CN109223949A - 龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,包括以下步骤:(1)将聚乳酸和龙血竭总黄酮溶于有机溶剂,得有机相;(2)将表面活性剂溶于水,得水相;(3)将所述水相加热至38℃~42℃,然后将所述有机相加入至所述水相中,恒温搅拌,蒸发至有机相挥发完全后,超声,即得。本发明的优点是:所得龙血竭总黄酮纳米粒的纳米粒包封率高,且粒径适用于肺部吸入给药的粒径要求,外观无沉淀,能很好地进行临床应用。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,特别涉及一种龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法。
背景技术
龙血竭,为百合科剑叶龙血树的树脂,主要分布在我国云南及东南亚国家。具有袪瘀行滞、止血定痛之功效,主治跌打损伤;内伤瘀痛;痛经;产后瘀阻腹痛;外伤出血不止;瘰疬;臁疮溃久不合及痔疮等症。龙血竭含有黄酮、挥发油、酚类、强心苷、多糖等成分,酚性化合物是龙血竭主要成分,其中以龙血素A、B为代表的二氢查耳酮类成分是其活血化瘀的主要有效成分,常通过HPLC法测定龙血素A或龙血竭B的含量,控制其质量,更有效地保证其药效。
系统性硬化病(Systemic sclerosis,SSc)是一种以皮肤和内脏器官纤维化、免疫异常和血管病变为主要特征的弥漫性结缔组织病(CTD),目前无有效的措施控制和逆转纤维化的进程。目前认为主要的发病机制是由于免疫系统功能失调、激活,分泌多种自身抗体、细胞因子,导致微血管损伤、局部环境及全身出现免疫和炎症反应的慢性过程,刺激成纤维细胞(Fibroblast,FB)合成胶原的功能异常,导致血管壁和组织的纤维化。据聂莉等研究,龙血竭有抗肺纤维化作用。
近年来,龙血竭越来越多的应用于临床,但其上市剂型仅有散剂、胶囊剂和片剂。这些剂型不能很好的满足抗肺部纤维化的目的,而喷雾剂具有独特的剂型优势,可避免肝脏首关效应,起效迅速;其次具有靶向给药的特点;同时喷雾剂还具有给药方便、毒副作用小、方便携带等优势。溶液型喷雾剂多以水或不同浓度乙醇为溶媒,增强难溶性药物的溶解性能成为此类型制剂研究的关键。吸入制剂用于肺部给药时有一定的粒径要求,因此所制备的纳米粒的粒径不应太小,以防止其在肺部无法较好沉积。
纳米技术是21世纪战略技术的制高点,是在纳米尺度对物质进行制备研究和工业化,利用纳米尺度物质进行交叉研究和工业化的一门综合性的技术体系。纳米技术研究的主要内容是纳米粒子、纳米结构、纳米材料和纳米器件。药物可以溶解、包裹于高分子材料中形成载体纳米粒。在药剂学中,纳米粒具有特殊的医疗价值。当药物到达血液时,药物是根据其化学结构决定其物理性质和化学性质,从而影响其生物特性的(组织和血浆蛋白亲和性,膜受体亲和力,对酶生物转化的敏感性),而药物制成纳米粒后,可隐藏药物的理化特性,其体内过程依赖于载体的理化特性。龙血竭总黄酮在水中溶解度小,难以吸收,生物利用度低,而纳米粒作为一种新型药物载体,具有提高药物稳定性、控制药物释放及靶向给药等优势。
聚乳酸及其共聚物是一类生物可降解、生物相容性较好的合成高分子材料,以其作为载体材料制备载药纳米粒,可实现靶向给药。单个的乳酸分子中有一个羟基和一个羧基,多个乳酸分子在一起,-OH与别的分子的-COOH脱水缩合,-COOH与别的分子的-OH脱水缩合,就这样,它们手拉手形成了聚合物,叫做聚乳酸。聚乳酸也称为聚丙交酯,属于聚酯家族。聚乳酸是以乳酸为主要原料聚合得到的聚合物,原料来源充分而且可以再生。聚乳酸的生产过程无污染,而且产品可以生物降解,实现在自然界中的循环,因此是理想的绿色高分子材料。
发明内容
针对上述问题,本发明的目的是提供一种纳米粒包封率好的龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法。
为实现上述目的,本发明所采用的技术方案是:
一种龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,包括以下步骤:
(1)将聚乳酸和龙血竭总黄酮溶于有机溶剂,得有机相;
(2)将表面活性剂溶于水,得水相;
(3)将所述水相加热至38℃~42℃,然后将所述有机相加入至所述水相中,恒温搅拌,蒸发至有机相挥发完全后,超声,即得。
作为优选,所述步骤(1)中聚乳酸选自PDLLACOOR、PDLLACOOH、PDLLA-OH、PLGA75/25COOR或PLGA50/50COOR中的一种。
作为优选,所述步骤(1)中有机溶剂选自无水乙醇或丙酮中的一种,或它们的任意比例混合物。
作为优选,所述步骤(2)中表面活性剂选自泊洛沙姆P188或吐温-80中的一种,或它们的任意比例混合物。
作为优选,所述步骤(3)中所述有机相与水相的体积比为1:1~3。
作为优选,所述步骤(3)中恒温搅拌的温度为38℃~42℃,搅拌的时间为8~12分钟。
作为优选,所述步骤(3)中蒸发采用旋转蒸发仪来进行,蒸发的温度38℃~42℃,旋转的转速为80~120rmp。
作为优选,所述步骤(3)中超声的时间为30~60分钟。
一种利用所述制备方法制得的龙血竭总黄酮纳米粒,所述龙血竭总黄酮纳米粒由以下组分的原料制成:聚乳酸0.01~0.5g、龙血竭总黄酮0.02~0.08g、表面活性剂0.2~0.8g、无水乙醇5~20ml、丙酮5~30ml和纯净水30~60ml。
作为优选,所述龙血竭总黄酮纳米粒由以下组分的原料制成:聚乳酸0.099g、龙血竭总黄酮0.045g、泊洛沙姆P188和吐温-80的混合物0.45g、无水乙醇6ml、丙酮9ml和纯净水45ml;
或所述龙血竭总黄酮纳米粒由以下组分的原料制成:聚乳酸0.297g、龙血竭总黄酮0.045g、0.45g吐温-80、无水乙醇18ml、丙酮27ml和纯净水45ml。
本发明具有以下有益效果:
采用将聚乳酸和龙血竭总黄酮溶于有机溶剂得到有机相,加入到由表面活性剂溶于水得到的水相中,通过搅拌,蒸发,超声,得到龙血竭总黄酮纳米粒,纳米粒包封率高,且粒径适用于肺部吸入给药的粒径要求,外观无沉淀,能很好地进行临床应用。
附图说明
图1为实施例1所得龙血竭总黄酮纳米粒的电镜照片;
图2为对比例1所得龙血竭总黄酮纳米粒的电镜照片;
图3为对比例2所得龙血竭总黄酮纳米粒的电镜照片;
图4为实施例2所得龙血竭总黄酮纳米粒的电镜照片;
图5为实施例3所得龙血竭总黄酮纳米粒的电镜照片;
图6为实施例3所得龙血竭总黄酮纳米粒的电镜照片;
图7为凝胶柱层析法分离游离药物与纳米粒的洗脱曲线图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是,对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明,但并不构成对本发明的限定。此外,下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
龙血竭总黄酮纳米粒的配方如下:
聚乳酸 0.099g;
龙血竭总黄酮 0.045g;
P188+吐温-80 0.45g;
无水乙醇 6ml;
丙酮 9ml;
纯净水 45ml。
按照配方,称取聚乳酸PDLLACOOR和龙血竭总黄酮溶于无水乙醇和丙酮,为有机相,将P188+Tween80溶于纯净水为水相。将水相搅拌加热至40℃,用带针头的注射器将有机相注入水相,期间尽量保持温度不变,搅拌10min,将其将其放入旋转蒸发仪中,温度40℃,转速100rmp,至有机相挥发完全,超声40min,即得龙血竭总黄酮纳米粒。
对比例1
按照实施例1的配方,称取聚乳酸PDLLACOOR和龙血竭总黄酮溶于无水乙醇和丙酮,作为为有机相,将P188+Tween80溶于纯净水为水相。将水相搅拌加热至40℃,用带针头的注射器将有机相注入水相,期间尽量保持温度不变,搅拌至有机相挥发完全,即得龙血竭总黄酮纳米粒。
对比例2
按照实施例1的配方,称取聚乳酸PDLLACOOR和龙血竭总黄酮溶于无水乙醇和丙酮,为有机相,将P188+Tween80溶于纯净水为水相。将水相搅拌加热至40℃,用带针头的注射器将有机相注入水相,期间尽量保持温度不变,搅拌10min,超声10min,将其放入旋转蒸发仪中,温度40℃,转速100rmp,至有机相挥发完全,即得龙血竭总黄酮纳米粒。
根据实施例1、对比例1和对比例2所得的纳米粒,经过透射电镜观察,电镜照片见图1、图2、图3,从照片可以看出三种方法都能形成纳米粒。按凝胶柱层析法分离游离药物与纳米粒,将过柱后的30ml水浴蒸干,用无水乙醇溶解并定容至2ml,再取1ml未过柱的样品水浴蒸干,用无水乙醇溶解并定容至5ml,采用HPLC分别对其中龙血素A、B含量进行测定,并计算包封率。
表1不同制备方法的筛选结果
由表1可知,观察外观,测定粒径,结果表明,使用实施例1制备的纳米粒包封率最高,且粒径较适用于肺部吸入给药的粒径要求,外观无沉淀。
为更好地优化工艺,还进一步地对单因素进行了研究。
聚乳酸种类的研究
选择不同种类的聚乳酸,其余完全按照实施例1的方法来进行。结果见表2。
表2聚乳酸种类筛选结果
聚乳酸种类 | 粒径 | 外观 |
PDLLACOOR | 170±16 | 淡红色,无沉淀 |
PDLLACOOH | 67±10 | 淡红色,无沉淀 |
PDLLA-OH | 138±13 | 淡红色,有沉淀 |
PLGA75/25COOR | 97±20 | 淡红色,无沉淀 |
PLGA50/50COOR | 109±9 | 淡红色,无沉淀 |
通过表2可知,选用PDLLACOOR时粒径较适用于肺部吸入给药的粒径要求,外观无沉淀。
表面活性剂种类及浓度研究
选择不同种类的表面活性剂及浓度,其余完全按照实施例1的方法来进行,结果表3。
表3表面活性剂种类及浓度筛选结果
由表3可知,当表面活性剂为1%吐温-80时,纳米粒的包封率最高,粒径适用于肺部吸入给药的粒径要求,外观无沉淀。
有机相与水相体积比研究
调整有机相和水相的体积比比例,其余完全按照实施例1的方式来进行。结果见表4。
表4有机相与水相体积比筛选结果
由表4可知,当有机相:水相的体积比为1:1时,纳米粒包封率最高,粒径较适用于肺部吸入给药的粒径要求,外观无沉淀。
聚乳酸浓度研究
调整聚乳酸浓度,其余完全按照实施例1的方式来件,结果见表5。
表5聚乳酸浓度筛选结果
由表5可知,当聚乳酸浓度为0.66%时,纳米粒包封率最高,粒径较适用于肺部吸入给药的粒径要求,外观无沉淀。
龙血竭总黄酮浓度研究
调整龙血竭总黄酮浓度,其余完全按照实施例1的方式来件,结果见表6。
表6龙血竭总黄酮浓度筛选结果
由表6可知,当龙血竭总黄酮浓度为1%时,包封率比较高,载药量最高,粒径较适用于肺部吸入给药的粒径要求,外观无沉淀。
经过工艺优化,可筛选出最佳单因素组合的龙血竭总黄酮纳米粒配方如下:
聚乳酸 0.099g;
龙血竭总黄酮 0.015g;
吐温-80 0.15g;
无水乙醇 6ml;
丙酮 9ml;
纯净水 15ml。
调整各组分的用量,其余完全按照实施例1的方式来进行,做三份样品分别为实施例2-4,用透射电子显微镜观察,结果见图4、图5和图6。由图4-6可知,所得纳米粒质量好,粒径能更好地适用于肺部吸入给药的粒径要求。
包封率是纳米粒评价的重要指标,是评价龙血竭总黄酮有多少被包入聚乳酸的重要依据,建立准确的、适合的包封率测定方法至关重要。常用的包封率测定方法有葡萄糖凝胶柱层析法、离心法和透析袋法等。本发明选择葡萄糖凝胶柱层析法将游离药物和纳米粒分开,进行包封率的测定,用式1计算包封率。
包封率(EE%)=纳米粒中包封的药物量/药物总量×100%式1
在选择包封率的测定方法时,对葡萄糖凝胶柱层析法、离心法进行了比较。
根据高速条件下,纳米粒离心沉淀,实现纳米粒和游离药物水溶液的分离。取实施例1所得龙血竭总黄酮纳米粒2ml 4份,在转速6000RPM,8000RPM,10000RPM,12000RPM时分别旋转30min,取1ml上清液,测定其中龙血素A、B的含量,发现4份上清液中龙血素A、B的含量几乎无变化,结果表明,离心法不能分离游离药物与纳米粒。
凝胶层析是广泛用于分离纯化生物大分子的技术方法之一,是指待分离混合物的组分,由于分子量大小不同,在层析柱中的移动速度不同而被分离。凝胶是由胶体溶液凝结而成的固体物质,內部具有网状筛孔,利用球状凝胶內的筛孔,使分子流过填充凝胶的管柱时,分子量大的纳米粒不易进入凝胶筛孔,很快就可以流出管柱,而游离药物因为分子量较小可进入凝胶內的筛孔,故在管柱內的停留时间较长,从而达到分离游离药物和纳米粒的目的。
先将G-50型凝胶用纯净水充分溶胀,装入不同规格的层析柱中,通过控制柱高,柱径,流速,上样量来确定能分离纳米粒和游离药物的最佳条件。结果表明,在柱径×柱高为1cm×45cm,流速8-9ml/h,上样量1ml时,可以将纳米粒与游离药物很好的分离,由图7的洗脱曲线可以看出当收集到第14ml时,开始出现龙血素A、B的峰,说明从第14ml纳米粒开始被洗脱下来,第22ml时纳米粒被大量洗脱下来,到第30ml时,洗脱液中龙血素A、B的量已经基本为0,说明此时龙血竭总黄酮纳米粒被洗脱下来;到底34ml时洗脱液中龙血素A、B的量又开始增加,说明游离的龙血竭总黄酮开始被洗脱下来,到第78ml时游离药物完全被洗脱下来,至此整个洗脱过程结束。柱回收率试验中,龙血素A、B的平均加样回收率分别为104.91%和104.57%(n=3),说明本法可准确、可靠地对样品中的纳米粒与游离药物进行分离。
在测定龙血素A、B的含量时,通过查阅文献(叶菲,楼雪芳,杜永忠.HPLC测定龙血竭脂质纳米粒中龙血素A的含量[J].中国现代应用药学,2013,30(1):69-72.),确定高效液相色谱条件为:流动相:乙腈-1%冰醋酸溶液(38:62);流速:1.3ml/min;柱温:40℃;检测波长:260nm;进样量:10μL。
以上对本发明的实施方式作了详细说明,但本发明不限于所描述的实施方式。对于本领域的技术人员而言,在不脱离本发明原理和精神的情况下,对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型,仍落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)将聚乳酸和龙血竭总黄酮溶于有机溶剂,得有机相;
(2)将表面活性剂溶于水,得水相;
(3)将所述水相加热至38℃~42℃,然后将所述有机相加入至所述水相中,恒温搅拌,蒸发至有机相挥发完全后,超声,即得。
2.根据权利要求1所述的龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中聚乳酸选自PDLLACOOR、PDLLACOOH、PDLLA-OH、PLGA75/25COOR或PLGA50/50COOR中的一种。
3.根据权利要求1所述的龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中有机溶剂选自无水乙醇或丙酮中的一种,或它们的任意比例混合物。
4.根据权利要求1所述的龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,其特征在于:所述步骤(2)中表面活性剂选自泊洛沙姆P188或吐温-80中的一种,或它们的任意比例混合物。
5.根据权利要求1所述的龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中所述有机相与水相的体积比为1:1~3。
6.根据权利要求1所述的龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中恒温搅拌的温度为38℃~42℃,搅拌的时间为8~12分钟。
7.根据权利要求1所述的龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中蒸发采用旋转蒸发仪来进行,蒸发的温度38℃~42℃,旋转的转速为80~120rmp。
8.根据权利要求1所述的龙血竭总黄酮纳米粒的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中超声的时间为30~60分钟。
9.一种利用权利要求1所述制备方法制得的龙血竭总黄酮纳米粒,其特征在于:所述龙血竭总黄酮纳米粒由以下组分的原料制成:聚乳酸0.01~0.5g、龙血竭总黄酮0.02~0.08g、表面活性剂0.2~0.8g、无水乙醇5~20ml、丙酮5~30ml和纯净水30~60ml。
10.根据权利要求9所述的龙血竭总黄酮纳米粒,其特征在于:所述龙血竭总黄酮纳米粒由以下组分的原料制成:聚乳酸0.099g、龙血竭总黄酮0.045g、泊洛沙姆P188和吐温-80的混合物0.45g、无水乙醇6ml、丙酮9ml和纯净水45ml;
或所述龙血竭总黄酮纳米粒由以下组分的原料制成:聚乳酸0.297g、龙血竭总黄酮0.045g、0.45g吐温-80、无水乙醇18ml、丙酮27ml和纯净水45ml。
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