CN108659232A - 半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物增溶疏水性药物与制备方法及其用途。以聚乙二醇（PEG），二乙烯基醚类化合物，聚己内酯二醇（PCL diol）通过简单的缩聚反应制备的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物（PCL‑PA‑PEG）的合成方法及其用途。本发明制备得到的共聚物具有良好的酸敏感性、生物相容性和生物可降解性，可以非常方便增溶疏水性药物形成局部药物缓释制剂或循环给药制剂，在药物递送、靶向治疗和诊断领域有重大的研究价值和应用前景；也可以与亲水性药物混溶并形成可直接局部控释给药或者循环注射给药的药物递送载体，用于多肽等药物等活性剂的控制释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途。
背景技术
恶性肿瘤是对人类健康构成严重威胁的高发、高致死率疾病之一，如何有效地预防、诊断和治疗癌症已经成为人类绕不过的世界性难题。化学治疗是非手术治疗恶性肿瘤的重要手段之一。化疗药物不仅可以杀灭固定位置的癌细胞，还可以对扩散和游离的癌细胞进行杀伤。但化疗药物往往无规律地分布于生物体内，缺乏对肿瘤组织和细胞的选择杀伤性，且常规的治疗剂量下即可对正常组织和器官产生严重的毒性和刺激性，引起局部组织损伤或功能性障碍。目前临床上很多使用的抗肿瘤药物为疏水性药物，但疏水性抗癌药物水中溶解度小，生物利用度也较低，而亲水性抗癌药物则存在体内循环时间短和对肿瘤穿透性差等问题，这些均会导致抗癌药物在肿瘤部位药物作用浓度不足，易诱导癌细胞产生多药耐药性。因此如何使化疗药物，尤其是疏水性抗肿瘤药物，在癌细胞内富集、减少全身毒副作用，成为人们研究的热点领域。
目前使用较多的策略是利用两亲性聚合物包载疏水性药物，两亲性共聚物一般由亲水性链段和疏水性链段组成，其在水溶液中可自组装成多种类型的纳米微粒，如聚合物胶束、聚合物囊泡等。纳米微粒作为药物递送载体，能够穿过生物学屏障，改变药物在生物体内的分布，控制药物释放，提升药效，减少全身毒副反应，在肿瘤诊断和治疗上具有巨大潜力。但大多数的两亲性聚合物反应步骤繁琐，合成时间过长，反应过程需要使用大量有机溶剂，且以聚合物胶束或者囊泡的方式包载疏水性药物时，疏水性药物的载药量和包封率均受到很大的限制。因此，开发新型的、制备工艺简单、疏水性药物负载量大、具有智能响应外部刺激的两亲性聚合物药物载体具有非常重要的意义。
具有刺激响应性的两亲性共聚物可在特定环境中对外在刺激做出响应。这些聚合物对所处的环境中的特殊刺激做出响应，共聚物的敏感链段发生断裂或性质发生改变，将包载其中的药物或生物活性分子在此特定部位快速释放。从而使药物富集于病灶部位，提高药物治疗效果，而且可避免药物过早地释放引起的正常组织或器官的毒副作用，亦可避免药物在靶向部位过于缓慢地释放而导致的疾病耐药性。共聚物材料可响应的刺激包括酸碱度、温度、氧化还原、酶、光、磁场等，其中酸敏感的两亲性嵌段共聚物是被研究和应用最多的一大类材料。
医学研究表明，异常增殖的肿瘤细胞呈现一种高代谢状态，需要糖酵解来提供足够的氧气和养料，而糖酵解会使肿瘤细胞周围的微环境酸化，pH值（约5.5-6.5）低于正常组织微环境（pH约7.4），相应的内涵体和溶酶体内的pH值也会低于细胞浆pH值。因此可利用肿瘤组织和细胞内的pH特性，使酸敏感聚合物纳米载体在正常中性环境下稳定存在，而进入肿瘤组织后加速崩解、释药，在肿瘤组织内达到一个较高的药物浓度；同时肿瘤细胞内局部较高的酸性环境，还可加速该纳米粒子与内涵体、溶酶体融合，将包载药物转运至胞浆中，增加肿瘤细胞对药物的摄取。随着人们对酸敏感两亲性共聚物材料的深入研究，此类材料可以通过酸敏感基团直接连接亲水链段和疏水链段而制得，该方法操作简单，所使用的酸敏感基团简单易得，包括缩醛基、腙键、原甲酸酯等。因此，具有优良性质的酸敏感两亲性共聚物具有广阔的发展前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途。该聚合物本身具有一定的流动性，可与疏水性药物直接混合均匀，形成可直接局部注射的药物递送系统，用于疏水性活性药物的局部缓释；载疏水性药物聚合物用生理盐水稀释50倍后依然保持良好的增溶状态，经0.45 mm滤膜过滤后可直接应用于尾静脉注射循环给药；本发明提供了一种生物相容性良好、具有酸敏感的半固体聚合物制备方法及增溶疏水性药物的方法，在抗肿瘤药物递送、靶向治疗和诊断领域具有重大的研究价值和应用前景。本发明制备方法简单、快速、无需使用大量有机试剂。
本发明提供的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物，其结构式如下：
Ⅰ
Ⅱ
其中，m为1～30中的任意一个整数；n为1～25中的任意一个整数。
该共聚物包括聚乙二醇组成的亲水性链段和聚己内酯二醇组成的疏水性链段，两者均具有良好的生物可降解性和生物相容性。各链段之间由二乙烯基醚类化合物通过缩醛基相连接。所述缩醛基的化学结构式为：，该基团是由羟基与双键发生加成反应而形成的，具有酸敏感性，在一定酸性条件下易发生水解，使材料被破坏。
本发明提供的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备方法包括的步骤：
1）在氮气保护下，将聚乙二醇和聚己内酯二醇加入四氢呋喃中搅拌下完全溶解；再加入三（乙二醇）二乙烯基醚，搅拌均匀，加入5%的对甲苯磺酸催化剂，室温下搅拌反应5-6小时，反应结束后滴入几滴氨水以终止反应；
2）旋蒸除去反应体系中的四氢呋喃，产物再用四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋透析，除去其中的四氢呋喃，透析液为去离子水，每4小时更换一次所述透析液，共透析48小时；
3）转蒸除去残留的四氢呋喃，真空干燥至恒重，即得最终目标共聚物Ⅰ；或
上述步骤中将三（乙二醇）二乙烯基醚换成1,4-丁二醇二乙烯基醚得最终目标共聚物Ⅱ。
上述步骤中，聚乙二醇的分子量为400，聚己内酯二醇的分子量为530，两者物质的量比为1:1。所述四氢呋喃的加入体积（mL）为所述反应物质量（mg）的2倍
所述二乙烯基醚类化合物与所述反应体系中聚乙二醇和聚己内酯二醇两者总量的质量比为1:1。
本发明提供一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物增溶疏水性药物半流体局部药物缓释制剂的制备方法包括以下步骤：
1）称取的疏水性药物（以尼罗红为疏水性模型药物）加入质量比为1:1的上述共聚物材料中混合均匀，并放置14-16小时。
2）加热混合物温度至37℃，即制成一种装载疏水性荧光探针尼罗红的半流态局部药物缓释制剂。
本发明半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物也可用来包载亲水性药物，其制备方法包括以下步骤：
1）称取一定质量的半固态酸敏感两亲性聚合物；
2）以牛血清白蛋白BSA为亲水性模型药物，BSA溶液浓度为 10 mg/mL, 加入50X亲水性药物至上述共聚物材料中涡旋振荡至聚合物溶解、混合均匀，即制成一种装载亲水性药物的药物缓释制剂。
本发明提供了半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物在制备抗癌药物载体中的用途，该药物制剂能进入癌细胞并释放出包裹的抗肿瘤药物。
所述抗肿瘤药物包括疏水性药物和亲水性药物，包括化疗药物、光敏剂、分子探针、免疫调节分子等，用于肿瘤的化学治疗、光热治疗、免疫治疗及肿瘤联合治疗。所负载药物包含但不仅限于蛋白药物、多肽、小分子药物、柔红霉素、阿柔比星、伊达比星、戊柔比星、紫杉醇、米托蒽醌等化疗药物或其组合，光敏剂包含但不仅限于吲哚菁绿（ICG）或二氢卟吩（Ce6），免疫调节分子包含但不仅限于咪喹莫特（IMQ）、PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等。
所述疏水性药物为紫杉醇（PTX）、多西紫杉醇、阿霉素（DOX）、喜树碱、长春地辛、长春瑞宾长春碱类等抗肿瘤药物或者其他疏水性药物或尼罗红等荧光探针，但不局限于上述疏水性药物或探针。
所述亲水性药物为盐酸阿霉素、盐酸吉西他滨、卡铂、盐酸阿糖胞苷、盐酸氮芥、盐酸米托蒽醌等，但不局限于上述亲水性药物。
本发明提供的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物具有疏水性链段，可用于装载疏水性药物；又具有亲水性链段，可增强胶束的体循环时间；还含有酸敏感的缩醛基，在一定pH条件下发生水解，破坏聚合物结构，从而快速地释放出被包裹在聚合物内部的疏水性药物。
本发明提供了半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物材料制备的局部药物缓释制剂组合物。所述半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物材料具有亲水性链段，可与水混溶，亲水性的药物也可被包裹在材料的亲水性链段中而形成药物组合物，该药物组合物可被直接用于局部注射，并使药物缓慢释放。所述局部药物缓释制剂的具体制备步骤为：将上述合成的共聚物材料与亲水性药物的水溶液按质量比1:3混合，搅拌均匀即得装载亲水性药物的半流态局部药物缓释制剂。
本发明的显著特点为：
（1）半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物采用聚乙二醇和聚己内酯二醇分别作为亲水性链段和疏水性链段，在酸性条件下可发生水解的缩醛基作为酸敏感连接基团连接各链段，所制备的聚合物本身在室温条件下具有一定的流动性，呈现半固体性质。
（2）本发明所制备的共聚物无毒且具有良好的生物相容性和生物可降解性，可与水混溶，在一定的酸性环境中可迅速降解，适合作为酸响应性药物递送载体材料以实现药物的靶向控制释放或局部缓慢释放。
（3）本发明所述共聚物的合成原料简单易得，合成过程均为常规反应，反应条件温和，可以大规模制备。
（4）本发明的共聚物可以与疏水性药物直接混合均匀，非常简便实现疏水性药物的装载和增溶，载疏水性药物后聚合物仍保持了良好的半固体状态，可直接应用于疏水性药物的局部缓释试剂。
（5）本发明的共聚物可以与疏水性药物直接混合均匀，加入50倍体积水后振荡溶解后形成均匀分散状态，亦可达到良好的疏水性药物增溶效果，经0.45 mm 滤器过滤后，可应用于疏水性药物循环给药剂型。
（6）本发明制备的上述共聚物与少量水混合时，可与水混溶并形成半流态药物载体，其亲水性链段可包裹亲水性药物，所制备的载药制剂可利用局部注射的方式直接达到目标位置，并随着生物体对制剂中共聚物材料的降解而缓慢释放出装载的药物，达到长效治疗的目的。
（7）在本发明制备的聚合物和局部缓释制剂的过程中无需使用乳化剂或表面活性剂，克服了传统制备药物缓控释系统时需要大量使用乳化剂或表面活性剂的不足，避免了使用试剂而造成的对生物体的毒副作用。此外，局部缓释制剂的制备在常温下完成，不需要使用有机溶剂，可避免热敏感或溶剂敏感的生物活性分子失活，是蛋白质等水溶性生物活性分子的良载体。
附图说明
图1为半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物PCL-PA-PEG制备过程示意图。
图2 为PCL-PA-PEG共聚物在37℃下pH5缓冲液中时降解过程NMR分析结果。
图3 为PCL-PA-PEG共聚物在37℃下pH7.4缓冲液中时降解过程NMR分析结果。
图4 为PCL-PA-PEG共聚物本身的半固体状态。
图5 为PCL-PA-PEG共聚物流变学性能研究。
图6 为PCL-PA-PEG共聚物对疏水性模型药物尼罗红的包载及增溶行为。
图7 为增溶疏水性模型药物尼罗红的PCL-PA-PEG纳米粒子被EMT-6细胞的吞噬行为。
图8 为PCL-PA-PEG共聚物包载牛血清白蛋白后的药物释放行为；（a）在pH5缓冲条件下的药物释放行为；（b）在pH7.4缓冲条件下的药物释放行为。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：
一种酸敏感两亲性嵌段共聚物，用下述方法制成：
（1）聚乙二醇和聚己内酯二醇放入真空干燥箱中16小时干燥，备用。四氢呋喃经金属钠干燥。
（2）称取一定量的聚乙二醇（分子量约400）和聚己内酯二醇（分子量约530），两者质量比为1:1，在氮气保护下加入到经硅烷化处理的干燥烧瓶中，然后加入四氢呋喃将反应物在搅拌下完全溶解，所述四氢呋喃的加入体积（ml）为所述反应物质量（mg）的2倍左右。再加入三（乙二醇）二乙烯基醚或1,4-丁二醇二乙烯基醚，所述二乙烯基醚类化合物与所述反应体系中聚乙二醇和聚己内酯二醇两者总量的质量比为1:1。搅拌5分钟使所有所述反应物均匀混合后，加入5%的对甲苯磺酸作为反应的催化剂。室温下搅拌，反应6小时。反应结束后在反应体系中滴入几滴氨水以终止反应。
（3）使用旋转蒸发仪除去上述反应体系中的四氢呋喃，即得到目标共聚物的粗产物。然后使用一定量的四氢呋喃将所述粗产物重新溶解，再将所得溶液用截留分子量为3500的透析袋透析除去其中的四氢呋喃，透析液为去离子水，每4小时更换一次所述透析液，共透析48小时。之后将透析袋中产物转移至烧瓶中，旋转蒸发除去残留的四氢呋喃。所得产物在常温下真空干燥至恒重，即制成最终目标共聚物。共聚物制备过程如图1所示。共聚物在37℃下pH5和pH7.4缓冲液中时降解过程1H-NMR分析结果如图2和图3所示，共聚物在37℃下pH7.4缓冲液中，δ = 4.6附近有氢核的化学位移峰，该谱线归属于共聚物中缩醛结构的氢，且该缩醛结构在第七天仍保持稳定，没有降解。然而，将共聚物置于37℃下pH5.5缓冲液中时，共聚物在第一天就发生降解，在δ = 4.6附近谱线峰面积减小，第二天中的氢谱消失，在δ = 9.62出现 -CHO氢谱，且在第3天后都有明显的 -CHO氢谱。这些现象说明该共聚物在pH7.4溶液中能保持稳定，有利于长循环，而在pH5时，该共聚物中的缩醛基团分解成羰基和羟基，结构被破坏，有利于药物的释放。
实施例2：
酸敏感两亲性聚合物的半固体性质，用下述方法进行研究：
步骤（1）、（2）、（3）同实施例1；
（4）将上述共聚物与水分别配比为 1:0, 2:1, 1:1, 1:2, 1:4，混合均匀后用流变仪（AR-G2）检测聚合物本身及与水作用后粘度随温度变化情况，从而反映出聚合物本身的半固体性质。酸敏感聚合物本身的流动性如图4所示。流变检测结果如图5所示。两亲性聚合物的粘度与温度的改变密切相关。随着温度的升高，聚合物的粘度相应降低，当温度升高到50℃时，其粘度较小到20℃时初始粘度的20-30%。当温度升高到37℃时，所有的样品的粘度均有较大幅度的降低，均显示出半固体状态。
实施例3：
一种酸敏感性聚合物增溶疏水性探针尼罗红的循环给药制剂的制备方法，用下述方法制成：
步骤（1）、（2）、（3）同实施例1；
（4）将3 mg 尼罗红加入到100 mg上述制备的共聚物材料中混合均匀，并放置过夜（14小时）。制备得到的载尼罗红聚合物与水质量比1:50混合，振荡均匀后通过0.45 μm滤膜过滤后收集滤液，即制成一种酸敏感聚合物增溶疏水性探针尼罗红的循环给药制剂。图6为PCL-PA-PEG共聚物对疏水性模型药物尼罗红的包载及增溶行为。可以看将疏水性探针尼罗红分散于水中，该混悬液迅速分离沉降，而包载尼罗红的酸敏感性聚合物能很好的分散于水中，形成均匀的混合液，并且静置7天都未发成分层和聚集。
（5）此外，借助于激光共聚焦考察增溶疏水性模型药物尼罗红的PCL-PA-PEG纳米粒子被EMT-6细胞的吞噬行为。用0.25%胰蛋白酶消化细胞EMT-6，再用10%胎牛血清的DMEM培养液配成单个细胞悬液，以每孔6500个细胞接种于激光共聚焦皿，每孔体积1 mL。培养24h后，将激光共聚焦培养皿中的培养基吸弃，每个培养皿加入2 mL 用培养基稀释的纳米粒（尼罗红等效浓度为10 μg/mL）。培养一定时间（4 h、24 h），吸弃纳米粒，用1 mL PBS洗涤细胞2次；用碧云天的免疫染色固定液1 mL（P0098）室温固定细胞20分钟；用碧云天的免疫染色洗涤液(P0106) 1 mL 洗涤3次，每次约5分钟；加入碧云天的DAPI 1 mL，室温培养20min，用PBS洗涤3次（每次3-5 min，晃动）。最后加入600 μL PBS用激光共聚焦观察。如图7所示，细胞在与药物共孵育4 h后，就有明显的细胞摄取；且随着孵育时间的增长，细胞质内尼罗红的蓄积显著增加；说明该纳米制剂能够有效的增加细胞对疏水性药物的摄取，提高了疏水性药物的溶解性。
实施例4：
一种半固态酸敏感聚合物增溶疏水性荧光探针尼罗红的局部药物缓释制剂，用下述方法制成：
步骤（1）、（2）、（3）同实施例1；
（4）称取一定质量的疏水性药物（以尼罗红为疏水性模型药物）加入质量1:1的上述共聚物材料中混合均匀，并放置过夜（14-16小时）。
（5）加热混合物温度至37℃，即制成一种半固态酸敏感聚合物增溶疏水性荧光探针尼罗红的局部药物缓释制剂。
实施例5：
一种酸敏感载亲水性药物牛血清白蛋白可注射聚合物纳米制剂，用下述方法制成：
步骤（1）、（2）、（3）同实施例1；
（4）牛血清白蛋白溶解于pH7.4 PBS中至浓度为60 mg/mL, 取25 μL BSA溶液与50 mgPA1 混合并用涡旋振荡器震荡至PA1 全部溶解。所制备样品为PA1 11。制备PA 12时加入50μL PBS，制备PA1 14时加入100 μL PBS. 加入3 mL pH7.4 PBS 涡旋振荡均匀后，即制成一种装载亲水性药物牛血清白蛋白可注射聚合物纳米制剂。制备得到的样品分别在pH5 和pH7.4 缓冲液检测牛血清白蛋白的释放行为。如图8所示，该载蛋白纳米制剂在pH5的环境中释放速度明显高于在pH7.4中的释放速度；PA12在pH5.5释放液中1天后高达80%，而在pH7.4的释放液中仅为60%，也证实该胶束具有酸敏感释放性能。
Claims (9)
1.一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物，其特征在于其结构式如下：
Ⅰ
Ⅱ
其中，m为1～30中的任意一个整数；n为1～25中的任意一个整数；
该共聚物包括聚乙二醇组成的亲水性链段和聚己内酯二醇组成的疏水性链段，各链段之间由二乙烯基醚类化合物通过缩醛基相连接；所述缩醛基的化学结构式为：。
2.权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于经过下述的步骤：
1）在氮气保护下，将聚乙二醇和聚己内酯二醇加入四氢呋喃中搅拌下完全溶解；再加入三（乙二醇）二乙烯基醚，搅拌均匀，加入5%的对甲苯磺酸催化剂，室温下搅拌反应5-6小时，反应结束后滴入几滴氨水以终止反应；
2）旋蒸除去反应体系中的四氢呋喃，产物再用四氢呋喃溶解，放入截留分子量为3500的透析袋透析，除去其中的四氢呋喃，透析液为去离子水，每4小时更换一次所述透析液，共透析48小时；
3）转蒸除去残留的四氢呋喃，真空干燥至恒重，即得最终目标共聚物Ⅰ；或
上述步骤中将三（乙二醇）二乙烯基醚换成1,4-丁二醇二乙烯基醚得最终目标共聚物Ⅱ。
3.根据权利要求2所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于上述步骤中，所述的聚乙二醇的分子量为400，聚己内酯二醇的分子量为530，两者物质的量比为1:1；所述四氢呋喃的加入体积（ml）为所述反应物质量（mg）的2倍；所述反应体系中聚乙二醇和聚己内酯二醇两者总量的质量比为1:1；
分子量为范围9000-36000，粒径范围为10-50 nm。
4.一种权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物在制备抗癌药物载体中的用途。
5.根据权利要求4的用途，其特征在于所述抗癌药物包括疏水性药物和亲水性药物，包括化疗药物、光敏剂、分子探针、免疫调节分子；所负载药物包含但不仅限于蛋白药物、多肽、小分子药物、柔红霉素、阿柔比星、伊达比星、戊柔比星、紫杉醇、米托蒽醌或其组合，光敏剂包含但不仅限于吲哚菁绿（ICG）或二氢卟吩（Ce6），免疫调节分子包含但不仅限于咪喹莫特（IMQ）、PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）；
所述疏水性药物为紫杉醇（PTX）、多西紫杉醇、阿霉素（DOX）、喜树碱、长春地辛、长春瑞宾长春碱类抗肿瘤药物或者其他疏水性药物或尼罗红荧光探针，但不局限于上述疏水性药物。
6.一种半流态局部药物缓释制剂组合物，其特征在于包含权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与亲水性药物；所述半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与亲水性药物的水溶液的质量比1:3混合制成。
7.根据权利要求6所述的半流态局部药物缓释制剂组合物，其特征在于所述的亲水性药物为盐酸阿霉素、盐酸吉西他滨、卡铂、盐酸阿糖胞苷、盐酸氮芥、盐酸米托蒽醌，但不局限于上述亲水性药物。
8.一种半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物增溶疏水性药物半流体局部药物缓释制剂，其特征在于该制剂是通过如下步骤的方法制备而得：
将权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与与疏水性药物混合均匀，并并放置14-16小时；加热混合物温度至37℃，即制成一种装载疏水性药物的半流态局部药物缓释制剂。
9.一种半固态酸敏感性聚合物增溶疏水性探针尼罗红循环给药制剂，其特征在于该制剂是通过如下步骤的方法制备而得：
将权利要求1所述的半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与疏水性药物混合均匀，并放置14-16小时；制备得到的载疏水性药物的聚合物与水质量比1:50混合，振荡均匀后通过0.45μm滤膜过滤后收集滤液，即制成一种酸敏感聚合物增溶疏水性药物的循环给药制剂。
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