CN102731792A - 一种具有温敏性的壳聚糖接枝共聚物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有温敏性的壳聚糖接枝共聚物的制备方法，主要包括以下步骤：（1）将壳聚糖通过化学修饰得到含叠氮基团的壳聚糖前驱体；（2）通过取代反应将形成侧链的两种高分子链的端羟基分别转化为炔基和溴原子；（3）将步骤（1）中所述的含叠氮基团的壳聚糖前驱体与步骤（2）中所述的两种含炔基和溴原子的高分子链通过偶合反应和加成反应得到侧链为两亲性嵌段共聚物的壳聚糖接枝共聚物。本发明与现有技术相比，制得的壳聚糖接枝共聚物具有明确的化学结构；生物相容性好并可生物降解；可通过侧链的组成调节其温敏性。

Description

一种具有温敏性的壳聚糖接枝共聚物的制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种两亲性的壳聚糖接枝共聚物的制备方法。
背景技术
壳聚糖是唯一的天然弱碱性多糖，其结构类似于细胞外基质中的糖胺聚糖，与人体的组织器官及细胞有良好的生物相容性，壳聚糖可以被人体内的溶菌酶降解，降解产生的壳寡糖能被人体吸收利用，几乎无免疫原性，同时具有多种生物活性，所以广泛用于生物医药领域。
壳聚糖是由氨基葡萄糖和N-乙酰氨基葡萄糖形成的线形高分子化合物，由于分子链具有很高的规整性，并且分子内和分子间存在强的氢键作用，使壳聚糖具有较大的结晶度。这种结构使得壳聚糖不溶于一般的有机溶剂和水，并且壳聚糖不具备热塑性，为其应用造成了很大麻烦。为了改进壳聚糖的溶解性，人们对其进行了许多化学改性工作，其中接枝共聚是壳聚糖改性的重要方法之一。在一定条件下，在壳聚糖分子链上引入其他的高分子侧链，通过改变分子结构、链长和支链数目等，既可保持壳聚糖原有的性能，有可改善壳聚糖的溶解性，并赋予其新的物理化学性质。然而，壳聚糖接枝共聚物要用于生物医药领域，首先要求接枝链也要具备良好的生物相容性和生物可生物降解性，研究人员近年来在该领域进行了大量研究。
从Szwarc等提出活性聚合的概念后，活性聚合已发展成为高分子化学领域中最具有学术意义和工业应用价值的研究方向之一，利用活性聚合并依据结构与性能的关系，设计一些可能具有特殊性能的壳聚糖接枝共聚物，对壳聚糖的理论研究和应用研究都有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有温敏性，并且具备良好生物相容性和生物可降解性的壳聚糖接枝共聚物的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：具有温敏性的壳聚糖接枝共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺中，将壳聚糖与邻苯二甲酸酐按摩尔比为3:1在110-120oC下反应6小时，然后再在N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中水解3-6小时，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为95:5，得到氨基保护的壳聚糖；
（2）将氨基保护的壳聚糖在吡啶中与对甲基苯磺酰氯反应；甲基苯磺酰氯与氨基保护的壳聚糖的伯羟基摩尔比为3:1，得到6-对甲基苯磺酸酯-壳聚糖；
（3）将6-对甲基苯磺酸酯-壳聚糖与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中反应，叠氮化钠与6-对甲基苯磺酸酯-壳聚糖中的苯磺酸酯基团的摩尔比为10:1，得到含叠氮基团的壳聚糖前躯体；
（4）在四氢呋喃中将带TEMPO基团的聚环氧乙烷与溴代丙炔按摩尔比1:5进行反应，使端羟基转化为炔基，得到一端是炔基另一端为TEMPO基团的聚环氧乙烷；在吡啶中将单甲氧基封端的PEO-PLLA嵌段共聚物与2-溴异丁酰溴按摩尔比为1:2进行反应，使聚合物的端羟基转化为溴原子，得到一端是甲氧基另一端是溴原子的PEO-PLLA嵌段共聚物；
（5）将步骤（3）的含叠氮基团的壳聚糖前驱体与步骤（4）中得到的聚环氧乙烷和PEO-PLLA嵌段共聚物按摩尔比1:1.3:1.3在N,N-二甲基甲酰胺中混合，以纳米铜为催化剂，进行1,3-偶极环加成反应和单电子转移氮氧自由基偶合反应，得到具有温敏性的壳聚糖接枝共聚物。
步骤（5）的反应式如式（I）所示：
Figure 2012102500258100002DEST_PATH_IMAGE002
（I）
本发明中，对于壳聚糖的分子量与脱乙酰度没有特殊要求；对于带TEMPO基团的聚环氧乙烷的侧链分子量没有特殊要求；单甲氧基封端的PEO-PLLA嵌段共聚物的分子量和亲疏水链段比没有特殊要求。
本发明与现有的接枝技术相比具有的有益效果是：
1.本发明制得的壳聚糖接枝共聚物具有确定的化学结构，且接枝率和反应效率远高于现有接枝技术。
2. 该壳聚糖接枝共聚物具有两亲性嵌段共聚物的侧链，一方面使接枝共聚物在大多数溶剂中都可溶；更重要的是，嵌段共聚物侧链是一种生物相容性好并可生物降解的嵌段共聚物，降解产物可参与生物体的新陈代谢或通过肾脏排出。
3. 该接枝共聚物具有温敏性，其温度响应行为可以通过接枝共聚物的侧链分子量、亲疏水链段比例和溶液浓度进行调节。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步说明本发明。
实施例1：
1）在N2气氛下，向洁净的三口瓶中依次加入1g壳聚糖和2.22g邻苯二甲酸酐，然后加入50mL N,N-二甲基甲酰胺，在120oC反应6小时。反应结束后，将混合物倒入大量冰水中沉淀，抽滤，提纯。将得到的褐色粉末加入三口瓶中，然后加入N,N-二甲基甲酰胺/水混合溶剂，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为95:5，在120oC，N2保护下反应4小时。反应完全后，产物经冰水沉淀，抽滤，用甲醇抽提纯化，40oC下真空干燥，得到氨基保护的壳聚糖；
2）将0.5g氨基保护的壳聚糖和1.05g对甲苯磺酰氯加入到85mL吡啶中， N2保护下常温反应12小时。反应结束后，先过滤除去体系中不溶物，浓缩滤液后缓慢滴加到大量甲醇中沉淀，抽滤，40oC下真空干燥，得到6-对甲基苯磺酸酯-壳聚糖；
3）在圆底烧瓶中加入0.20g6-对甲基苯磺酸酯-壳聚糖和1.30g叠氮化钠，加入30mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，80oC反应24小时后，加压蒸馏除去部分N,N-二甲基甲酰胺，然后将溶液缓慢滴加到大量蒸馏水中沉淀，过滤，40oC下真空干燥，得到含叠氮基的壳聚糖前驱体；
4）在氮气保护下，将2g分子量为5144的带TEMPO基团的聚环氧乙烷溶于50mL 四氢呋喃后，缓慢滴加2.7mL0.44mol/mL的二苯基甲基钾溶液，搅拌大约1小时后，溶液颜色逐渐变为红褐色，冰浴冷却下，逐滴加入0.18mL溴代丙炔，移去冰浴在室温继续反应24小时。反应结束后，将产生的不溶盐过滤除去，将四氢呋喃旋蒸除去后加入少量二氯甲烷溶解稀释，在冷的无水乙醚中沉淀得到粉末状固体，反复溶解沉淀三次后将所得产物在40oC真空烘箱干燥24小时，得到一端是炔基另一端为TEMPO基团的聚环氧乙烷（TEMPO-PEO113-alkyne）；
氮气保护下，将0.67g 分子量为10254的单甲氧基封端的PEO-PLLA嵌段共聚物（mPEO118-PLLA70）溶于10mL吡啶，在冰浴冷却下，逐滴加入27mg 2-溴异丁酰溴，移去冰浴在室温继续反应12小时。反应结束后，将反应过程中产生的盐除去后，用旋蒸将浓缩溶液，在冷的无水乙醚中沉淀，反复溶解沉淀三次，将所得产物在40oC真空烘箱干燥24小时，得到一端是甲氧基另一端是溴原子的PEO-PLLA嵌段共聚物（mPEO118-PLLA70-Br）；
5）在100mL的安瓿瓶中将66.0mg含叠氮基的壳聚糖前驱体、0.51g TEMPO-PEO113-alkyne和0.65g mPEO118-PLLA70-Br溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，聚合物完全溶解后，经冷冻-抽气-解冻循环三次把体系中的氧气除去。然后快速将14.0g五甲基二乙烯三胺和26mg纳米铜粉加入到安瓿瓶中，此时再经冷冻-抽气-解冻后，将安瓿瓶置于80oC油浴中反应24小时。反应结束后，用液氮冷却终止反应，减压蒸馏除去反应溶剂，将粗产物用四氢呋喃稀释后过中性氧化铝柱子除去残留的铜离子，然后透析（MWCO 12,000-14,000）除去多余的前驱体TEMPO-PEO113-alkyne和PEO118-PLLA70-Br，浓缩抽滤，将得到的产物在40oC的真空烘箱中干燥24小时，得到最终的壳聚糖接枝产物。
核磁共振、红外和顺磁共振表征表明：壳聚糖接枝产物的接枝率为43%，加成和偶合反应的反应效率高达90%以上，接枝链的分子链为15583，亲疏水链段比为3.6；浓度为18%的壳聚糖接枝产物溶液的凝胶-溶胶转变温度为40oC。
实施例2：
1）同实施例1步骤1）；
2）同实施例1步骤2）；
3）同实施例1步骤3）；
4）同实施例1步骤4），区别在于带TEMPO基团的聚环氧乙烷的分子量为2000；单甲氧基封端的PEO-PLLA嵌段共聚物的分子量为4552（mPEO44-PLLA36-Br）；
5）同实施例1步骤5）。
核磁共振、红外和顺磁共振表征表明：壳聚糖接枝产物的接枝率为43%，加成和偶合反应的反应效率高达90%以上，接枝链的分子链为5208，亲疏水链段比为2.4；浓度为18%的壳聚糖接枝产物溶液的凝胶-溶胶转变温度为53oC。
实施例3：
1）同实施例1步骤1）；
2）同实施例1步骤2）；
3）同实施例1步骤3）；
4）同实施例1步骤4），区别在于单甲氧基封端的PEO-PLLA嵌段共聚物的分子量为6243（mPEO106-PLLA23）；
5）同实施例1步骤5）。
核磁共振、红外和顺磁共振表征表明：壳聚糖接枝产物的接枝率为43%，加成和偶合反应的反应效率高达90%以上，接枝链的分子链为11292，亲疏水链段比为9.5；浓度为18%的壳聚糖接枝产物溶液的凝胶-溶胶转变温度为25oC。

Claims (1)

1. 一种具有温敏性的壳聚糖接枝共聚物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺中，将壳聚糖与邻苯二甲酸酐按摩尔比为3:1在110-120oC下反应6小时，然后再在N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中水解3-6小时，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为95:5，得到氨基保护的壳聚糖；
（2）将氨基保护的壳聚糖在吡啶中与对甲基苯磺酰氯反应；甲基苯磺酰氯与氨基保护的壳聚糖的伯羟基摩尔比为3:1，得到6-对甲基苯磺酸酯-壳聚糖，
（3）将6-对甲基苯磺酸酯-壳聚糖与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中反应，叠氮化钠与6-对甲基苯磺酸酯-壳聚糖中的苯磺酸酯基团的摩尔比为10:1，得到含叠氮基团的壳聚糖前躯体；
（4）在四氢呋喃中将带TEMPO基团的聚环氧乙烷与溴代丙炔按摩尔比1:5进行反应，使端羟基转化为炔基，得到一端是炔基另一端为TEMPO基团的聚环氧乙烷；在吡啶中将单甲氧基封端的PEO-PLLA嵌段共聚物与2-溴异丁酰溴按摩尔比为1:2进行反应，使聚合物的端羟基转化为溴原子，得到一端是甲氧基另一端是溴原子的PEO-PLLA嵌段共聚物；
（5）将步骤（3）的含叠氮基团的壳聚糖前驱体与步骤（4）中得到的聚环氧乙烷和PEO-PLLA嵌段共聚物按摩尔比1:1.3:1.3在N,N-二甲基甲酰胺中混合，以纳米铜和五甲基二乙烯三胺为催化剂，进行1,3-偶极环加成反应和单电子转移氮氧自由基偶合反应，得到具有温敏性的壳聚糖接枝共聚物。
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