CN107412181A - 一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法 - Google Patents
一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明是一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，包括采用熔融高压均质法制备载水飞蓟素LN、制备胆甾醇琥珀酰基白芨多糖及将LN冷冻干燥粉碎，与胆甾醇琥珀酰基白芨多糖按混合并通过压片机压制成骨架片等步骤。本发明通过骨架溶蚀机制实现对“纳米粒”整体释放的控制，可克服渗透泵体系所存在的问题。相对而言，骨架溶蚀体系的组成较为简单，其释放仅受骨架溶蚀速率的控制，因此不存在释放动力不足的问题。另一方面，骨架的溶蚀速率可以通过选择合适的载体材料加以调节，因此可以大大提高“纳米粒”的载药量，尤其适用于中药。
Description
技术领域：本发明提供一种两亲性多糖高分子材料作为骨架溶蚀体系控制载药脂质纳米粒作为整体单元释放的制备方法，属于化学合成药物技术领域。
背景技术：纳米结构脂质载体(Nanostructured Lipid Carriers,NLC)是在固体脂质纳米粒的基础上逐渐发展起来的一种新型药物递送载体。其载药量高、生物相容性好、便于工业化生产，可以显著提高难溶性药物的口服生物利用度。然而，口服后NLC将会被胰脂肪酶快速降解，使得包载其中的药物吸收较为迅速，药动学不具有典型的缓控释特性，难以达到长效的目的。为实现纳米粒整体释放，有学者采用渗透泵原理控制“纳米粒”的整体释放，将脂质纳米粒(lipid nanoparticle,LN)混合其他辅料制成渗透泵片，水分通过半透膜进入片芯将LN重新分散，并形成高渗透压，LN粒子通过渗透压控释原理释放。其体外释放曲线具有典型的零级释放特征，相对于片芯，渗透泵片血药浓度较为平稳，且显著延长了药物的tmax和MRT。虽然基本验证了控制“纳米粒”整体释放的学术思想，该设计仍具有很大的局限性：
(1)释放动能不足。“纳米粒”的粒径一般在100nm以上，相对于药物分子来说要大许多，通过小孔释放机械阻力较大，尤其是后期释放。
(2)载药量较小。为保证足够的释放动力，往往加入大量渗透压活性物质和助推剂，这势必限制“纳米粒”在制剂中的含量，尤其不适用于剂量较大的中药。
(3)胰酶可能通过渗透泵片小孔进入片芯，提前将LN脂解而无法整体释放。
发明内容：
发明目的：本发明的目的在于提供一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法。
技术方案：
一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：
该制备方法包括：
(1)载水飞蓟素脂质体(LN)的制备；
分别用双混合硬脂酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯作为固体油相；
油酸为液体油相；
吐温-80、磷脂或泊洛沙姆188、磷脂作为混合乳化剂；
采用熔融高压均质法制备载水飞蓟素LN；
(2)两亲性白芨胶——胆甾醇琥珀酰基白芨多糖的制备；
取胆甾醇和琥珀酸酐各8g～12g置于容器中，加入140mL～160mL除水吡啶溶解，室温反应72h，停止反应；
将反应液倒入冰盐酸溶液中，析出白色絮状沉淀；放入冰箱中冷藏过夜，抽滤，收集滤纸上的白色沉淀；
沉淀用蒸馏水洗至pH>5，然后于乙酸乙酯-乙醇中重结晶，进行纯化 75℃～80℃下干燥，得白色针状胆甾醇琥珀酸酯；
取白芨多糖样品0.15g～0.25g溶解于35mL～45mL N,N-二甲基甲酰胺中；
取胆甾醇琥珀酸0.03g、1－乙基－(3－二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐0.55g～0.60g、三乙胺0.22g～0.27g，溶解于28mL～32mL的DMF中，室温搅拌，反应活化1.5h；
将活化反应液滴入白芨多糖溶液中，反应48h；停止反应，将反应液加入 150mL～250mL无水乙醇中，析出白色沉淀，抽滤，分别用乙醇、四氢呋喃和乙醚洗涤沉淀，80℃下干燥，即得胆甾醇琥珀酰基白芨多糖；
(3)载LN溶蚀骨架的制备；
采用压制法制备骨架溶蚀片：将LN冷冻干燥后，粉碎，与胆甾醇琥珀酰基白芨多糖按1:1混合均匀，压片机直接压制成骨架片。
所述的两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：所述载水飞蓟素LN包封率和载药量分别为87.55±0.4％和8.32±0.29％，所制得LN为类球形，无粘连，平均粒径80nm。
所述的两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：所述冰盐酸溶液成分比例为：盐酸：冰：水＝12:50:40。
所述的两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯-乙醇中，乙酸乙酯和乙醇比例为3:1。
附图说明：
图1载水飞蓟素LN形态情况示意图；
图2载水飞蓟素LN粒径情况示意图；
图3载水飞蓟素LN释放情况示意图；
图4载水飞蓟素LN脂解情况示意图；
图5为白芨多糖(a)，CHSB(b)的红外图谱；
图6为白芨多糖核磁共振图谱；
图7为CHSB核磁共振图谱。
优点及效果：
本专利通过骨架溶蚀机制实现对“纳米粒”整体释放的控制，可克服渗透泵体系所存在的问题。相对而言，骨架溶蚀体系的组成较为简单，其释放仅受骨架溶蚀速率的控制，因此不存在释放动力不足的问题。另一方面，骨架的溶蚀速率可以通过选择合适的载体材料加以调节，因此可以大大提高“纳米粒”的载药量，尤其适用于中药。此外，凝胶骨架体系可以阻碍胰酶的渗透，防止“纳米粒”释放前的降解。通过白芨胶骨架溶蚀体系控制“纳米粒”以整体单元释放，在保留“纳米粒”促吸收作用的同时，实现缓控释效果，对于中药难吸收有效成份缓控释系统的设计来讲是一个新策略。
具体实施方式：
白芨[Bletilla striata(Thunb.)Rechib.f.]是兰科白芨属，多年生草本植物，性苦、甘、涩、微寒，归肺、肝、胃经，具有收敛止血、消肿生肌的功效，主要用于肺结核咳血、外伤出血、疮疡肿毒、皮肤皸裂等，其药用成分主要为其富含的白芨胶。白芨胶是一种多糖高分子化合物，主要由β-葡萄糖和β-甘露糖(1:2.4)组。白芨多糖具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、促凝血、抗氧化等生物学活性，其本身也是一种天然水凝胶，具有一定的生物黏附性。作为天然高分子材料，其来源丰富并且廉价，自身可降解且无刺激性无毒副作用，具有局部滞留与缓释性，因此，白芨胶在药物递送领域展现出良好的应用前景。其水凝胶骨架是潜在的控制“纳米粒”整体释放的骨架溶蚀体系。但是，由于白芨胶分子中不含有疏水基团，水中骨架溶蚀较快，控释作用较差，需要对其进行疏水性修饰，提高凝胶强度以控制骨架溶蚀速度，进而控制“纳米粒”整体释放速度。由于白芨胶是葡萄糖和甘露糖的共聚物，结构中含有大量的活性羟基，为化学改造提供了反应位点，已见有白芨多糖硫酸酯与阳离子白芨多糖的报道。本研究也曾利用胆甾醇琥珀酸酯对白芨胶进行疏水性修饰，制备了胆甾醇琥珀酰基白芨多糖(cholesteryl succinate modified bletilla striata polysaccharide,CHSB)，控制反应条件，可以得到取代度3％-8％的修饰产物，并以此为载体材料制备自组装纳米粒。CHSB凝胶骨架也可用于本项目实现对“纳米粒”整体释放的控制。
水飞蓟素是从天然药物水飞蓟Silybum marianum L.Gaertn中提取的有效部位，临床上多用于治疗急、慢性肝病。但是由于其水溶性和透过性都很差，水飞蓟素的生物利用度很低，使其临床应用受到了极大的限制。研究表明，LN能显著提高水飞蓟素的口服生物利用度，同时，其tmax缩短为参比制剂(市售制剂自制固体分散体小丸)50％左右，Cmax接近参比制剂的4倍。促吸收机理与其体内迅速脂解有关，脂解后形成的胶束可增加水飞蓟素在胃肠道内的溶解度，并促进其吸。采用CHSB溶蚀骨架控制载水飞蓟素LN的整体释放，可以有效减弱LN制剂的血药浓度波动，延缓作用时间。另外，水飞蓟素主要由五种活性成份组成，由于结构上的差异这5种成份的理化性质差异较大，普通的骨架缓释体系并不能使5种成份按相同的速度释放出来，改变了不同成份间比例，从而影响药效。LN的脂质骨架可以阻碍水飞蓟素各成份的释放，一旦LN从CHSB 溶蚀骨架中整体释放，LN被胰酶迅速脂解，水飞蓟素各成份迅速释放，尚可达到同步缓释的效果。
本专利以水飞蓟素为模型药物，利用LN促进其吸收；通过胆甾醇琥珀酸酯对白芨多糖进行疏水性修饰，以此构建骨架溶蚀体系，控制LN的整体释放；同时验证该体系的同步缓释特性。相关研究将为纳米粒的缓控释提供一种新的思路，为中药缓控释制剂的设计提供参考，具有潜在的应用价值和发展前景。
制备方法：
(一)载水飞蓟素LN的制备
分别用PRECIROL ATO5(双混合硬脂酸甘油酯)或GELEOL PELLETS(单硬脂酸甘油酯)作为固体油相，油酸为液体油相，分别用吐温-80、磷脂或泊洛沙姆188、磷脂作为混合乳化剂，采用熔融高压均质法制备载水飞蓟素LN。经处方优化，水飞蓟素包封率和载药量分别为87.55±0.4％和8.32±0.29％，所制得LN为类球形，无粘连，平均粒径80nm(图1)。
(二)两亲性白芨胶的制备
通过正交实验优化了胆甾醇琥珀酰基白芨多糖的合成工艺，即：取胆甾醇和琥珀酸酐各10g置500mL圆底烧瓶中，加入150mL除水吡啶溶解，室温反应72h，停止反应。将反应液倒入冰盐酸溶液(盐酸-冰-水＝12:50:40) 中，可析出大量白色絮状沉淀。放入冰箱中冷藏过夜，抽滤，收集滤纸上的白色沉淀。沉淀用蒸馏水洗至pH>5，然后于乙酸乙酯-乙醇(3:1)中重结晶，进行纯化80℃下干燥，得白色针状胆甾醇琥珀酸酯(CHS)纯品。取白芨多糖样品0.2g溶解于40mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，备用。取胆甾醇琥珀酸(CHS) 0.03g、1－乙基－(3－二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)0.57g、三乙胺(Et3N)0.25g，溶解于30mL的DMF中，室温搅拌，反应活化1.5h；将活化反应液滴入白芨多糖溶液中，反应48h。停止反应，将反应液加入200mL 无水乙醇中，析出白色沉淀，抽滤，分别用适量的乙醇、四氢呋喃和乙醚洗涤沉淀，80℃下干燥，即CHSB。
产率约为46％。红外谱图(图2)表明，白芨多糖-OH伸缩振动吸收峰在3400 cm-1附近，疏水改性的CHSB依然含有羟基，样品在3350cm-1附近有较强的吸收峰。衍生物样品在1740cm-1出现了新的吸收峰，说明有酰基修饰。样品与白芨多糖红外数据相比较，在1740cm-1和1180cm-1处的吸收峰显著增强，此两处是琥珀酰基的C＝O和C-O-C的特征吸收峰，表明胆甾醇琥珀酰基已成功连接到白芨多糖骨架上。
白芨多糖1H NMR有如下特征峰(ppm):5.00(1H,s,(1,6))，5.30(2H,d, (1,4))，2.60-4.80其它所有与-OH相连在同一碳原子上的H以及-OH本身H的化学位移(图3)；CHSB的1H NMR与白芨多糖相比出现新的核磁峰0.60～2.40(胆甾醇基,H)，2.60(-COCH2)，(图3)。
上述实验表明胆甾醇琥珀酰基成功修饰于白芨多糖羟基。进一步建立了硫酸铁铵比色法及核磁共振氢谱法测定CHSB胆甾醇取代度，通过改变实验条件，可以得到取代度3％-8％的修饰产物。
(三)载LN溶蚀骨架的制备
采用压制法制备骨架溶蚀片。将LN冷冻干燥后，粉碎，与CHSB按1:1混合均匀，压片机直接压制成骨架片。
以实施例对本发明进行说明：
实施例1
本实施例制备方法采取如下参数：
采取双混合硬脂酸甘油酯作为固体油相；
采用油酸作为液体油相；
使用吐温-80、磷脂作为混合乳化剂；
采用熔融高压均质法制备载水飞蓟素LN；
取胆甾醇和琥珀酸酐各8g置容器中，加入140mL除水吡啶溶解，室温反应 72h，停止反应；
将反应液倒入冰盐酸溶液中，析出大量白色絮状沉淀；放入冰箱中冷藏过夜，抽滤，收集滤纸上的白色沉淀；
沉淀用蒸馏水洗至pH>5，然后于乙酸乙酯-乙醇中重结晶，进行纯化75℃下干燥，得白色针状胆甾醇琥珀酸酯；
取白芨多糖样品0.15g溶解于35mL N,N-二甲基甲酰胺中；
取胆甾醇琥珀酸0.03g、1－乙基－(3－二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐0.55g、三乙胺0.22g，溶解于28mL的DMF中，室温搅拌，反应活化1.5h；
将活化反应液滴入白芨多糖溶液中，反应48h；停止反应，将反应液加入 150mL无水乙醇中，析出白色沉淀，抽滤，分别用乙醇、四氢呋喃和乙醚洗涤沉淀，80℃下干燥，即得胆甾醇琥珀酰基白芨多糖；
采用压制法制备骨架溶蚀片：将LN冷冻干燥后，粉碎，与胆甾醇琥珀酰基白芨多糖按1:1混合均匀，压片机直接压制成骨架片。
载水飞蓟素LN包封率和载药量分别为87.15％和8.03％，所制得LN为类球形，无粘连，平均粒径80nm。
冰盐酸溶液成分比例为：盐酸：冰：水＝12:50:40。
乙酸乙酯和乙醇比例为3:1。
实施例2
本实施例制备方法采取如下参数：
用硬脂酸甘油酯作为固体油相；
油酸为液体油相；
泊洛沙姆188、磷脂作为混合乳化剂；
采用熔融高压均质法制备载水飞蓟素LN；
取胆甾醇和琥珀酸酐各12g置容器中，加入160mL除水吡啶溶解，室温反应72h，停止反应；
将反应液倒入冰盐酸溶液中，析出大量白色絮状沉淀；放入冰箱中冷藏过夜，抽滤，收集滤纸上的白色沉淀；
沉淀用蒸馏水洗至pH>5，然后于乙酸乙酯-乙醇中重结晶，进行纯化80℃下干燥，得白色针状胆甾醇琥珀酸酯；
取白芨多糖样品0.25g溶解于45mL N,N-二甲基甲酰胺中；
取胆甾醇琥珀酸0.03g、1－乙基－(3－二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐0.60g、三乙胺0.27g，溶解于32mL的DMF中，室温搅拌，反应活化1.5 h；
将活化反应液滴入白芨多糖溶液中，反应48h。停止反应，将反应液加入 250mL无水乙醇中，析出白色沉淀，抽滤，分别用乙醇、四氢呋喃和乙醚洗涤沉淀，80℃下干燥，即得胆甾醇琥珀酰基白芨多糖；
采用压制法制备骨架溶蚀片：将LN冷冻干燥后，粉碎，与胆甾醇琥珀酰基白芨多糖按1:1混合均匀，压片机直接压制成骨架片。
载水飞蓟素LN包封率和载药量分别为87.95％和8.61％，所制得LN为类球形，无粘连，平均粒径80nm。
所述冰盐酸溶液成分比例为：盐酸：冰：水＝12:50:40。
所述乙酸乙酯-乙醇中，乙酸乙酯和乙醇比例为3:1。
Claims (4)
1.一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：
该制备方法包括：
（1）载水飞蓟素脂质体（LN）的制备；
分别用双混合硬脂酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯作为固体油相；
油酸为液体油相；
吐温-80、磷脂或泊洛沙姆 188、磷脂作为混合乳化剂；
采用熔融高压均质法制备载水飞蓟素LN；
（2）两亲性白芨胶——胆甾醇琥珀酰基白芨多糖的制备；
取胆甾醇和琥珀酸酐各8g～12 g置于容器中，加入140mL～160 mL除水吡啶溶解，室温反应72 h，停止反应；
将反应液倒入冰盐酸溶液中，析出白色絮状沉淀；放入冰箱中冷藏过夜，抽滤，收集滤纸上的白色沉淀；
沉淀用蒸馏水洗至pH>5，然后于乙酸乙酯 - 乙醇中重结晶，进行纯化75℃～80℃下干燥，得白色针状胆甾醇琥珀酸酯；
取白芨多糖样品0.15g～0.25 g溶解于35 mL～45 mL N,N-二甲基甲酰胺中；
取胆甾醇琥珀酸0.03 g、1－乙基－（3－二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐0.55g～0.60g、三乙胺0.22g～0.27 g，溶解于28mL～32 mL的DMF中，室温搅拌，反应活化1.5 h；
将活化反应液滴入白芨多糖溶液中，反应48 h；停止反应，将反应液加入150mL～250mL无水乙醇中，析出白色沉淀，抽滤，分别用乙醇、四氢呋喃和乙醚洗涤沉淀，80℃下干燥，即得胆甾醇琥珀酰基白芨多糖；
（3）载LN溶蚀骨架的制备；
采用压制法制备骨架溶蚀片：将LN冷冻干燥后，粉碎，与胆甾醇琥珀酰基白芨多糖按1:1混合均匀，压片机直接压制成骨架片。
2.根据权利要求1所述的两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：所述载水飞蓟素LN包封率和载药量分别为87.55±0.4%和8.32±0.29%，所制得LN为类球形，无粘连，平均粒径80nm。
3.根据权利要求1所述的两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：所述冰盐酸溶液成分比例为：盐酸：冰：水 = 12 : 50 : 40。
4.根据权利要求1所述的两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：所述乙酸乙酯 - 乙醇中，乙酸乙酯和乙醇比例为3:1。
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