CN103396521A - 两亲性β-环糊精星型聚合物的合成及其胶束化应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于高分子化学和药物制剂技术领域，涉及一种两亲性β-环糊精星型聚合物的合成及其胶束化应用。发明提供了一种以β-环糊精（β-CD）为核心、以丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物为亲脂嵌段、以聚N-乙烯基吡咯烷酮为亲水嵌段的两亲性β-CD星型聚合物以及这类两亲性β-CD星型聚合物的合成方法。本发明的两亲性β-CD星型聚合物是在β-CD的3～6个羟基上连上两亲性嵌段聚合物，该两亲性聚合物的亲脂嵌段中丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和亲水嵌段聚N-乙烯基吡咯烷酮的摩尔质量比由4:1:1～15:1:16。本发明还涉及以该两亲性β-CD星型聚合物为载体材料的长春西汀胶束以及胶束的制备方法。本发明的两亲性β-CD星型聚合物的载药胶束具有缓释效果、pH敏感性和肺靶向性的特点。
Description
技术领域
本发明属于高分子化学和药物制剂技术领域，具体涉及一类新型药物载体材料两亲性β-CD星型聚合物及合成方法，两亲性β-CD星型聚合物载药胶束及该胶束的制备方法。
背景技术
两亲性共聚物是指同一共聚物既具有亲水性又兼有亲油性，在选择溶剂中，大分子链中具有相同亲和性部分易互相聚集而形成胶束。由两亲性共聚物自组装形成的胶束，具有独特的核壳结构，能够增溶难溶性药物，提高药物的生物利用度，其纳米级粒径可避免被巨噬细胞识别和吞噬，能通过肿瘤组织EPR效应而增强被动靶向性，减少药物的毒副作用。
β-CD是由7个D-葡萄糖分子以α-1，4糖苷键连接形成的环状低聚糖化合物，具有疏水性的内腔和亲水性的外壁，能够包合一定大小的疏水性客体分子。但是，β-CD几乎不溶于水；同时β-CD的羟基呈现类似酶的催化作用，影响药物的稳定性，这些使得β-环糊精的应用受到了局限。
长春西汀（Vinpocetine）是吲哚类生物碱长春胺的衍生物，该药物是改善脑循环的首选药物，主要用于治疗脑梗塞、脑出血后遗症及脑动脉硬化症等多种类型的循环障碍性脑血管疾病。长春西汀几乎不溶于水，绝对生物利用度仅有7%，影响了药物的疗效。
发明内容
本发明目的之一在于提供一种两亲性β-CD星型聚合物，作为载药材料，提高载药性能。
本发明的目的之二在于提供两亲性β-CD星型聚合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供基于两亲性β-CD星型聚合物的载药胶束系统。
本发明根据β-CD几乎不溶于水，β-CD的羟基呈现类似酶的催化作用，影响药物的稳定性等问题，对β-CD进行化学修饰，得到一种生物相容性较好的两亲性β-CD星型聚合物载药材料。该两亲性β-CD星型聚合物引入聚N-乙烯基吡咯烷酮作为亲水链段，提高了环糊精在水中的溶解性；引入聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸甲酯作为疏水链段，以阻碍β-CD的羟基对药物的催化作用；同时增大环糊精的疏水空间，提高材料的载药性能。
本发明以该两亲性β-CD星型聚合物为材料，制备载药胶束，以探究该两亲性β-CD星型聚合物作为疏水性药物缓释给药载体的可行性，及以该两亲性β-CD星型聚合物为材料的胶束系统所具有的性质。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
发明提供了一种两亲性β-CD星型聚合物，具有疏水性嵌段和亲水性嵌段：所述两亲性β-CD星型聚合物是以β-CD为核心，在其3～6个羟基上，分别连上两亲性聚合物，形成三臂、四臂、五臂或六臂两亲性β-CD星型聚合物；所连上的两亲性聚合物的疏水性嵌段由丙烯酸（AA）和甲基丙烯酸甲酯（MMA）聚合而成，亲水性嵌段由N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)聚合而成。
发明提供的两亲性β-CD星型聚合物，结构式为：
发明同时提供了两亲性β-CD星型聚合物的制备方法：所述两亲性β-CD星型聚合首先以P2S5、KOH为催化剂，用对甲氧基苯甲酸（MBA）与β-CD的羟基反应得到二硫代苯甲酸酯β-CD，通过调节二硫代酯基团的引入数，制得三、四、五或六个二硫代酯基团的β-CD大分子链转移剂，再通过“core-first”的可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合方法，以偶氮二异丁腈（AIBN ）为引发剂，先加入AA、MMA进行RAFT聚合反应，得到β-CD-[P(AA-co-MMA)]X；再加入NVP进行RAFT聚合反应得到两亲性星型聚合物β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]X。所述两亲性β-CD星型聚合物的合成步骤如下：
（1）用有机溶剂溶解β-CD、MBA、KOH和P2S5，然后于90～150℃下回流20～40h；
（2）放凉后过滤，所得固体用丙酮-水溶液洗涤抽滤，30～70℃干燥后得到多取代二硫代苯甲酸酯β-CD（CTA）；丙酮-水溶液的体积比为1:0.5～3；
（3）将CTA试剂在惰性气体氛围中，加入乙醇-水混合溶剂溶解；再加入AA、MMA、AIBN，50～90℃密闭反应14～24h；
（4）将反应瓶取出冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物30～60℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)]X；
（5）将β-CD-[P(AA-co-MMA)]X于惰性气体氛围中，加入乙醇-水混合溶剂溶解；再加入NVP、AIBN于50～90℃反应14～24h；
（6）将反应瓶用冰水冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物30～60℃干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]X。
优选地，步骤（1）中有机溶剂为1，4-二氧六环；β-CD、MBA与P2S5的摩尔质量比为1:3:3～1:6:6；KOH的用量为7-8mmol。
优选地，步骤（3）中混合溶剂的乙醇与水的比例为0.5～3:1，，用量为10～25mL；加入的AA与MMA的摩尔质量比4:1～15:1，AIBM的用量为0.05-2mmol。
优选地，步骤（5）中混合溶剂的乙醇与水的比例为1:2～4，用量为20～35mL；加入的NVP与MMA、AA的质量比为1:1:4～16:1:15；AIBM的用量为0.03-0.08mmol。
除此，发明还提供了一类两亲性β-CD星型聚合物载药胶束系统，包括药物和载体：所用药物为疏水性长春西汀，所述载体为上述的两亲性β-CD星型聚合物。
在该胶束系统中，优选地，两亲性β-CD星型聚合物载药胶束的载药量为1.38%～21.44%。
在本发明的一个优选的实施方案中，所述聚合物为四臂嵌段共聚物，PAA:PMMA:PNVP为7:1:8。
发明还提供了该两亲性β-CD星型聚合物载药胶束系统的制备方法，其中采用溶剂挥发法制备胶束，制备步骤包括：
（1）将两亲性β-CD星型聚合物和长春西汀溶于有机溶剂中，得混合溶液；
（2）在一定的水浴温度，一定的搅拌速度下，往混合溶液中逐滴滴加水，并继续搅拌一定的时间；
（3）将混合溶液于一定温度下加压旋转蒸发除去有机溶剂；
（4）将步骤（3）所得溶液过滤，除去未包裹药物得载药胶束溶液，所得胶束溶液经冷冻干燥得到载药胶束样品；其中，
步骤（1）所述的β-CD星型聚合物用量为10～70mg，长春西汀的用量为5～35mg；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丁醇或三氯甲烷，有机溶剂的用量为30～60mL；步骤（2）所述的水浴温度为20～50℃，搅拌速度为500～2200r/min，滴加水为去离子水，其用量为20mL，继续搅拌时间为1～4h；步骤（3）所述的旋蒸温度为30～50℃。
作为一种优选的方案，可通过以下方法制备两亲性β-CD星型聚合物：
（1）用80mL的有机溶剂溶解β-CD、MBA、KOH和P2S5，然后于120℃下回流30h；
（2）放凉后过滤，所得固体用丙酮-水（1:1，v/v）洗涤抽滤3次，50℃真空干燥后得到多取代二硫代苯甲酸酯β-CD（CTA）。
（3）将CTA试剂加入已用氩气除空气的干燥反应茄瓶中，加入乙醇-水混合溶剂溶解；再加入AA、MMA、AIBN后进行循环抽排－充入氩气操作除去氧气，然后70℃下密闭反应18h；
（4）将反应茄瓶取出冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物45℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)]x。
（5）将β-CD-PAA-PMMA加入已用氩气除去空气的干燥反应茄瓶中，加入乙醇-水混合溶剂溶解；再加入NVP、AIBN后进行循环抽排－充入氩气操作除去氧气，再于68℃反应18 h；
（6）将反应茄瓶用冰水冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物45℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]X。
上述两亲性β-CD星型聚合物的合成方法步骤（1）中有机溶剂为1,4-二氧六环；β-CD、MBA与P2S5的摩尔质量比为1:3:3～1:6:6；KOH的用量为7.5mmol。
上述两亲性β-CD星型聚合物的合成方法步骤（3）中混合溶剂的乙醇与水的比例为1.5:1，用量为10～25mL；加入的AA与MMA的摩尔质量比4:1～15:1，AIBM的用量为0.1mmol。
上述两亲性β-CD星型聚合物的合成方法步骤（5）中混合溶剂的乙醇与水的比例为1:2～4，用量为20～35mL；加入的NVP与MMA、AA的质量比为1:1:4～16:1:15；AIBM的用量为0.06mmol。
本发明的两亲性β-CD星型聚合物载药胶束，其模型药物为长春西汀，其载体材料为两亲性上述合成的两亲性β-CD星型聚合物。
上述两亲性β-CD星型聚合物载药胶束的载药量为1.38%～21.44%。其中载药量最高的材料为四臂嵌段共聚物，PAA:PMMA:PNVP为7:1:8。
上述β-CD衍生物载药胶束的制备方法可以是薄膜水化法、溶剂挥发法、透析法。优选溶剂挥发法为最佳制备方法。
作为一种优选的方案，可通过以下方法制备β-CD衍生物载药胶束：
（1）将两亲性β-CD星型聚合物和长春西汀溶于有机溶剂中，得混合溶液；
（2）在一定的水浴温度，一定的搅拌速度下，往混合溶液中逐滴滴加水，并继续搅拌一定的时间；
（3）将混合溶液于一定温度下加压旋转蒸发除去有机溶剂；
（4）用0.22 μm针筒式过滤器过滤，除去未包裹药物得载药胶束溶液，所得胶束溶液经冷冻干燥得到载药胶束样品，放于常温真空干燥器中待用。
上述步骤（1）中两亲性β-CD星型聚合物用量为10～70mg,长春西汀的用量为5～35mg。优选两亲性β-CD星型聚合物用量为50mg,长春西汀用量为25mg。有机溶剂为甲醇、乙醇、异丁醇或三氯甲烷，优选甲醇。有机溶剂的用量为30～60mL，优选40mL。
上述步骤（2）中水浴温度为20～50℃，搅拌速度为500～2000 r/min，滴加水为去离子水，其用量为10～40mL，继续搅拌时间为1～4h。优选水浴温度为30℃，搅拌速度为1400 r/min，水用量为20ml,搅拌时间为2h。
上述步骤（3）中旋蒸温度为30～50℃。优选旋蒸温度为35℃。
本发明的载药胶束载药量可达到5.63%～21.44%，包封率为9.23%～49.05%，粒径为40nm～150nm。
所得载药胶束的体外释放具有pH敏感特征，在pH4.5以下，可以较快地释放胶束内核中负载的疏水性药物长春西汀，而在pH4.5以上，释放较缓慢。
所得载药胶束能较好地提高长春西汀的肺靶向能力，且能在一定程度上减少药物在其它组织中的蓄积。
本发明通过外释放过程考察、体内组织分布考察等验证了发明所涉及的聚合物和胶束的有益效果。在一个优选的实施例中，本发明采用的是四臂两亲性β-CD星型聚合物进一步制备载药胶束。由于所合成材料的亲酯段和亲水段的成分相同，只是各个单体的质量比不同，所以本领域技术人员可以合理地推知，以β-CD为核心，由丙烯酸（AA）和甲基丙烯酸甲酯（MMA）聚合成疏水性嵌段，由N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)聚合成亲水性嵌段的聚合物和粒径为40nm～150nm载药胶束都可以获得类似的效果。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
根据β-CD几乎不溶于水，β-CD的羟基呈现类似酶的催化作用，影响药物的稳定性等问题，对β-CD进行化学修饰，得到两亲性β-CD星型聚合物载体材料。该两亲性β-CD星型聚合物引入聚N-乙烯基吡咯烷酮作为亲水链段，提高了环糊精在水中的溶解性；引入聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸甲酯作为疏水链段，以阻碍β-CD的羟基对药物的催化作用；增大环糊精的疏水空间，提高材料的载药性能。本发明的β-CD衍生物载药材料水溶性好，没有毒副作用，具有较好的生物相容性，同时具有缓释的效果。
以两亲性β-CD星型聚合物作为材料，将疏水性药物长春西汀制备成胶束制剂，其内核可以作为疏水性药物的容器，提高疏水性药物在水中的溶解度，改善药物的生物利用度，降低毒副作用，外壳可对疏水性药物起保护作用，提高疏水性药物的稳定性。本发明的长春西汀β-CD衍生物胶束制剂大大改善了长春西汀口服差，生物利用度低的不足，同时具有pH敏感性和肺靶向性。
附图说明
图1为实施例1合成两亲性β-CD星型聚合物的路线图；
图2为实施例5所得两亲性β-CD星型聚合物胶束的粒径图；
图3为实施例5所得两亲性β-CD星型聚合物胶束的透射电镜图；
图4为实施例6所得两亲性β-CD星型聚合物胶束的体外累积释放曲线图；
图5为实施例7长春西汀注射液大鼠尾静脉注射给药后的组织分布图；
图6为实施例7两亲性β-CD星型聚合物胶束大鼠尾静脉注射给药后的组织分布图。
具体实施方式
实施案例1
材料β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]
6
（PAA:PMMA:PNVP=10:1:12）的具体合成步骤
用80mL的1，4-二氧六环溶解5.675 g β-CD、4.566g MBA 、0.421g KOH和6.668g P2S5，然后于120℃下回流30h。反应结束后放凉后过滤，所得固体用丙酮-水（1:1，v/v）洗涤抽滤3次，50℃真空干燥后得到六取代二硫代苯甲酸酯β-CD（CTA4）。
将0.4g CTA4试剂加入已用氩气除空气的干燥反应茄瓶中，加入25mL乙醇-水（1.5:1）混合溶剂溶解；再加入10.38mL AA、1.07mL MMA、0.016g AIBN后进行循环抽排－充入氩气操作除去氧气，然后70℃下密闭反应18h；反应结束后将反应茄瓶取出冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物45℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)]6。
将1.2g β-CD-[P(AA-co-MMA)]6加入已用氩气除去空气的干燥反应茄瓶中，加入32mL乙醇-水（1:3）混合溶剂溶解；再加入13mL NVP、0.010g AIBN后进行循环抽排－充入氩气操作除去氧气，再于68℃反应18h；反应结束后将反应茄瓶用冰水冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物45℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]6（PAA:PMMA:PNVP=10:1:12）。
实施案例2
材料β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]
4
（PAA:PMMA:PNVP=7:1:8）的具体合成步骤
用80mL的1，4-二氧六环溶解5.675 g β-CD、2.283g MBA 、0.421g KOH和3.334g P2S5，然后于120℃下回流30h。反应结束后放凉后过滤，所得固体用丙酮-水（1:1，v/v）洗涤抽滤3次，50℃真空干燥后得到四取代二硫代苯甲酸酯β-CD（CTA2）。
将0.4g CTA2试剂加入已用氩气除空气的干燥反应茄瓶中，加入25mL乙醇-水（1.5:1）混合溶剂溶解；再加入8.10mL AA、1.14mL MMA、0.016g AIBN后进行循环抽排－充入氩气操作除去氧气，然后70℃下密闭反应18h；反应结束后将反应茄瓶取出冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物45℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)]4。
将1.2g β-CD-[P(AA-co-MMA)]4加入已用氩气除去空气的干燥反应茄瓶中，加入19mL乙醇-水（1:2）混合溶剂溶解；再加入9mL NVP、0.010g AIBN后进行循环抽排－充入氩气操作除去氧气，再于68℃反应18h；反应结束后将反应茄瓶用冰水冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物45℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]4（PAA:PMMA:PNVP=7:1:8）。
实施案例3薄膜水化法制备胶束的过程
精密称取40 mg 实施例2制备的产物（β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]4（PAA:PMMA:PNVP=7:1:8））和20mg长春西汀置于带磁力搅拌的250mL干燥圆底烧瓶中；加入50mL甲醇，搅拌使聚合物和药物溶解并均匀分散在有机溶剂中；将烧瓶置于40°C水浴，减压旋蒸除去甲醇，使溶质成膜黏附于烧瓶壁上；转至60°C水浴中保温5min使固体骨架膜融化；加入60°C去离子水10mL，搅拌2h (1500r/min)水化成胶束；骤冷至室温，用0.22μm针筒式过滤器滤去未包裹的药物得载药胶束溶液，载药量为3.52%。
实施案例4溶剂挥发法制备胶束的过程
将30mg β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]4（PAA:PMMA:PNVP=7:1:8）和10mg长春西汀溶于50mL三氯甲烷中，得混合溶液。在30℃水浴温度，1500r/min的搅拌速度下，往混合溶液中逐滴滴加20mL的去离子水，并继续搅拌3h；然后将混合溶液于30℃下加压旋转蒸发除去三氯甲烷；用0.22μm针筒式过滤器过滤，除去未包裹药物得载药胶束溶液，载药量为8.69%。
实施案例5溶剂挥发法制备胶束的最佳工艺过程
将50mg β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]4（PAA:PMMA:PNVP=7:1:8）和25mg长春西汀溶于40mL甲醇中，得混合溶液。在30℃水浴温度，1500r/min的搅拌速度下，往混合溶液中逐滴滴加20mL的去离子水，并继续搅拌2h；然后将混合溶液于35℃下加压旋转蒸发除去甲醇；用0.22μm针筒式过滤器过滤，除去未包裹药物得载药胶束溶液，载药量为21.21%。
实施案例6胶束体外释放过程考察
采用透析法考察胶束的体外释放行为，精密移取5mL β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]4（PAA:PMMA:PNVP=7:1:8）胶束（载药量为21.21%）溶液置于透析袋中，分别放入装有95 mL不同释放介质的容器中（a. pH1.0的稀盐酸；b. pH4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液，含0.5%SDS；c. pH6.5的磷酸盐缓冲液，含0.5%SDS；d. pH7.4的磷酸盐缓冲液，含0.5%SDS），然后于37± 0.2°C恒温水浴，100rpm振荡下进行体外释放实验。间隔一定时间取样10mL，并补充10mL同温度新鲜介质于其中。每个时间点释放的药物量通过紫外法定量，并计算累积释放百分率。pH1.0、pH4.5、pH6.5、pH7.4四种释放环境下，两亲性β-CD星型聚合物胶束在12 h内药物的累积释放百分率分别为57%、34%、15%、9%；在72h内的累积释放百分率分别为93%、69%、49%、43%；在240h内的累积释放百分率分别达99%、80%、77%、65%。
实施案例7体内组织分布考察
雄性SD大鼠50只，随机分为2组，每组25只，每个时间点5只，其余作为空白组，实验前禁食12h以上，不禁水。2组SD大鼠分别给予对照组市售长春西汀注射液（5%葡萄糖溶液稀释至1mg/mL）以及β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]4（PAA:PMMA:PNVP=7:1:8）胶束溶液，以8mg/kg的剂量由尾静脉注射给药。分别于给药后7min、15min、30min、60min、90min眼眶取血5mL，处死后立即取心、肝、脾、肺、肾、脑组织。血样置于经肝素钠润洗过的离心管中，3500rpm离心15min后，取血浆置于另一离心管中；组织样品用冷生理盐水冲洗，滤纸吸干后称重，装入离心管中。取组织分别精密称定，按1:4比例定量加入生理盐水，在冰水浴条件下置高速分散均质机中匀浆；精密称取1g组织匀浆液，血浆取1mL，分别加入0.2mL 1mol/L NaOH碱化，涡旋混合30s；加入4mL无水乙醚提取，涡旋混合3min，于5000r/min离心5min，将上清液移至另一干净离心管中；沉淀中再加入4mL无水乙醚，同上述进行第二次提取；合并上清液，于40°C水浴氮气吹干；残留物用200μL甲醇溶解，12000r/min离心10min，取上清液按色谱条件进行分析，以峰面积外标法进行定量分析。胶束组相对于市售注射剂组，最明显的特征是胶束促进了长春西汀在肺组织中的分布，而相应的是在其它组织中的长春西汀浓度略有降低，另一特征是加快了长春西汀在体内的消除速率，在90min后大部分组织的长春西汀浓度都变得非常低。
Claims (11)
1.一类两亲性β-CD星型聚合物，具有疏水性嵌段和亲水性嵌段，其特征在于：所述两亲性β-CD星型聚合物是以β-CD为核心，在其3～6个羟基上，连上两亲性聚合物，形成三臂、四臂、五臂或六臂两亲性β-CD星型聚合物；所连上的两亲性聚合物的疏水性嵌段由丙烯酸（AA）和甲基丙烯酸甲酯（MMA）聚合而成，亲水性嵌段由N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)聚合而成。
2.一类两亲性β-CD星型聚合物，其特征在于所述的聚合物结构式为：
3.如权利要求1所述的两亲性β-CD星型聚合物的制备方法，其特征在于：所述两亲性β-CD星型聚合首先以P2S5、KOH为催化剂，用对甲氧基苯甲酸（MBA）与β-CD的羟基反应得到二硫代苯甲酸酯β-CD，通过调节二硫代酯基团的引入数，制得三、四、五或六个二硫代酯基团的β-CD大分子链转移剂，再通过“core-first”的可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合方法，以偶氮二异丁腈（AIBN ）为引发剂，先加入AA、MMA进行RAFT聚合反应，得到β-CD-[P(AA-co-MMA)]X；再加入NVP进行RAFT聚合反应得到两亲性星型聚合物β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]X。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述两亲性β-CD星型聚合物的合成步骤如下：
（1）用有机溶剂溶解β-CD、MBA、KOH和P2S5，然后于90～150℃下回流20～40h；
（2）放凉后过滤，所得固体用丙酮-水溶液洗涤抽滤，30～70℃干燥后得到多取代二硫代苯甲酸酯β-CD（CTA）；丙酮-水溶液的体积比为1:0.5～3；
（3）将CTA试剂在惰性气体氛围中，加入乙醇-水混合溶剂溶解；再加入AA、MMA、AIBN，50～90℃密闭反应14～24h；
（4）将反应瓶取出冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物30～60℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)]X；
（5）将β-CD-[P(AA-co-MMA)]X于惰性气体氛围中，加入乙醇-水混合溶剂溶解；再加入NVP、AIBN于50～90℃反应14～24h；
（6）将反应瓶用冰水冷却，反应混合物用乙酸乙酯沉淀，将所得沉淀物30～60℃真空干燥后得到β-CD-[P(AA-co-MMA)-b-PNVP]X。
5.根据权利要求4所述两亲性β-CD星型聚合物的合成方法，其特征在于，步骤（1）中有机溶剂为1，4-二氧六环；β-CD、MBA与P2S5的摩尔质量比为1:3:3～1:6:6；KOH的用量为7-8mmol。
6.根据权利要求4所述两亲性β-CD星型聚合物的合成方法，其特征在于，步骤（3）中混合溶剂的乙醇与水的比例为0.5～3:1，用量为10～25mL；加入的AA与MMA的摩尔质量比4:1～15:1，AIBM的用量为0.05-2mmol。
7.根据权利要求4所述两亲性β-CD星型聚合物的合成方法，其特征在于：步骤（5）中混合溶剂的乙醇与水的比例为1:2～4，用量为20～35mL；加入的NVP与MMA、AA的质量比为1:1:4～16:1:15；AIBM的用量为0.03-0.08mmol。
8.一类两亲性β-CD星型聚合物载药胶束系统，包括药物和载体，其特征在于：所用药物为疏水性长春西汀，所述载体为权利要求1或2所述聚合物，或权利要求3或4制备方法所获得的聚合物。
9.根据权利要求8所述两亲性β-CD星型聚合物载药胶束系统，其特征在于：所得的两亲性β-CD星型聚合物载药胶束的载药量为1.38%～21.44%。
10.根据权利要求8所述两亲性β-CD星型聚合物载药胶束系统的制备方法，其特征在于：胶束的制备方法可以是薄膜水化法、溶剂挥发法、透析法。
11.根据权利要求10所述的溶剂挥发法制备胶束，制备步骤包括：
（1）将两亲性β-CD星型聚合物和长春西汀溶于有机溶剂中，得混合溶液；
（2）在一定的水浴温度，一定的搅拌速度下，往混合溶液中逐滴滴加水，并继续搅拌一定的时间；
（3）将混合溶液于一定温度下加压旋转蒸发除去有机溶剂；
（4）将步骤（3）所得溶液过滤，除去未包裹药物得载药胶束溶液，所得胶束溶液经冷冻干燥得到载药胶束样品；其中，
步骤（1）所述的β-CD星型聚合物用量为10～70mg，长春西汀的用量为5～35mg；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丁醇或三氯甲烷，有机溶剂的用量为30～60mL；步骤（2）所述的水浴温度为20～50℃，搅拌速度为500～2200r/min，滴加水为去离子水，其用量为20mL，继续搅拌时间为1～4h；
步骤（3）所述的旋蒸温度为30～50℃。
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