酰胺，与177μL二甲基亚砜配成溶液加入安瓿瓶中；
(2)将1.1mg溴化铜与12μL Me6TREN与487μL二甲基亚砜配成溶液，取55μL加入安瓿瓶中，加入10cm铜丝，将安瓿瓶密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化，充氮气循环后，在80℃条件下反应2h，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
(五)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束
将20mg两亲性核碱基官能化纤维素聚合物溶于2mL二甲基亚砜，加入16mL去离子水(1mL/h)，将溶液转移至3.5kDa MWCO透析袋中，在去离子水中透析72h除去DMSO，每4h换一次水，制得核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
实施例4
两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法
(一)制备纤维素大分子引发剂
(1)分别称取100g 1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐和4g微晶纤维素，分别在80℃真空干燥24h；
(2)将微晶纤维素加入1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，在80℃用水泵抽2h，再用油泵抽1h；
(3)往步骤(2)的混合物中加入60mL N,N-二甲基甲酰胺，反应10min，冰水浴；
(4)往步骤(3)的混合物中加入22mL 2-溴代异丁酰溴，于室温下反应18h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，制得纤维素大分子引发剂。
(二)制备尿嘧啶丙烯酸酯单体
称取11.2g尿嘧啶、0.811g 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和200mL N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入2.78mL三乙胺，通入1h氩气，加入37.7mL1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析(其中甲醇与二氯甲烷的体积比为3：97)得到尿嘧啶丙烯酸酯单体。
(三)制备核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(一)中制得的11.8mg纤维素大分子引发剂放入安瓿瓶，加入300mg尿嘧啶丙烯酸酯单体，将其溶解在1200μL二甲基亚砜中；
(2)将1.1mg溴化铜，12μL Me6TREN(三(2-二甲氨基乙基)胺)与487μL二甲基亚砜配成溶液，取50μL加入安瓿瓶中，加入裹上10cm铜丝的磁子，将安瓿瓶密封；铜丝的重量份数根据实际需要设定；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化后，通氮气在80℃条件下反应2h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
(四)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(二)中制得的26.0mg核碱基官能化纤维素聚合物，202μL N,N-二甲基丙烯酰胺，与177μL二甲基亚砜配成溶液加入安瓿瓶中；
(2)将1.1mg溴化铜与12μL Me6TREN与487μL二甲基亚砜配成溶液，取25μL加入安瓿瓶中，加入10cm铜丝，将安瓿瓶密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化，充氮气循环后，在80℃条件下反应2h，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
(五)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束
将40mg两亲性核碱基官能化纤维素聚合物溶于4mL二甲基亚砜，加入32mL去离子水(1mL/h)，将溶液转移至3.5kDa MWCO透析袋中，在去离子水中透析72h除去DMSO，每4h换一次水，制得核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
实施例5
两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法
(一)制备纤维素大分子引发剂
(1)分别称取25g 1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐和1g木浆粕，分别在80℃真空干燥24h；
(2)将木浆粕加入1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，在80℃用水泵抽2h，再用油泵抽1h；
(3)往步骤(2)的混合物中加入15mL N,N-二甲基甲酰胺，反应10min，冰水浴；
(4)往步骤(3)的混合物中加入6mL 2-溴代异丁酰溴，于室温下反应18h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，制得纤维素大分子引发剂。
(二)制备尿嘧啶丙烯酸酯单体
称取11.2g尿嘧啶、0.811g 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和200mL N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入2.78mL三乙胺，通入1h氩气，加入37.7mL1,4-丁二醇二丙烯酸酯，在室温下反应24h，70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析(其中甲醇与二氯甲烷的体积比为3：97)，得到尿嘧啶丙烯酸酯单体。
(三)制备核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(一)中制得的14.1mg纤维素大分子引发剂放入安瓿瓶，加入315mg尿嘧啶丙烯酸酯单体，将其溶解在1458μL二甲基亚砜中；
(2)将1.1mg溴化铜，12μL Me6TREN(三(2-二甲氨基乙基)胺)与487μL二甲基亚砜配成溶液，取65μL加入安瓿瓶中，加入裹上10cm铜丝的磁子，将安瓿瓶密封；铜丝的重量份数根据实际需要设定；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化后，通氩气在80℃条件下反应2h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
(四)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(二)中制得的25.6mg核碱基官能化纤维素聚合物，202μL N,N-二甲基丙烯酰胺，与177μL二甲基亚砜配成溶液加入安瓿瓶中；
(2)将1.1mg溴化铜与12μL Me6TREN与487μL二甲基亚砜配成溶液，取25μL加入安瓿瓶中，加入10cm铜丝，将安瓿瓶密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化，充氩气循环后，在80℃条件下反应2h，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
(五)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束
将10mg两亲性核碱基官能化纤维素聚合物溶于1mL二甲基亚砜，加入8mL去离子水(1mL/h)，将溶液转移至3.5kDa MWCO透析袋中，在去离子水中透析72h除去DMSO，每4h换一次水，制得核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
实施例6
两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法
(一)制备纤维素大分子引发剂
(1)分别称取24g 1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐和1g木浆粕，分别在80℃真空干燥24h；
(2)将木浆粕加入1-烯丙基-3-甲基咪唑氯盐中，在80℃用水泵抽2h，再用油泵抽1h；
(3)往步骤(2)的混合物中加入15mL N,N-二甲基甲酰胺，反应10min，冰水浴；
(4)往步骤(3)的混合物中加入6mL 2-溴代异丁酰溴，于室温下反应18h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，制得纤维素大分子引发剂。
(二)胸腺嘧啶丙烯酸酯单体的制备方法
称取12.6g胸腺嘧啶、0.811g 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚和200mL N,N-二甲基甲酰胺于三颈烧瓶中，加入2.78mL三乙胺，通入1h氩气，加入37.7mL1,4-丁二醇二丙烯酸酯,在室温下反应24h,70℃除去N,N-二甲基甲酰胺，然后进行柱层析(其中甲醇与二氯甲烷的体积比为3：97)得到胸腺嘧啶丙烯酸酯单体。
(三)制备核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(一)中制得的25.4mg纤维素大分子引发剂放入安瓿瓶，加入324mg胸腺嘧啶丙烯酸酯单体，将其溶解在1150μL二甲基亚砜中；
(2)将1.1mg溴化铜，12μL Me6TREN(三(2-二甲氨基乙基)胺)与487μL二甲基亚砜配成溶液，取50μL加入安瓿瓶中，加入裹上10cm铜丝的磁子，将安瓿瓶密封；铜丝的重量份数根据实际需要设定；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化后，通氮气在80℃条件下反应2h，将反应产物用甲醇纯化，使反应产物沉淀在甲醇中，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
(四)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取步骤(二)中制得的48.4mg核碱基官能化纤维素聚合物，380μL N,N-二甲基丙烯酰胺，与340μL二甲基亚砜配成溶液加入安瓿瓶中；
(2)将1.1mg溴化铜与12μL Me6TREN与487μL二甲基亚砜配成溶液，取50μL加入安瓿瓶中，加入10cm铜丝，将安瓿瓶密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化，充氮气循环后，在80℃条件下反应2h，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
(五)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束
将30mg两亲性核碱基官能化纤维素聚合物溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺，加入24mL去离子水(1mL/h)，将溶液转移至3.5kDa MWCO透析袋中，在去离子水中透析72h除去DMSO，每4h换一次水，制得核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
对比例
(一)制备核碱基官能化纤维素聚合物
(1)取22.5mg纤维素大分子引发剂放入安瓿瓶，加入650mg实施例6中制得的胸腺嘧啶丙烯酸酯单体，将其溶解在25mL二甲基亚砜中；
(2)将1.1mg溴化铜，12μL Me6TREN(三(2-二甲氨基乙基)胺)与487μL二甲基亚砜配成溶液，取50μL加入安瓿瓶中，加入裹上10cm铜丝的磁子，将安瓿瓶密封；铜丝的重量份数根据实际需要设定；
(3)将步骤(2)中的混合溶液经多次液氮冷冻，抽真空，融化后，通惰性气体在80℃条件下反应2h，反应物沉淀在甲醇中，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
(二)制备核碱基官能化纤维素聚合物胶束
将步骤(一)制得的8mg核碱基官能化纤维素聚合物溶于0.8mL N,N-二甲基甲酰胺，加入6.4mL去离子水(1mL/h)，将溶液转移至3.5kDa MWCO透析袋中，在去离子水中透析72h除去DMSO，每4h换一次水，本对比例不能制得核碱基官能化纤维素聚合物胶束。这主要是所用核碱基官能化纤维素聚合物没有亲水的链来稳定形成的胶束，在透析过程中，聚合物不断的沉淀下来。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物，其特征在于：所述聚合物具有(I)式所示的结构：
其中Nu为
x,y,n为整数，10≤x≤100，20≤y≤200，200≤n≤1200，R为或H或聚合物链。
2.根据权利要求1所述的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物，其特征在于：所述两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法包括以下步骤：
(1)制备核碱基官能化纤维素聚合物：将核碱基单体通过原子转移自由基聚合反应接枝到纤维素大分子引发剂的主链上，制得核碱基官能化纤维素聚合物；
(2)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物：将N,N-二甲基丙烯酰胺通过原子转移自由基聚合反应接枝到步骤(1)中制得的核碱基官能化纤维素聚合物上，即制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
3.一种制备如权利要求1所述的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)制备核碱基官能化纤维素聚合物：将核碱基单体通过原子转移自由基聚合反应接枝到纤维素大分子引发剂的主链上，制得核碱基官能化纤维素聚合物；
(2)制备两亲性核碱基官能化纤维素聚合物：将N,N-二甲基丙烯酰胺通过原子转移自由基聚合反应接枝到步骤(1)中制得的核碱基官能化纤维素聚合物上，即制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
4.根据权利要求3所述的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法，其特征在于：所述核碱基官能化纤维素聚合物主要由以下重量分数的原料制成：0.1～1份纤维素大分子引发剂、10～30份核碱基单体、75～85份溶剂、1份还原剂、0.01～1份催化剂、0.1～1份配体。
5.根据权利要求4所述的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法，其特征在于：所述核碱基单体为腺嘌呤丙烯酸酯单体、胸腺嘧啶丙烯酸酯单体、胞嘧啶丙烯酸酯单体、鸟嘌呤丙烯酸酯单体和尿嘧啶丙烯酸酯单体中的一种或者几种。
6.根据权利要求5所述的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法，其特征在于：所述核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将纤维素大分子引发剂与核碱基单体混合，加入溶剂，搅拌形成反应液；
(2)将步骤(1)的反应液加入容器中，然后加入催化剂、配体和还原剂，将容器密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液进行循环冻融，通惰性气体，于80℃条件下反应2h后，制得核碱基官能化纤维素聚合物。
7.根据权利要求3所述的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法，其特征在于：所述两亲性核碱基官能化纤维素聚合物主要由以下重量份数的原料制成：1.0～5.0份核碱基官能化纤维素聚合物、N,N-二甲基丙烯酰胺40～50份、40～50份溶剂、1.0～5.0×10-3份催化剂、1份还原剂、1.0～5.0×10-2份配体。
8.根据权利要求7所述的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法，其特征在于：所述两亲性核碱基官能化纤维素聚合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将核碱基官能化纤维素聚合物与N,N-二甲基丙烯酰胺混合，加入溶剂，搅拌形成反应液；
(2)将步骤(1)的反应液加入容器中，然后加入催化剂、配体和还原剂，将容器密封；
(3)将步骤(2)中的混合溶液进行循环冻融，通惰性气体，于80℃条件下反应2h后，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物。
9.一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束，其特征在于：包括具有(I)式结构的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物和去离子水：
其中Nu为
x,y,n为整数，10≤x≤100，20≤y≤200，200≤n≤1200，R为或H或者聚合物链。
10.一种两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将权利要求1中具有(I)式结构的两亲性核碱基官能化纤维素聚合物溶解于溶剂中，在搅拌下加入去离子水，然后将溶液转移至透析袋中，于去离子水中透析去除溶剂，制得两亲性核碱基官能化纤维素聚合物胶束。
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