CN111574701B - 一种聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示。本发明所述的聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物可包载亲油性药物制备缓释药物，该药物在酸性条件下进行pH响应释放，而且稳定性好。

Description

一种聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物及其应用
技术领域
本发明涉及在高分子侧链中形成含硅键合的共聚物，该共聚物具有两亲性，可以用于制备缓释药物。
背景技术
有机/无机杂化纳米粒子不仅具备有机化合物的智能性、生物相容性和生物降解性而且还兼顾了无机化合物的稳定性,作为药物载体引起了科研工作者的广泛关注。基于硅的聚合物纳米粒子具有制备方法简单,生物相容性好等优点使其成为有机/无机杂化体系研究的热点之一。CN109589418A中采用聚合物修饰介孔二氧化硅纳米颗粒，实现药物可控释放。但是必须先采用正硅酸乙酯合成介孔二氧化硅纳米颗粒，通过吸附和扩散形成包载药物。CN106046280B合成了多孔二氧化硅接枝2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯氨基酸有机无机杂化材料，实现药物可控释放。但是上述有机无机杂化材料构建方法是采用高分子材料修饰二氧化硅，制备过程较为繁琐。
将有机硅聚合物作为疏水链段和聚乙二醇相连，可以构建两亲性共聚物。聚乙二醇和有机硅的嵌段共聚物在水中可以自组装形成纳米胶束，其中亲水链段聚乙二醇形成壳，疏水链段有机硅形成核。疏水性的内核与小分子药物结合，处于胶束体系内部，亲水性的外壳均匀分布在胶束外层，增强体系的稳定性，有效避免体系在体内循环过程中被网状内皮系统清除同时，也能有效避免药物的水解或者酶解。王中伟的学位论文(水溶性载药材料的设计、制备及其载药性能，东南大学，2018，硕士)公开了以端氢硅氧烷大分子预聚体和烯丙基聚乙二醇为原料，利用硅氢加成反应制备聚乙二醇-聚二甲基硅氧烷-聚乙二醇，该聚合物具有载药性能，用其制备的药物具有控释作用，且储存稳定。吴保嬴的学位论文(基于生物相容性高分子凝胶材料的探索研究，东南大学，硕士，2017)公开了利用巯基-烯耦合反应方法制备的端巯基聚氧乙烯交联甲基乙烯基硅氧烷共聚物，将该共聚物应用于水体中金属离子的吸附、聚集和沉降。但是上述聚乙二醇和有机硅的嵌段共聚物纳米胶束是热稳定状态，存在聚集与解聚的平衡。当纳米胶束进入体内循环，容易因稀释或与体内其他物质相互作用发生解聚，导致其稳定性下降。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种聚乙二醇和有机硅的嵌段共聚物，该共聚物所制备的缓释药物可在酸性条件下进行pH响应释放，且稳定性好。
本发明解决上述问题的技术方案是：
一种聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示：
Figure BDA0002523397920000021
式(I)中，a为10～20，PEG是分子量为2000聚乙二醇单甲醚。
上述共聚物由以下方法制成：将聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐、3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷和醋酸锌按聚乙二醇单甲醚︰丁二酸酐︰3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷︰醋酸锌＝1︰n︰q︰m的摩尔比加入DMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8～10h，然后降至室温，加入到冷甲醇中沉淀即得所述的共聚物；其中，q为10～20，n为10～20，m为0.1～0.2，且q＝n；所述聚乙二醇单甲醚的分子量为2000。
上述方案中，所述的聚乙二醇单甲醚的CAS登录号为9004-74-4。
上述聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物可用于制备缓释药物，该药物由以下方法制得：
将上述共聚物与该共聚物重量10～20％的亲油性药物溶解在亲水性溶剂中，加入水分散均匀；透析除去亲水性溶剂；然后调整pH为3～4，在室温条件下反应3h，离心得到缓释药物；其中所述的亲水性溶剂是四氢呋喃或者DMF，所述的亲油性药物是姜黄素或阿霉素。
本发明所述的聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物在水中可以自组装形成纳米胶束颗粒，其中疏水性含硅聚酯链段组成核，亲水性聚乙二醇链段组成壳，所述的亲油性药物便进入到所形成的核内。核内的疏水性含硅聚酯链段的侧链上含有乙氧基硅烷，可以在酸性条件下水解缩合，生成核交联的胶束，提高了药物的稳定性。
附图说明
图1为不同pH对有机无机杂化纳米颗粒药物释放性能影响的曲线图。
图2在PBS中存储时间对有机无机杂化纳米颗粒粒径影响的曲线图。
图3在0.7％食盐水中存储时间对有机无机杂化纳米颗粒粒径影响的曲线图。
图4pH对有机无机杂化纳米颗粒粒径影响的曲线图。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步详细描述本发明的制备方法及其效果。
实施例1
(a)聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物的制备
将2g(0.001mol)分子量为2000的聚乙二醇单甲醚、2g(0.02mol)丁二酸酐、5.56g(0.02mol)3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷和36.6mg(0.2mmol)醋酸锌加入到10mLDMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8h，降温至室温，加入冷甲醇中沉淀得到聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物。
采用凝胶色谱检测聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物的分子量，结果是数据分子量为10187，重均分子量为19661，计算得到n为20。
(b)缓释药物的制备
取步骤a制备的聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物200mg和20mg阿霉素加入到5mL四氢呋喃中，搅拌均匀，缓慢滴加到25mLPBS中，混合均匀，透析除去四氢呋喃；然后缓慢加入盐酸，调整pH为3，室温条件下反应3h，离心干燥得到缓释药物。
采用马尔文粒度仪检测其粒径为198nm。
(c)缓释药物的释放效果研究
取5mg缓释药物分散在5mLPBS(pH7.4，pH6.5和pH5.0)缓冲溶液中，后转入透析袋(MWCO3000)中，将透析袋加入45mLPBS缓冲溶液中，置于药物溶出仪中，在37℃下进行体外释放，定时取2mL测其480nm处吸光度，并加入2mL新鲜PBS缓冲液，计算不同时间释放液中阿霉素的浓度。
结果如图1所述。随着时间的增加，pH为7.4或者6.5，缓释药物释放缓慢，70h药物的累计释放量分别仅仅为16.4％和23.2％。而在酸性条件下，缓释药物的药物释放速率加快，70h药物的累计释放量达到64.4％。
(d)缓释药物稳定性的研究
将缓释药物在常温下储存两个星期，检测其粒径变化。结果如图2所示。可以发现缓释药物变化较小。说明缓释药物稳定性好。
将缓释药物分散到0.7％食盐水中，储存两个星期，检测其粒径变化。结果如图3所示。可以发现缓释药物粒径变化较小。说明缓释药物稳定性好。
将缓释药物分散在不同pH溶液，检测其粒径变化。结果如图4所示。可以发现缓释药物粒径变化较小。说明缓释药物稳定性好。
实施例2
(a)聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物的制备
将2g(0.001mol)分子量为2000的聚乙二醇单甲醚、1g(0.01mol)丁二酸酐、2.78g(0.01mol)3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷和18.3mg(0.1mmol)醋酸锌加入到10mLDMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应10h，降温至室温，加入冷乙醚中沉淀得到。
采用凝胶色谱检测聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物的分子量，结果是数据分子量为6088，重均分子量为12907，计算得到n为10。
(b)缓释药物的制备
取步骤a制备的两亲性含硅聚合物200mg和30mg姜黄素加入5mL四氢呋喃中，搅拌均匀，缓慢滴加到25mLPBS中，混合均匀，透析除去四氢呋喃；然后缓慢加入盐酸，调整pH为4，室温条件下反应3h，离心干燥得到缓释药物。
采用马尔文粒度仪检测其粒径为133nm。
(c)缓释药物的释放效果研究
采用实施例1所述方法检测其药物释放性能。随着时间的增加，pH为7.4或者6.5，缓释药物释放缓慢，70h药物的累计释放量分别仅仅为22.1％和15.7％。而在酸性条件下，缓释药物的药物释放速率加快，70h药物的累计释放量达到63.1％。
(d)缓释药物稳定性的研究
采用实施例1所述方法检测缓释药物稳定性。发现存储两个星期后，缓释药物粒径变化很少，说明缓释药物具有良好的稳定性。研究发现pH对缓释药物粒径影响较小。
实施例3
(a)聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物的制备
将2g(0.001mol)分子量为2000的聚乙二醇单甲醚、1.5g(0.015mol)丁二酸酐、4.17g(0.025mol)3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷和27.45mg(0.15mmol)醋酸锌加入到10mL DMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应9h，降温至室温，加入冷乙醚中沉淀得到。
采用凝胶色谱检测两亲性聚合物的分子量，结果是数据分子量为8093，重均分子量为18990，计算得到n为15。
(b)缓释药物的制备
取步骤a制备的两亲性含硅聚合物200mg和40mg阿霉素加入5mLDMF中，搅拌均匀，缓慢滴加到25mLPBS中，混合均匀，透析除去DMF；然后缓慢加入盐酸，调整pH为3，室温条件下反应3h，离心干燥得到缓释药物。
采用马尔文粒度仪检测其粒径为118nm。
(c)缓释药物的释放效果研究
采用实施例1所述方法检测其药物释放性能。随着时间的增加，pH为7.4或者6.5，缓释药物释放缓慢，70h药物的累计释放量分别仅仅为24.8％和17.5％。而在酸性条件下，缓释药物的药物释放速率加快，70h药物的累计释放量达到65.5％。
(d)缓释药物稳定性的研究
采用实施例1所述方法检测缓释药物稳定性。发现存储两个星期后，缓释药物粒径变化很少，说明缓释药物具有良好的稳定性。研究发现pH对缓释药物粒径影响较小。

Claims (3)

1.一种聚乙二醇和有机硅嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示：
Figure FDA0002523397910000011
式(I)中，a为10～20，PEG是分子量为2000聚乙二醇单甲醚。
2.一种制备权利要求1所述的共聚物的方法，该方法由以下步骤组成：将聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐、3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷和醋酸锌按聚乙二醇单甲醚︰丁二酸酐︰3-缩水甘油醚氧基丙基三乙氧基硅烷︰醋酸锌＝1︰n︰q︰m的摩尔比加入DMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8～10h，然后降至室温，加入到冷甲醇中沉淀即得所述的共聚物；其中，q为10～20，n为10～20，m为0.1～0.2，且q＝n；所述聚乙二醇单甲醚的分子量为2000。
3.一种缓释药物，该药物由以下方法制得：
将权利要求1所述的共聚物与该共聚物重量10～20％的亲油性药物溶解在亲水性溶剂中，加入水分散均匀；透析除去亲水性溶剂；然后调整pH为3～4，在室温条件下反应3h，离心得到所述的缓释药物；其中所述的亲水性溶剂是四氢呋喃或者DMF，所述的亲油性药物是姜黄素或阿霉素。
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