CN102002117A - 一种树枝化壳聚糖衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种树枝化壳聚糖衍生物，其制备方法为：利用邻苯二甲酸酐保护壳聚糖的2位氨基；然后通过N-溴代琥珀酰亚胺对壳聚糖6位羟基进行修饰，合成6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖；再通过叠氮钠的取代反应合成出6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖；进一步利用一水合肼对壳聚糖的2位胺基脱保护，制备6-叠氮-N-氨基-壳聚糖；然后将壳聚糖衍生物与含炔基的聚酰胺-胺树枝状大分子进行点击化学反应，合成树枝化壳聚糖衍生物。本发明制备反应条件温和、易于实施，而且高效、具有选择性。本发明制备的衍生物具有良好的水溶性、生物降解性和生物相容性，可化学修饰性(胺基)和抗菌性，所以其在生物医药领域具有潜在的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于功能高分子材料领域，具体涉及一种树枝化壳聚糖衍生物，及通过点击化学途径制备树枝化壳聚糖衍生物的方法。
背景技术
壳聚糖(chitosan，CS)是一种重要的可再生天然聚多糖，在自然界中含量仅次于纤维素。由于它具有优良的生物降解性和生物相容性，且可进行化学与物理修饰，因而在生物医学材料、护肤化妆品、纺织材料等领域有广阔的应用前景。但未经改性的壳聚糖仅溶于某些稀酸，如盐酸、醋酸、乳酸、苯甲酸、甲酸等，不溶于水及碱溶液，且其功能基团相对有限，从而极大地限制了该类聚多糖的进一步研究开发与实际应用。如何通过化学或物理改性手段，赋予壳聚糖良好的水溶性和突出的功能性，是目前壳聚糖研究领域值得关注和探讨的重要课题。
树枝状大分子(Dendrimers)是近年来出现的一类新型合成高分子，具有高度支化、结构规整可控、功能位点多等特性，特别适用于有机聚合物材料的功能化改性研究(Frauenrath，H.Progress in Polymer Science，2005，30：325)。迄今为止，已报道的改性材料大都集中在合成类有机高分子体系，如具有优良光电性能的树枝化聚芴(Fu，Y.；Li，Y.；Li，J.；et al.Macromolecules，2004，37：6395)、可电致发光的树枝化聚苯乙炔(Kimoto，A.；Masachika，K.；Cho，J.；et al.Chemistry of Materials，2004，16：5706)以及基于无规共聚环胺的树枝化聚合物催化载体(Helms，B.；Liang，C.O.；Hawker，C.J.；et al.Macromolecules，2005，38：5411)等，很少见有关于壳聚糖等天然聚多糖的树枝化研究报道。日本学者Sashiwa等(Sashiwa，H.；Shigemasa，Y.；Roy.R，′Macromolecules，2001，34：39105)曾就壳聚糖的树枝化途径进行了初步探索，他们先合成带有醛基和具有间隔结构的树枝状唾液酸分子，然后通过N-烷基的还原与壳聚糖发生反应；但因空间位阻效应，该树枝状大分子的接枝效率随其代数增加而显著下降，且不易得到较高代数的树枝化改性产物。因此，选择合适可行的制备方法，对于获得功能性树枝化聚多糖衍生物至关重要。
点击化学(click chemistry)(Kolb，H.C.；Finn，M.G.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.2001，40：2004)，又称链接化学，是一种通过高效率和高选择性的化学转变来实现碳杂原子连接(C-X-C)、以快速合成各类新化合物的组合化学新方法。目前，点击化学技术已成功应用于超分子组装、功能材料制备、蛋白质组学和生物偶联等领域。但迄今为止，通过点击化学反应来制备树枝化聚多糖衍生物尚未见报道。
发明内容
为了解决上述现有技术的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种树枝化壳聚糖衍生物。本发明通过点击化学反应选择性地将阳离子型聚酰胺-胺树枝状大分子接枝到壳聚糖糖单元的6-羟基上，所得树枝化壳聚糖衍生物不仅具有良好的水溶性，而且键合的聚酰胺-胺树枝状大分子可赋予其优异的功能性，使在基因治疗、药物控释和抗菌等领域具有潜在应用价值。
本发明的另一目的在于提供一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，该制备方法反应条件温和、高效、有选择性。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种树枝化壳聚糖衍生物的分子式为：
其中，壳聚糖的重均分子量为10000～14000，脱乙酰度为70～90％，X为壳聚糖骨架链上聚酰胺-胺树枝状大分子的接枝率，为0.40～0.60。
上述树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，包括以下操作步骤：
(1)不同代数的含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：
a、0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：冰水浴，氮气保护下，将丙炔胺的甲醇溶液缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应24～36小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥，得到0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子；
b、1代聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：冰水浴，氮气保护下，将0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应24～36小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥，得到1代聚酰胺-胺树枝状大分子；
c、2代聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：1代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液和丙烯酸甲酯的甲醇溶液进行迈克尔加成反应，冰水浴，氮气保护下，将1代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应24～36小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥，得到1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子，然后1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子和过量的乙二胺反应，冰水浴，氮气保护下，将1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应36～48小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥，得到2代聚酰胺-胺树枝状大分子；
d、3代聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：2代聚酰胺-胺树枝状大分子和丙烯酸甲酯进行迈克尔加成反应，冰水浴，氮气保护下，将2代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应24～36小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥，得到2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子，然后2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子和过量的乙二胺反应，冰水浴，氮气保护下，将2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应36～48小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥，得到3.0代聚酰胺-胺树枝状大分子；
(2)6-叠氮-N-氨基-壳聚糖的合成：
e、N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖的合成：氮气保护下，壳聚糖和邻苯二甲酸酐溶于N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂中，在100～120℃下搅拌反应8～10小时，反应结束后，冷却至室温，用冰水沉淀，过滤，将所得产物用甲醇多次洗涤，真空干燥，得到N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖；
f、6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖的合成：氮气保护下，冰水浴中将N-溴代琥珀酰亚胺，三苯基膦和N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于N-甲基-吡咯烷酮中，在70～80℃搅拌反应4～6小时，反应结束后，将产物离心，过滤，用丙酮多次洗涤，真空干燥，得到6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖；
g、6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖的合成：氮气保护下，叠氮钠和6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于N-甲基-吡咯烷酮中，在60～80℃搅拌反应8～12小时，反应结束后，将产物过滤，用乙醇沉降，离心收集产物，并用丙酮多次洗涤，真空干燥，得到6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖；
h、6-叠氮-N-氨基-壳聚糖的合成：氮气保护下，6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于一水合肼与N-甲基-吡咯烷酮的混合溶剂中，在90～100℃搅拌反应4～5小时，反应结束后，将反应产物用乙醇沉淀，多次洗涤，真空干燥，得到6-叠氮-N-氨基-壳聚糖；
(3)、树枝化壳聚糖衍生物的合成：
将6-叠氮-N-氨基-壳聚糖，1代、2代或3代含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子和催化剂五水硫酸铜，抗坏血酸钠溶于N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中，氮气保护下，在40～50℃搅拌反应16～24小时，反应结束后，将反应产物透析，冷冻干燥，得到不同代数的树枝化壳聚糖衍生物。
所述步骤a中丙炔胺的氨基与丙烯酸甲酯的摩尔比为1∶3～1∶5，丙炔胺甲醇溶液的滴入速度为0.5～1.0mL/分钟，滴加完成后的甲醇溶液中每10mL甲醇溶液中含有1.0～1.2g丙炔胺。
所述步骤b中0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子外围末端酯基与乙二胺的摩尔比为1∶10～1∶15，0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子甲醇溶液的滴入速度为0.5～1.0mL/分钟，滴加完成后甲醇溶液中每10mL甲醇溶液中含有1.1～1.5g 0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。
所述步骤c中1代聚酰胺-胺树枝状大分子的外围末端氨基与丙烯酸甲酯的摩尔比为1∶3～1∶5，1代聚酰胺-胺树枝状大分子甲醇溶液的滴入速度为0.5～1.0mL/分钟，滴加完成后的甲醇溶液中每10mL甲醇溶液含有1.0～1.5g 1代聚酰胺-胺树枝状大分子，1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的外围末端酯基与乙二胺的摩尔比为1∶10～1∶15，1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子甲醇溶液的滴入速度为0.5～1.0mL/分钟，滴加完成后的甲醇溶液中每10mL甲醇溶液含有1.1～1.5g1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。
所述步骤d中2代聚酰胺-胺树枝状大分子的外围末端氨基与丙烯酸甲酯的摩尔比为1∶3～1∶5，2代聚酰胺-胺树枝状大分子甲醇溶液滴入速度为0.5～1.0mL/分钟，滴加完成后的甲醇溶液中每10mL溶液含有1.0～1.5g 2代聚酰胺-胺树枝状大分子，2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的外围末端酯基与乙二胺的摩尔比为1∶10～1∶15，2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子甲醇溶液的滴入速度为0.5～1.0mL/分钟，滴加完成后的甲醇溶液中每10mL溶液含有1.1～1.5g 2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。
所述步骤e中壳聚糖的重均分子量为10000～14000，脱乙酰度为70～90％，壳聚糖和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1∶3～1∶5，N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂的体积比为95∶5～90∶10，壳聚糖溶于混合溶剂形成的质量体积比浓度为0.05～0.06g/ml，邻苯二甲酸酐溶于混合溶剂形成的质量体积比浓度为0.15～0.20g/ml。
所述步骤f中N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖，N-溴代琥珀酰亚胺与三苯基膦的摩尔比为1∶10∶10～1∶12∶12，N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶解于N-甲基-吡咯烷酮形成的质量体积比浓度为0.01～0.02g/ml，搅拌为磁力搅拌，转速为600～1200转/分钟。
所述步骤g中6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖和叠氮钠的摩尔比为1∶10～1∶12，6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶解于N-甲基-吡咯烷酮的形成质量体积比浓度为0.01～0.02g/mL，搅拌为磁力搅拌，转速为600～1200转/分钟。
所述步骤h中N-甲基-吡咯烷酮与一水合肼的体积比为1∶1～1∶1.2，6-叠氮-N-氨基-壳聚糖溶解于N-甲基-吡咯烷酮与一水合肼的混合溶剂形成质量体积比浓度为5～6mg/mL。
所述步骤(3)中，6-叠氮-N-氨基-壳聚糖与1代、2代或3代含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子的摩尔比为1∶3～1∶5，催化剂五水硫酸铜与抗坏血酸钠的摩尔比是1∶2～1∶2.5，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺和水的体积比为5∶1～6∶1，6-叠氮-N-氨基-壳聚糖溶于混合溶剂形成质量体积比浓度为5～6mg/mL，五水硫酸铜溶于混合溶剂形成质量体积比浓度为3～4mg/mL，透析条件为3500Da透析袋透析48～72小时。
通过元素分析表征和计算步骤(3)所述合成的树枝化壳聚糖衍生物，树枝化壳聚糖衍生物(1代)的接枝率为66.1％，树枝化壳聚糖衍生物(2代)的接枝率为46.5％，树枝化壳聚糖衍生物(3代)的接枝率为50.31％。
本发明制备的树枝化壳聚糖衍生物的整个过程如下图所示：
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明制备的树枝化壳聚糖衍生物所用原料之一壳聚糖是一种由甲壳素脱去乙酰基制得的天然高分子聚氨基多糖，来源十分丰富。
(2)本发明采用点击化学反应来制备树枝化壳聚糖衍生物，不但其制备反应条件温和、易于实施，而且高效、具有选择性。
(3)本发明制备的树枝化壳聚糖衍生物综合了壳聚糖与聚酰胺-胺树枝状大分子的优点，不仅具有良好的水溶性、生物降解性和生物相容性，而且聚酰胺-胺树枝状大分子高度控制的结构、尺寸、形状、分支、密度以及可化学修饰性的表面官能团(胺基)，使其成为生物医药学中的理想载体：比如药物传输、基因转染和造影等，所以其在生物医药领域具有潜在的应用价值。
附图说明
图1是制备不同代数的含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子的1H NMR图谱(CDCl3，300MHz)，其中1、2和3分别为1代、2代和3代聚酰胺-胺树枝状大分子。
图2是制备本发明的树枝化壳聚糖衍生物(3代)和中间产物的FITR图谱，其中1为N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖、2为6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖、3为6-叠氮-N-氨基-壳聚糖、4为树枝化壳聚糖衍生物(3代)。
图3是制备的不同代数的树枝化壳聚糖衍生物(1代、2代和3代)的1H NMR图谱(D2O，300MHz)，其中1为树枝化壳聚糖衍生物(1代)，2为树枝化壳聚糖衍生物(2代)，3为树枝化壳聚糖衍生物(3代)。
图4是制备的不同代数的树枝化壳聚糖衍生物(1代、2代和3代)的热失重图谱，其中1为壳聚糖，2为树枝化壳聚糖衍生物(1代)，3为树枝化壳聚糖衍生物(2代)，4为树枝化壳聚糖衍生物(3代)。
图5是制备的不同浓度树枝化壳聚糖衍生物(1代、2代和3代)在人体肾细胞中的细胞毒性实验图谱，其中1为树枝化壳聚糖衍生物(1代)，2为树枝化壳聚糖衍生物(2代)，3为树枝化壳聚糖衍生物(3代)。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
不同代数的含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子的合成实施例1
a、冰水浴下，氮气保护，将1.5g丙炔胺溶于5mL甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(7.03g丙烯酸甲酯溶于10mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温搅拌反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子，产率：95％。
b、冰水浴下，氮气保护，将5.4g 0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于20mL甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(28.5g乙二胺溶于30mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到1代聚酰胺-胺树枝状大分子，产率：90％。
c、冰水浴下，氮气保护，将3.3g 1代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于20mL甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(6.0g丙烯酸甲酯溶于10mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温搅拌反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。冰水浴下，氮气保护，将3.8g 1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于20mL甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(14.5g乙二胺溶于15mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌反应48小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到2代聚酰胺-胺树枝状大分子，产率：87％。
d、冰水浴下，氮气保护，将3.83g 2代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于20mL甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(5.35g丙烯酸甲酯溶于10mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温搅拌反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。冰水浴下，氮气保护，将3.4g 2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于20mL甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(11.4g乙二胺溶于10mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌反应48小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到3代聚酰胺-胺树枝状大分子，产率：89％。
不同代数的含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子的合成实施例2
a、冰水浴下，氮气保护，将1.5g丙炔胺溶于5mL甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(11.73g丙烯酸甲酯溶于10mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温搅拌反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子，产率：98％。
b、冰水浴下，氮气保护，将4.54g 0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于15mL甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(36.0g乙二胺溶于15mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到1代聚酰胺-胺树枝状大分子，产率：95％。
c、冰水浴下，氮气保护，将5.66g 1代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于25mL甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(17.2g丙烯酸甲酯溶于15mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温搅拌反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。冰水浴下，氮气保护，将3.8g 1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于10mL甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(21.8g乙二胺溶于15mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌反应48小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到2代聚酰胺-胺树枝状大分子，产率：90％。
d、冰水浴下，氮气保护，将3.83g 2代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于15mL甲醇中，缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液(8.9g丙烯酸甲酯溶于10mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温搅拌反应24小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥得到2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。冰水浴下，氮气保护，将3.4g 2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子溶于10mL甲醇中，缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液(17.2g乙二胺溶于15mL甲醇)中。2小时滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1小时，然后在室温下搅拌反应48小时。反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥得到3代聚酰胺-胺树枝状大分子，产率：93％。
6-叠氮-N-氨基-壳聚糖的合成实施例3
a、氮气保护下，将3.0g壳聚糖(重均分子量为10000～14000，脱乙酰度为70％)溶于60mL N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂中(95∶5，v/v)，完全溶解后，加入9.0g邻苯二甲酸酐，在120℃下搅拌反应8小时。反应结束后，冷却至室温，用冰水沉淀，过滤，将所得产物用甲醇多次洗涤，真空干燥后得到N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖，产率：80％。
b、氮气保护下，将1.0gN-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于100mL N-甲基-吡咯烷酮中，搅拌溶解。在冰水浴中，缓慢加入6.05g N-溴代琥珀酰亚胺和10.3g三苯基膦，升温到80℃并在氮气保护下磁力搅拌反应6小时(转速为600转/分钟)。反应结束后，将产物离心，过滤，用丙酮多次洗涤，真空干燥得到6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖，产率：75％。
c、氮气保护下，将1.0g 6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖和1.84g叠氮钠溶于100mL N-甲基-吡咯烷酮中，升温到80℃并在氮气保护下磁力搅拌反应8小时(转速为600转/分钟)。反应结束后，将产物过滤，用乙醇沉降，离心收集产物，并用丙酮多次洗涤，真空干燥得到6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖，产率：90％。
d、氮气保护下，0.6g 6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于100mL一水合肼与N-甲基-吡咯烷酮的混合溶剂中(1∶1，v/v)，完全溶解后，升温到100℃并在氮气保护下搅拌反应4小时。反应结束后，将反应产物用乙醇沉淀，多次洗涤，真空干燥得到6-叠氮-N-氨基-壳聚糖，产率：70％。
6-叠氮-N-氨基-壳聚糖的合成实施例4
a、氮气保护下，将3.0g壳聚糖(重均分子量为10000～14000，脱乙酰度为90％)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂中(90∶10，v/v)，完全溶解后，加入10g邻苯二甲酸酐，在120℃下搅拌反应4小时。反应结束后，冷却至室温，用冰水沉淀，过滤，将所得产物用甲醇多次洗涤，真空干燥后得到N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖，产率：85％。
b、氮气保护下，将1.0g N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于50mL N-甲基-吡咯烷酮中，搅拌溶解。在冰水浴中，缓慢加入7.26g N-溴代琥珀酰亚胺和12.4g三苯基膦，升温到80℃并在氮气保护下磁力搅拌反应4小时(转速为1200转/分钟)。反应结束后，将产物离心，过滤，用丙酮多次洗涤，真空干燥得到6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖，产率：78％。
c、氮气保护下，将1.0g 6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖和2.21g叠氮钠溶于50mL N-甲基-吡咯烷酮中，升温到80℃并在氮气保护下磁力搅拌反应8小时(转速为1200转/分钟)。反应结束后，将产物过滤，用乙醇沉降，离心收集产物，并用丙酮多次洗涤，真空干燥得到6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖，产率：92％。
d、氮气保护下，0.5g 6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于100mL一水合肼与N-甲基-吡咯烷酮的混合溶剂中(1∶1.2，v/v)，完全溶解后，升温到100℃并在氮气保护下搅拌反应4小时。反应结束后，将反应产物用乙醇沉淀，多次洗涤，真空干燥得到6-叠氮-N-氨基-壳聚糖，产率：73％。
树枝化壳聚糖衍生物的合成实施例5
取50mg 6-叠氮-N-氨基-壳聚糖溶于8mLN，N-二甲基甲酰胺，加入25mL的圆底烧瓶中，再加入0.23g 1代聚酰胺-胺树枝状大分子，搅拌充分溶解。氮气保护下，取33.6mg五水硫酸铜溶于1mL水中，53.2mg抗坏血酸钠溶于1mL水中，缓慢滴入圆底烧瓶中。升温到50℃并在氮气保护下搅拌反应24小时。反应结束后，将反应产物用透析袋(3500Da)透析48小时，过滤，冷冻干燥得到树枝化壳聚糖衍生物(1代)，产率85％。
树枝化壳聚糖衍生物的合成实施例6
取50mg 6-叠氮-N-氨基-壳聚糖溶于7.0mL N，N-二甲基甲酰胺，加入25mL的圆底烧瓶中，再加入0.6g 2代聚酰胺-胺树枝状大分子，搅拌充分溶解。氮气保护下，取33.6mg五水硫酸铜溶于0.7mL水中，66.6mg抗坏血酸钠溶于0.7mL水中，缓慢滴入圆底烧瓶中。升温到50℃并在氮气保护下搅拌反应24小时。反应结束后，将反应产物用透析袋(3500Da)透析48小时，过滤，冷冻干燥得到树枝化壳聚糖衍生物(2代)，产率85％。
树枝化壳聚糖衍生物的合成实施例7
取60mg 6-叠氮-N-氨基-壳聚糖溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺，加入25mL的圆底烧瓶中，再加入1.6g 3代聚酰胺-胺树枝状大分子，搅拌充分溶解。氮气保护下，取40.3mg五水硫酸铜溶于1mL水中，63.9mg抗坏血酸钠溶于1mL水中，缓慢滴入圆底烧瓶中。升温到50℃并在氮气保护下搅拌反应24小时。反应结束后，将反应产物用透析袋(3500Da)透析48小时，过滤，冷冻干燥得到树枝化壳聚糖衍生物(3代)，产率88％。
测试实施例8
将实施例1和实施例2得到的1、2和3代聚酰胺-胺树枝状大分子分别溶于氘代氯仿中，进行氢谱核磁表征，结果如图1所示。1HNMR：δ2.45(-CH2CONH-)，δ3.31(-CONHCH2-)，δ2.20(-CH≡C-)，δ3.42(-CH≡C-CH-)，δ2.6-3.0(胺基附近的质子峰)。
测试实施例9
将实施例3和实施例7得到的树枝化壳聚糖衍生物和中间产物进行红外光谱表征，结果如图2所示。图2的产物1在1776和1712cm-1出现的特征峰为N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖中酰亚胺的特征峰；产物2在2107cm-1出现了的特征峰为6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖中叠氮基团的特征峰；产物3在1779，1712，1380，和720cm-1处特征峰的消失表示6-叠氮-N-氨基-壳聚糖成功脱保护；产物4在2107cm-1特征峰的消失表示成功进行点击化学反应，合成了树枝化壳聚糖衍生物。
测试实施例10
将实施例5、6、7得到的树枝化壳聚糖衍生物(1代、2代和3代)溶于重水中，进行氢谱核磁表征，结果如图3所示。化学位移出现在2.0-3.1ppm处的峰对应的是聚酰胺-胺树枝状大分子的质子峰；3.1-4.0ppm处的质子峰为壳聚糖骨架链上的质子峰，7.9ppm处的质子峰为点击化学反应形成五元环上的质子峰。
测试实施例11
将实施例5、6、7得到的树枝化壳聚糖衍生物(1代、2代和3代)用热失重进行表征，结果如图4所示。壳聚糖的最高分解温度为210℃，树枝化壳聚糖衍生物(1代)的最高分解温度为216℃，树枝化壳聚糖衍生物(2代)的最高分解温度为247℃，树枝化壳聚糖衍生物(3代)的最高分解温度为269℃。树枝化壳聚糖衍生物的最高分解温度随着接枝的聚酰胺-胺树枝化大分子的代数增加而逐渐升高，说明具有更好的热稳定性。
测试实施例12
集对数期生长的人体肾细胞，每孔加入200μL细胞悬液于96孔平底板，铺板使待测细胞调密度至1×104个/孔。在5％CO2、37℃条件下孵育一段时间，细胞贴壁呈单层生长。小心换掉培养液，每孔加入200μL培养液溶解的不同浓度的实施例5、6、7得到的树枝化壳聚糖衍生物(1代、2代和3代)，每组样品设5个复孔。细胞在5％CO2、37℃条件下孵育48小时后，每孔加入20μLMTT溶液(0.5mg/mL)，继续培养4h。然后终止培养，小心吸去孔内的培养液，每孔再加入150μL二甲基亚砜。在酶联免疫检测仪OD 570nm处测量各孔的吸光度值，同时设置调零孔(培养基、MTT、二甲基亚砜)，对照孔(细胞、培养液、MTT、二甲基亚砜)，计算细胞存活率。实验证明，48小时后所有细胞的存活率仍然保持80％以上，说明树枝化壳聚糖衍生物(1代、2代和3代)具有良好的生物相容性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种树枝化壳聚糖衍生物，其特征在于分子式如下：
其中，壳聚糖的重均分子量为10000～14000，脱乙酰度为70～90％，X为壳聚糖骨架链上聚酰胺-胺树枝状大分子的接枝率，为0.40～0.60。
2.权利要求1所述一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：
(1)不同代数的含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：
a、0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：冰水浴，氮气保护下，将丙炔胺的甲醇溶液缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应24～36小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥，得到0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子；
b、1代聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：冰水浴，氮气保护下，将0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应24～36小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥，得到1代聚酰胺-胺树枝状大分子；
c、2代聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：1代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液和丙烯酸甲酯的甲醇溶液进行迈克尔加成反应，冰水浴，氮气保护下，将1代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应24～36小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥，得到1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子，然后1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子和过量的乙二胺反应，冰水浴，氮气保护下，将1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应36～48小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥，得到2代聚酰胺-胺树枝状大分子；
d、3代聚酰胺-胺树枝状大分子的合成：2代聚酰胺-胺树枝状大分子和丙烯酸甲酯进行迈克尔加成反应，冰水浴，氮气保护下，将2代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入丙烯酸甲酯的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应24～36小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的丙烯酸甲酯与甲醇，真空干燥，得到2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子，然后2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子和过量的乙二胺反应，冰水浴，氮气保护下，将2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液缓慢滴入乙二胺的甲醇溶液中，滴加完成后，先在0℃下搅拌反应1～2小时，然后在室温下搅拌反应36～48小时，反应结束后，旋转蒸发除去未反应的乙二胺与甲醇，真空干燥，得到3.0代聚酰胺-胺树枝状大分子；
(2)6-叠氮-N-氨基-壳聚糖的合成：
e、N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖的合成：氮气保护下，壳聚糖和邻苯二甲酸酐溶于N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂中，在100～120℃下搅拌反应8～10小时，反应结束后，冷却至室温，用冰水沉淀，过滤，将所得产物用甲醇多次洗涤，真空干燥，得到N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖；
f、6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖的合成：氮气保护下，冰水浴中将N-溴代琥珀酰亚胺，三苯基膦和N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于N-甲基-吡咯烷酮中，在70～80℃搅拌反应4～6小时，反应结束后，将产物离心，过滤，用丙酮多次洗涤，真空干燥，得到6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖；
g、6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖的合成：氮气保护下，叠氮钠和6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于N-甲基-吡咯烷酮中，在60～80℃搅拌反应8～12小时，反应结束后，将产物过滤，用乙醇沉降，离心收集产物，并用丙酮多次洗涤，真空干燥，得到6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖；
h、6-叠氮-N-氨基-壳聚糖的合成：氮气保护下，6-叠氮-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶于一水合肼与N-甲基-吡咯烷酮的混合溶剂中，在90～100℃搅拌反应4～5小时，反应结束后，将反应产物用乙醇沉淀，多次洗涤，真空干燥，得到6-叠氮-N-氨基-壳聚糖；
(3)、树枝化壳聚糖衍生物的合成：
将6-叠氮-N-氨基-壳聚糖，1代、2代或3代含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子和催化剂五水硫酸铜，抗坏血酸钠溶于N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中，氮气保护下，在40～50℃搅拌反应16～24小时，反应结束后，将反应产物透析，冷冻干燥，得到不同代数的树枝化壳聚糖衍生物。
3.权利要求2所述一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤a中丙炔胺的氨基与丙烯酸甲酯的摩尔比、步骤c中1代聚酰胺-胺树枝状大分子的外围末端氨基与丙烯酸甲酯的摩尔比及步骤d中2代聚酰胺-胺树枝状大分子的外围末端氨基与丙烯酸甲酯的摩尔比为1∶3～1∶5，步骤a中丙炔胺甲醇溶液、步骤c中1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液及步骤d中2代聚酰胺-胺树枝状大分子的甲醇溶液的滴入速度为0.5～1.0mL/分钟，步骤a中滴加完成后的甲醇溶液中每10mL甲醇溶液中含有1.0～1.2g丙炔胺、步骤b中滴加完成后的甲醇溶液中每10mL甲醇溶液含有1.1～1.5g 1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子及步骤d中滴加完成后的甲醇溶液中每10mL甲醇溶液含有1.1～1.5g 1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。
4.权利要求2所述一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤b中0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子外围末端酯基与乙二胺的摩尔比、步骤c中1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的外围末端酯基与乙二胺的摩尔比及步骤d中2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子的外围末端酯基与乙二胺的摩尔比为1∶10～1∶15，步骤b中0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子甲醇溶液、步骤c中1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子甲醇溶液及步骤d中2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子甲醇溶液的滴入速度为0.5～1.0mL/分钟，步骤b中滴加完成后的甲醇溶液中每10mL甲醇溶液中含有1.1～1.5g 0.5代聚酰胺-胺树枝状大分子、步骤c中滴加完成后的甲醇溶液中每10mL甲醇溶液含有1.1～1.5g 1.5代聚酰胺-胺树枝状大分子及步骤d中滴加完成后的甲醇溶液中每10mL溶液含有1.1～1.5g 2.5代聚酰胺-胺树枝状大分子。
5.权利要求2所述一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤e中壳聚糖的重均分子量为10000～14000，脱乙酰度为70～90％，壳聚糖和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1∶3～1∶5，N，N-二甲基甲酰胺与水的混合溶剂的体积比为95∶5～90∶10，壳聚糖溶于混合溶剂形成的质量体积比浓度为0.05～0.06g/ml，邻苯二甲酸酐溶于混合溶剂形成的质量体积比浓度为0.15～0.20g/ml。
6.权利要求2所述一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤f中N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖，N-溴代琥珀酰亚胺与三苯基膦的摩尔比为1∶10∶10～1∶12∶12，N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶解于N-甲基-吡咯烷酮形成的质量体积比浓度为0.01～0.02g/ml，搅拌为磁力搅拌，转速为600～1200转/分钟。
7.权利要求2所述一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤g中6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖和叠氮钠的摩尔比为1∶10～1∶12，6-溴代-N-邻苯二甲酰胺基-壳聚糖溶解于N-甲基-吡咯烷酮的形成质量体积比浓度为0.01～0.02g/mL，搅拌为磁力搅拌，转速为600～1200转/分钟。
8.权利要求2所述一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤h中N-甲基-吡咯烷酮与一水合肼的体积比为1∶1～1∶1.2，6-叠氮-N-氨基-壳聚糖溶解于N-甲基-吡咯烷酮与一水合肼的混合溶剂形成质量体积比浓度为5～6mg/mL。
9.权利要求2所述一种树枝化壳聚糖衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，6-叠氮-N-氨基-壳聚糖与1代、2代或3代含炔基聚酰胺-胺树枝状大分子的摩尔比为1∶3～1∶5，催化剂五水硫酸铜与抗坏血酸钠的摩尔比是1∶2～1∶2.5，混合溶剂中N，N-二甲基甲酰胺和水的体积比为5∶1～6∶1，6-叠氮-N-氨基-壳聚糖溶于混合溶剂形成质量体积比浓度为5～6mg/mL，五水硫酸铜溶于混合溶剂形成质量体积比浓度为3～4mg/mL，透析条件为3500Da透析袋透析48～72小时。
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