CN104693448A - 一种基于壳聚糖的温敏性聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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王义明
王杰
李莉
王铭纬
韩浩亚
房鼎业
史玉琳
贾鑫
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Abstract

本发明公开了一种基于壳聚糖的温敏性聚合物及其制备方法和应用。壳聚糖是一种天然的具有生物相容性的碱性多糖，其分子结构中含有大量的羟基和氨基，利用其主链上的氨基通过化学反应改性制备得到含有疏水性基团的改性壳聚糖，再将温敏性聚合物链段接枝到壳聚糖的主链上，从而得到一种具有温度响应的双亲性聚合物。该聚合物可以自组装成稳定的纳米胶束，用来包覆油溶性物质并形成稳定的纳米粒子。通过调节环境温度，可以有效地调节负载在胶束内部的油溶性物质的释放速率。得到的改性壳聚糖表面活性剂是一种应用前景广阔的药物控制释放用组装材料。

Description

一种基于壳聚糖的温敏性聚合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于聚合物领域，涉及一种基于壳聚糖的温敏性聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
在过去的几十年里，医疗技术得到了飞跃式的发展，人类开发了一系列的新药用于治疗各种疾病。然而这些药中绝大部分是疏水性的，不易被人体吸收，这极大的降低了药物的疗效，为了达到治疗目标往往通过加大服药量来提高吸收药量，这不仅造成了药物的大量浪费，同时服用过多的药物也对人体造成了很大的伤害。例如抗癌类药物，绝大部分的抗癌药物价格昂贵，水溶性差不易被人体吸收，往往很难达到理想的治疗效果。如何开发一种高效的药物载体，以在提高药物被人体吸收利用的同时降低其毒副作用显得十分迫切。药物纳米载体的研究受到了国内外学者的广泛关注，近些年，一系列的纳米载体得到了开发和研究，并取得了巨大的进步，但都或多或少的存在一些缺点，如控释效果不理想、稳定性差、生物相容性差等。
壳聚糖是一种从甲壳类生物的甲壳中提取的天然多糖，在自然界中的储存量仅次于纤维素，是目前为止发现的唯一的一种阳离子型多糖。这些特性也预示着壳聚糖有着巨大的应用潜质，首先壳聚糖是一种取之于生物的多糖，其生物相容性十分优良，其次，壳聚糖是一种天然的阳离子型多糖，使得其非常容易与处于阴离子型环境的人体相结合，最后，壳聚糖分子中含有大量的活泼官能团羟基和氨基，通过对壳聚糖进行化学改性很容易得到功能化的生物材料。
发明内容
鉴于上述问题，本发明的目的在于设计一种对温度具有刺激响应性的控释型组装生物材料作为疏水性药物的载体，以期对所负载的药物进行控制释放，从而提高药物的利用率以及降低药物的毒副作用。具体技术方案如下：
一种基于壳聚糖的温敏性聚合物，具有如下的结构式：
n＝60～300的整数，m＝7～60的整数。
上述基于壳聚糖的温敏性聚合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将疏水改性剂溶于DMF，再加入壳聚糖粉末，搅拌均匀，在120～130℃氮气保护下反应5～8h后，将所得反应液倾入冰水中得到沉淀，将所述沉淀过滤并纯化干燥后得到油溶性壳聚糖；
(2)将温敏性聚合物单体溶于溶剂中，然后依次加入引发剂和巯基羧酸类链转移剂，在引发温度下，以氮气为保护气进行聚合反应，反应结束后将所得反应溶液滴入沉淀剂中得到白色沉淀，纯化干燥后得到带羧基终端的温敏性聚合物链段；
所述溶剂是1,4-二氧六环、乙醇或DMF；
所述沉淀剂是乙醚或正己烷；
(3)将所述带羧基终端的温敏性聚合物链段溶于干燥的DMF或DMSO中，依次加入步骤(1)的油溶性壳聚糖、催化剂和脱水剂，于20～40℃反应至完全，将所得产物装入透析袋中在水中透析除去溶剂，取出所得沉淀物进行纯化干燥，得到最终产物；
所述催化剂为1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
所述脱水剂为：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)或N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)。
步骤(1)中所述疏水改性剂是邻苯二甲酸酐。
步骤(2)中所述引发剂是AIBN。
步骤(2)中所述巯基羧酸类链转移剂是巯基乙酸或巯基丙酸。
步骤(2)中所述温敏性聚合物单体是乙烯基己内酰胺。
上述基于壳聚糖的温敏性聚合物的应用，利用纳米沉淀法将所述基于壳聚糖的温敏性聚合物自组装成大小分布均匀的纳米胶束，所述纳米胶束用于负载药物并对所负载药物进行控制释放。
本发明具有如下优点：所合成的表面活性剂是基于天然大分子壳聚糖的一种生物材料，其能在水溶液中组装成稳定的聚合物胶束，所制备胶束能够有效负载疏水性药物，并能够通过调节胶束所处环境温度来方便的调节药物的释放速率。
附图说明
图1是实施例1产物(壳聚糖衍生物)的1H NMR谱图(溶剂DMSO-d6)；
图2是采用动态光散射仪(DLS)测得的纳米胶束负载美洛昔康前后的粒径分布图；
图3是负载有美洛昔康的纳米胶束在不同温度下的药物累积释放曲线。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据本发明的内容作出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1 基于壳聚糖的温敏性聚合物的合成
称取13.8g邻苯二甲酸酐溶于150ml DMF溶液中；称取5.0g壳聚糖加入到上述溶液中，N2鼓泡20min，开启搅拌，氮气保护，在125℃下反应6h；反应结束后，冷却至室温，将反应液浸入到冰水中得到沉淀，过滤得到粗产物；将所得的粗产物用400ml甲醇洗1h，重复3次得到最终产物，置于真空干燥箱中干燥得到邻苯二甲酰化壳聚糖。
分别称取3.6g乙烯基己内酰胺单体，0.045g巯基丙酸和0.1g AIBN溶于32ml 1,4-二氧六环中搅拌至溶解完全，通入N2鼓泡20min；，抽充氮气3-4次；调节油浴温度至68℃，在N2保护下反应24h后停止反应，冷却至室温，将产物逐滴加入到过量的冷乙醚(低于20℃)中洗涤1h，过滤，如此重复3-4次，将最终产物转移至培养皿中，置于烘箱中40℃下干燥48h得到温敏型聚合物聚乙烯基己内酰胺；将干燥好的产品溶于25-30ml去离子水中，然后装入透析袋中置于去离子水水中透析3天来去除未反应的单体以及一些小分子杂质；取出透析袋中的溶液，转移至培养皿中，置于冰箱中冰冻24h，然后放入冻干机中进行冻干；收集产品称重保存于干燥皿中，并送核磁表征。
分别称取0.6g聚乙烯基己内酰胺和0.15g邻苯二甲酰化壳聚糖溶于10ml干燥的DMF中，搅拌至完全溶解后依次加入0.24g HOBt，0.35g EDC，于室温条件下反应48h，将所得反应物装入透析袋中在水中透析除去DMF，将所得米白色沉淀取出用乙醇纯化真空干燥得到最终产物。
通过核磁共振氢谱(1H NMR)对所合成产物的化学结构进行了分析，如图1所示，利用元素分析计算出了邻苯二甲酸酐的取代度，利用谱峰积分计算了壳聚糖糖单元上接枝的聚乙烯基己内酰胺链的数量。
实施例2 聚合物纳米胶束的制备
本发明利用纳米沉淀法制备出粒子大小分散均匀的纳米胶束。首先称取0.05mg上述合成的壳聚糖衍生物材料溶于DMF中，然后将该溶液缓慢滴加进剧烈搅拌的去离子水中，滴加完成后将所得的胶束溶液转移至透析袋中于清水中透析除去有机溶剂DMF，取出均匀分散的胶束溶液即可。载药纳米胶束的制备方法与上述方法基本相同，称取一定量的聚合物和药物溶于DMF，其次缓慢滴加进清水中，将所制得的载药纳米粒子透析除去有机溶剂即制得均匀分散的载药纳米胶束。
利用纳米沉淀法制备得到空白纳米胶束和负载疏水性模型药(如阿霉素、喜树碱、美洛昔康等)的纳米胶束利用动态光散射(DLS)分析了所制备的空白纳米胶束和载药纳米胶束的水合粒径，如图2所示。
实施例3 载药纳米胶束在磷酸盐缓冲液中的药物控释行为
取适量所制得的载药纳米胶束于透析袋中，将透析袋置于磷酸盐缓冲液中，药物开始释放，每个1-2h取5ml缓冲液同时加入5ml新鲜缓冲液，利用紫外光谱测定所取样品中的药物的吸收强度，根据药物浓度和紫外光谱吸收强度的关系曲线换算出每个样品中药物的浓度，从而测定出了药物的累积释放行为。
利用透射电子显微镜(TEM)观察了所制备的空白纳米胶束和载药纳米胶束的形貌。以负载美洛昔康的纳米胶束为例，在磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中利用透析法衡量了在不同温度下该控释系统对美洛昔康的控制释放行为，如图3所示。

Claims (7)

1.一种基于壳聚糖的温敏性聚合物，其特征在于，具有如下的结构式：
n＝60～300的整数，m＝7～60的整数。
2.权利要求1所述基于壳聚糖的温敏性聚合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将疏水改性剂溶于DMF，再加入壳聚糖粉末，搅拌均匀，在120～130℃氮气保护下反应5～8h后，将所得反应液倾入冰水中得到沉淀，将所述沉淀过滤并纯化干燥后得到油溶性壳聚糖；
(2)将温敏性聚合物单体溶于溶剂中，然后依次加入引发剂和巯基羧酸类链转移剂，在引发温度下，以氮气为保护气进行聚合反应，反应结束后将所得反应溶液滴入沉淀剂中得到白色沉淀，纯化干燥后得到带羧基终端的温敏性聚合物链段；
所述溶剂是1,4-二氧六环、乙醇或DMF；
所述沉淀剂是乙醚或正己烷；
(3)将所述带羧基终端的温敏性聚合物链段溶于干燥的DMF或DMSO中，依次加入步骤(1)的油溶性壳聚糖、催化剂和脱水剂，于20～40℃条件下反应至完全，将所得产物装入透析袋中在水中透析除去溶剂，取出所得沉淀物进行纯化干燥，得到最终产物；
所述催化剂是1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺或4-二甲氨基吡啶；
所述脱水剂为：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或N,N’-二环己基碳二亚胺。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述疏水改性剂是邻苯二甲酸酐。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述引发剂是AIBN。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述巯基羧酸类链转移剂是巯基乙酸或巯基丙酸。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述温敏性聚合物单体是乙烯基己内酰胺。
7.权利要求1所述基于壳聚糖的温敏性聚合物的应用，其特征在于，利用纳米沉淀法将所述基于壳聚糖的温敏性聚合物自组装成大小分布均匀的纳米胶束，所述纳米胶束用于负载药物并对所负载药物进行控制释放。
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