CN104177624A - 含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物及其制备方法与应用,由疏水性聚酯嵌段A与亲水性聚乙二醇嵌段B组成的BAB型两亲性三嵌段共聚物,其中嵌段A为含有活性端胺基和二硫键的聚酯,嵌段B为聚乙二醇单甲醚或单封端聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的苯甲醛酯;嵌段A和嵌段B通过活性端胺基与醛基反应生成的酸敏感的酰腙键连接,它是具有良好生物相容性、可生物降解性;在水介质中可以通过自组装形成具有氧化还原敏感性和酸敏感性的纳米粒,可以包载疏水性药物形成纳米药物制剂,在肿瘤细胞的高浓度谷胱甘肽和酸性微环境条件下,氧化还原敏感的二硫键和酸敏感的酰腙键的断裂将促进药物在肿瘤细胞内的快速释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物及其制备方法与应用,具体是一种含有氧化还原敏感的二硫键与酸敏感的酰腙键的双重敏感型两亲性三嵌段共聚物,属于两亲性嵌段共聚物纳米粒技术。
技术背景
癌症,是由于控制细胞生长增殖的机制失常而引起的疾病。肿瘤细胞除了恶性增殖外,还会局部侵入周围正常组织。化疗是治疗癌症中常用的方法,但是由于药物分子的半衰周期短以及大部分药物分子是疏水性的,而导致直接给药后化疗药物的生物利用度很低。
针对直接给药方式的不足,药物载体的研究已成为热点,其中两亲性嵌段共聚物的自组装行为备受关注。这种两亲性嵌段共聚物含有亲水段和疏水段,在水相中,两亲性嵌段共聚物能自组装形成纳米粒,即形成具有疏水内核和亲水外壳的核壳结构的纳米粒。由于大多数抗癌药物的疏水性,从而,嵌段共聚物纳米粒的疏水性内核可以负载抗癌药物,亲水性外壳可以起到稳定纳米粒的作用。这样核壳型纳米粒能大大提高了疏水性药物的负载量,从而提高药物的生物利用度。
目前,两亲性嵌段共聚物纳米粒通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR)在肿瘤部位富集并通过细胞包吞进入细胞,然而,进入细胞的纳米粒一般不能快速释放药物,影响药物的治疗效果。基于肿瘤细胞内酸性微环境和高谷胱甘肽(GSH)浓度的特点,设计与制备具有酸敏感性与氧化还原敏感性的双重敏感型两亲性嵌段共聚物及其纳米粒,使得载药纳米粒在肿瘤细胞中具有一定的响应性能,进而使药物被快速释放出来,以提高载药纳米粒的抗肿瘤效果。
聚乳酸、聚乙交酯-丙交酯、聚己内酯等脂肪族聚酯类,具有良好的生物相容性,在生物材料领域备受青睐。但是在可控性药物释放领域,由于其疏水性和结晶性等性能的影响,以及体内的酸性降解和酶降解较慢,往往药物释放慢,可调控性能较差。因此,为了拓宽这种聚酯材料在快速响应性药物载体领域的应用,对材料进行设计,改善药物释放的可控性十分必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物及其制备方法与应用。它是具有良好生物相容性、可生物降解性的多功能两亲性嵌段共聚物,即含有氧化还原敏感的二硫键和酸敏感的酰腙键的两亲性嵌段共聚物,这种嵌段共聚物在水介质中可以通过自组装形成具有氧化还原敏感性和酸敏感性的纳米粒,可以包载疏水性药物形成纳米药物制剂,在肿瘤细胞的高浓度谷胱甘肽和酸性微环境条件下,氧化还原敏感的二硫键和酸敏感的酰腙键的断裂将促进药物在肿瘤细胞内的快速释放。
本发明是通过以下技术方案加以实现的:
一种含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物,其特征在于含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物是由疏水性聚酯嵌段A与亲水性聚乙二醇嵌段B组成的BAB型两亲性三嵌段共聚物,其中嵌段A为含有活性端胺基和二硫键的聚酯,嵌段B为聚乙二醇单甲醚或单封端聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的苯甲醛酯(Bioconjugate Chemistry,20(6):1163-1170),嵌段A和嵌段B通过活性端胺基与醛基反应生成的酸敏感的酰腙键连接,结构式如下:
其中,R1为式(II)、(III)、(IV)或(V)所示结构的单体的均聚物或它们的共聚物:
R2为式(VI)或式(VII)所示结构:
本发明所述的嵌段A的相对分子质量为200~30000,嵌段B的相对分子质量为200~30000;嵌段A的质量百分含量为30%~80%,嵌段B的质量百分含量为20%~70%。
本发明所述的两亲性三嵌段共聚物的制备方法,其特征在于:将含二硫键的聚酯(Macromolecular Rapid Communications,2013,34(2):163-168;Biomaterials,2009,30(31):6358-6366)溶解于二氯甲烷,然后加入N,N’-羰基二咪唑,室温反应完成,浓缩,在冰乙醚中沉淀,抽滤,真空干燥,得到被活化的含二硫键聚酯;在反应器中依次加入被活化的含二硫键的聚酯、甲醇和水合肼,在70℃下回流,反应完成后用水透析,经过冷冻干燥,得到含有活性端胺基和二硫键的聚酯即嵌段A;按照活性端胺基与醛基的摩尔比为1:1,将嵌段A和嵌段B溶解于四氢呋喃中,室温反应完成,弱碱性水中透析,经冷冻干燥,得到含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物。
含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物的应用,其特征在于,含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物在溶液中自组装形成平均粒径小于300nm的纳米粒,用于负载疏水性药物。
本发明所述的载药纳米粒的载药质量为0.5~15%。
本发明所述的溶液是纯水,各种有机物、无机物的水溶液、水乳液或水分散液,组织液,血液、动物或人体的体液。
本发明所述的载药纳米粒在还原环境和/或酸性条件中,能够发生二硫键和/或酰腙键的断裂,从而提高药物的释放速率,实现药物的选择性释放,提高药物的治疗效果。
本发明这种两亲性聚合物含有氧化还原敏感的二硫键和酸敏感的酰腙键,在水介质中可以通过自组装形成具有氧化还原敏感性和酸敏感性的纳米粒,可以包载疏水性药物形成纳米药物制剂,在肿瘤细胞的高浓度谷胱甘肽和酸性微环境条件下,氧化还原敏感的二硫键和酸敏感的酰腙键的断裂将促进药物在肿瘤细胞内的快速释放。
附图说明
图1聚乙二醇单甲醚苯甲醛酯(A)、含有活性端胺基和二硫键的聚已内酯(B)和含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物(C)的红外谱图。
图2含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物的核磁共振氢谱图
图3聚乙二醇单甲醚苯甲醛酯(A)、含有活性端胺基和二硫键的聚已内酯(B)和含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物(C)的GPC图。
图4含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物BAB-1的自组装纳米粒的粒径分布图。
图5含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物BAB-1的自组装纳米粒的TEM图。
图6载有3%阿霉素的含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物(BAB-1)纳米粒的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。需要指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1:含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物的合成
将2g的含二硫键的聚酯溶解于二氯甲烷,加入1.62g的N,N’-羰基二咪唑,室温反应完成,浓缩,在冰乙醚中沉淀,抽滤,真空干燥,得到被活化的含二硫键聚酯;在反应器中依次加入2g的被活化的含二硫键聚酯、50mL的甲醇和0.49g的水合肼,在70℃下回流,反应完成后用水透析,经过冷冻干燥,得到含有活性端胺基和二硫键的聚酯即嵌段A,其红外谱图如图1(B)所示,GPC谱图如图3(B)所示;将1g的含有活性端胺基和二硫键的聚酯和1.2g的聚乙二醇单甲醚苯甲醛酯(红外谱图如图1(A)所示,GPC谱图如图3(A)所示)溶解于四氢呋喃中,室温反应完成,弱碱性水中透析,经冷冻干燥,得到含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物BAB-1,其红外谱图如图1(C)所示,核磁谱图如图2所示。GPC图如图3(C)所示。
实施例2~实施例10:
装置与操作同实施例1,只是将聚乙二醇单甲醚苯甲醛酯以及含二硫键聚酯的组成和相对分子质量改为表1中的数据,按表1所示的比例投料,制备出表1所示其它三嵌段共聚物。
表1氧化还原与pH双重敏感型两亲性三嵌段共聚物
B聚乙二醇单甲醚苯甲醛的相对分子质量;A代表含二硫键聚酯的相对分子质量;CL代表己内酯,即式II所示单体;GA代表乙交酯,即式III所示单体;LA代表丙交酯,即式IV所示单体;T代表1,4,8-三氧杂螺[4.6]-9-十一烷酮,即式V所示单体。
实施例11:装置与操作同实施例1~实施例10,只是将其中聚乙二醇单甲醚苯甲醛酯换成单甲基封端的聚氧乙烯与聚氧丙烯嵌段共聚物的苯甲醛酯。
实施例12:空白纳米粒的制备
准确称取10mg的嵌段共聚物BAB-1,溶于1mL的四氢呋喃,把嵌段共聚物溶液缓慢滴加到8mL搅拌的纯净水(也可以是PBS或生理盐水)中,室温搅拌3h后,离心分离,清液为自组装纳米粒分散液。将分散液冷冻干燥,可得纳米粒冻干粉。
按实施例12方法,根据聚合物不同亲疏水比例及分子量大小,调整溶剂的种类和用量、水介质的用量,可以得到各种氧化还原与pH双重敏感型两亲性三嵌段共聚物纳米粒,见表1。水介质是指纯水,各种有机、无机物的水溶液、水乳液或水分散液,组织液,血液、动物或人体的体液。
实施例13:纳米粒粒径分布的测定
取1mL BAB-1纳米粒分散液,采用激光粒度仪测量其粒径及粒径分布。测定条件:25℃,平衡时间120s。激光光源:He-Ne激光,波长633nm。如图4所示,空白纳米粒呈单峰分布,平均粒径90nm。
实施例14:BAB-1纳米粒形貌的表征
将铜网放在铺有滤纸的表面皿中,取约20uL纳米粒分散液滴于铜网上,室温下挥发除去水。样品风干后,用透射电子显微镜观察其形貌。如图5所示,空白纳米粒呈球形,无聚集现象。
实施例15:载药纳米粒的制备
装置与操作同实施例12,只是将共聚物与疏水性药物,比如紫杉醇共同溶解在四氢呋喃或丙酮或三氟乙醇或丁酮或乙腈等水溶性低沸点溶剂中,最后得到载药嵌段共聚物纳米粒分散液,经冻干得到嵌段共聚物载药纳米粒冻干粉。载药纳米粒冻干粉可以在水介质中直接再分散得到纳米粒的水分散液,水介质是指纯水,各种有机、无机物的水溶液、水乳液或水分散液,组织液,血液、动物或人体的体液。
按实施例15方法,采用不同的聚合物和溶剂包载不同的药物,得到各种载药纳米粒,如表2。
表2载药纳米粒的载药量、粒径、粒径分布
共聚物 | 药物 | 载药量/% | 粒径/nm | 粒径分布 |
BAB-1 | 紫杉醇 | 2 | 96 | 0.112 |
BAB-1 | 多西他赛 | 1 | 91 | 0.124 |
BAB-1 | 喜树碱 | 5 | 145 | 0.154 |
BAB-1 | 姜黄素 | 3 | 176 | 0.141 |
BAB-1 | 地塞米松 | 12 | 168 | 0.214 |
BAB-1 | 阿霉素 | 0.5 | 86 | 0.201 |
BAB-1 | 羟基喜树碱 | 9 | 75 | 0.102 |
BAB-1 | 长春新碱 | 8 | 140 | 0.142 |
BAB-1 | 吲哚美辛 | 6 | 128 | 0.147 |
BAB-1 | 黄腐酚 | 6 | 134 | 0.157 |
BAB-1 | 西罗莫司 | 1 | 107 | 0.187 |
BAB-1 | 辛伐他汀 | 5 | 165 | 0.118 |
BAB-2 | 多吉美 | 9 | 150 | 0.112 |
BAB-3 | 水飞蓟素 | 1 | 144 | 0.159 |
BAB-4 | 辛伐他汀 | 3 | 293 | 0.212 |
BAB-5 | 多西他赛 | 1 | 60 | 0.201 |
BAB-6 | 伊曲康唑 | 1 | 153 | 0.146 |
BAB-7 | 非洛地平 | 5 | 168 | 0.118 |
BAB-8 | 环孢素 | 15 | 168 | 0.109 |
BAB-9 | 替尼泊苷 | 1 | 173 | 0.162 |
BAB-10 | 多西他赛 | 5 | 164 | 0.171 |
实施例16:纳米粒体外释放及氧化还原和酸敏感性的考察
将5mL的负载阿霉素的BAB-1载药纳米粒装入透析袋中,分别置于10mL不同释放介质中(pH 7.4,6.5,5.0以及pH7.4+10mM GSH,pH 6.5+10mM GSH,pH5.0+10mM GSH),置于37℃恒温气浴震荡器中。定时取出4mL释放液,同时补充4mL相应的新鲜释放液。以紫外分光光度计测定释放液中的阿霉素浓度,计算累计释放量并绘制释放曲线。计算公式如下:
式中Er:药物累积释放量,%;Ve:PBS的置换体积,5mL;V0:释放液PBS的体积,30mL;Ci:第i次置换取样时释放液中药的质量含量,μg/mL;mdrug:用于释放的载药胶束中紫杉醇的质量,μg;n:置换PBS的次数。体外释放结果如图6所示。由于酸敏感的酰腙键在酸性环境中更易断裂,所以随着pH的降低即酸性增强,酰腙键的断裂促进了所负载药物的释放。与pH7.4相比,在pH5.0的环境下,体外释放22h后,阿霉素的累积释放量提高了1.5倍;而由于在高浓度GSH的还原环境下,二硫键也易断裂,因此,在pH5.0和谷胱甘肽浓度为10mM时,阿霉素的累积释放量更是提高了2倍。由图6显示的结果说明,二硫键和酰腙键的引入可以有效地促进两亲性三嵌段共聚物载药纳米粒在肿瘤细胞微环境中的药物释放。
Claims (6)
1.一种含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物,其特征在于含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物是由疏水性聚酯嵌段A与亲水性聚乙二醇嵌段B组成的BAB型两亲性三嵌段共聚物,其中嵌段A为含有活性端胺基和二硫键的聚酯,嵌段B为聚乙二醇单甲醚或单封端聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的苯甲醛酯,嵌段A和嵌段B通过活性端胺基与醛基反应生成的酸敏感的酰腙键连接,结构式如下:
其中,R1为式(II)、(III)、(IV)或(V)所示结构的单体的均聚物或它们的共聚物:
R2为式(VI)或式(VII)所示结构:
2.如权利要求1所述的共聚物,其特征在于所述的嵌段A的相对分子质量为200~30000,嵌段B的相对分子质量为200~30000;嵌段A的质量百分含量为30%~80%,嵌段B的质量百分含量为20%~70%。
3.权利要求1或2所述的共聚物的制备方法,其特征在于:将含二硫键的聚酯溶解于二氯甲烷,然后加入N,N’-羰基二咪唑,室温反应完成;得到被活化的含二硫键聚酯;在反应器中依次加入被活化的含二硫键的聚酯、甲醇和水合肼回流反应,得到含有活性端胺基和二硫键的聚酯即嵌段A;按照活性端胺基与醛基的摩尔比为1:1,将嵌段A和嵌段B溶解于四氢呋喃中,室温反应完成,弱碱性水中透析,经冷冻干燥,得到含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物。
4.含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物的应用,其特征在于,含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物在溶液中自组装形成平均粒径小于300nm的纳米粒,用于负载疏水性药物。
5.如权利要求4所述的应用,其特征是载药质量为纳米粒的0.5~15%。
6.如权利要求4所述的应用,其特征是所述的溶液是纯水、各种有机物、无机物的水溶液、水乳液、水分散液、组织液,血液、动物或人体的体液。
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