CN111592645A - 一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物及其应用 - Google Patents

一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种侧链含醛基的聚乙二醇‑脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示。本共聚物是由聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐和烯丙基缩水甘油醚开环聚合反应后再与3‑巯基‑2‑甲基戊醛反应得到。本发明所述的共聚物可用于制备pH和GSH双响应药物，该药物不仅对pH和GSH都具有良好的响应性能，而且稳定性好。

Description

一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物及 其应用
技术领域
本发明涉及医用高分子化合物，具体涉及两亲性嵌段共聚物。
背景技术
聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物是一类两亲性的高分子材料，其中聚乙二醇为亲水段，脂肪族聚酯是疏水段。例如文献(聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚物胶束的制备及性能研究，高校化学工程学报，2016，4，917)报道了聚乙二醇单甲醚引发L-丙交酯开环聚合得到聚乙二醇-聚乳酸两嵌段共聚物。文献(Macromolecules，2007，40:5111)报道了一类聚乙二醇和聚乳酸的嵌段共聚物。聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物在水中可以自组装形成纳米胶束，其中亲水链段聚乙二醇形成壳，疏水链段脂肪族聚酯形成核。疏水性的内核与小分子药物结合，处于胶束体系内部，亲水性的外壳均匀分布在胶束外层，增强体系的稳定性，有效避免体系在体内循环过程中被网状内皮系统清除同时，也能有效避免药物的水解或者酶解。
在两亲性嵌段共聚物链上引入一些氧化还原或者pH响应的基团或结构单元，使其具有氧化还原或者pH响应性能。通过氧化还原性能变化或者改变pH可以引起两亲性嵌段共聚物的溶解/沉淀、肿胀/倒塌、亲水/疏水过渡、键断裂、降解等变化，从而实现药物释放的目的。公开号为CN104262600A的专利申请在两亲性共聚物侧链中引入西弗碱和巯基，实现了pH和谷胱甘肽(glutathione，GSH)响应药物释放。公开号为CN106265509A专利申请在主链上引入pH敏感的氨基酯和GSH敏感的双硫键，合成了聚乙二醇-聚氨基酯-s-s-聚乳酸-羟基乙酸共聚物，发现该两亲性聚合物自组装形成的纳米胶束具有良好的pH和GSH响应性。另有文献报导了一种两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚(2-丙烯酰氧基乙氧基)-(4-甲氧基苯基)甲烷自组装形成纳米胶束，经研究发现该载药胶束具有酸、谷胱甘肽(GSH)两重响应性，并且有着良好的载药缓释性能(酸和谷胱甘肽的双重响应性聚合物胶束负载光敏剂用于肿瘤细胞的光动力治疗，华东理工大学学报自然科学版，2019，3，424-431)。但是上述具有pH和GSH响应的纳米胶束稳定差。
纳米胶束是热稳定状态，存在聚集与解聚的平衡。当纳米胶束进入体内循环，容易因稀释或与体内其他物质相互作用发生解聚，导致其稳定性下降。通过对聚合物胶束中疏水性内核的交联，提高胶束的稳定性，可以延长聚合物胶束在体内的循环时间，同时可以使包裹的药物在特定的时间、特定的部位释放。论文中报道了一种亲水链段为聚乙二醇结构、疏水链段为侧链含炔基的聚碳酸酯结构的两亲性嵌段聚合物，采用交联剂双(叠氮乙基)二硫化合物上的叠氮基和两亲性聚合物上炔基进行“叠氮-炔”点击化学反应，生成核交联的胶束，提高了胶束稳定性(刺激响应型两亲性嵌段聚合物制备及其性能的研究，湖南大学，2018，硕士论文)。同时引入的交联剂中含有氧化还原响应的双硫键，实现氧化还原响应。但是上述的聚乙二醇-聚碳酸酯两亲性嵌段共聚物仅仅对GSH响应，不能对pH响应。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物所制备的药物不仅对pH和GSH都具有良好的响应性能，而且稳定性好。
本发明解决上述问题的技术方案是：
一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示：
Figure BDA0002523399280000021
式(I)中，a为20～30，PEG是分子量为2000的聚乙二醇单甲醚。
上述共聚物由以下方法制成：将聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐、烯丙基缩水甘油醚和醋酸锌按聚乙二醇单甲醚︰丁二酸酐︰烯丙基缩水甘油醚︰醋酸锌＝1︰q︰n︰m的摩尔比加入DMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8～10h，然后降至室温，加入到冷甲醇中沉淀，取沉淀物加入所述烯丙基缩水甘油醚用量1.5～3摩尔倍的3-巯基-2-甲基戊醛反应2～6h，透析除去游离的3-巯基-2-甲基戊醛，得到所述的共聚物；其中，q为20～30，n为20～30，m为0.2～0.3，且q＝n；所述聚乙二醇单甲醚的分子量为2000。
上述方案中，所述的聚乙二醇单甲醚的CAS登录号为9004-74-4。
上述侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物可用于制备pH和GSH双响应药物，该双响应药物由以下方法制得：
将上述的共聚物与该共聚物重量20～30％的亲油性药物溶解在亲水性溶剂中，加入水分散均匀；然后加入所述共聚物重量10～20％的胱胺，在室温条件下反应12h，除去亲水性溶剂，即得所述pH和GSH双响应的药物；其中所述的亲水性溶剂是四氢呋喃或者DMF。
上述方案中，所述的亲油性药物可以是姜黄素或阿霉素。
本发明所述的共聚物，由亲水性聚乙二醇链段和疏水性聚酯链段组成，在水中可以自组装形成纳米胶束颗粒，其中疏水性聚酯链段组成核，亲水性聚乙二醇链段组成壳，所述的亲油性药物便进入到所形成的核内；采用胱胺作为交联剂，利用胱胺上的氨基和两亲性聚合物上醛基进行反应，生成核交联的胶束，提高了药物的稳定性。胱胺上的氨基和两亲性聚合物上醛基反应形成的席夫碱，同时胱胺中含有氧化还原响应的双硫键，实现氧化还原和pH响应。在弱酸性条件下，席夫碱断裂，释放出氨基，改善核内聚酯的亲水性，促进胶束破解，提高药物释放性能。同时胱胺上含有GSH敏感的双硫键，在GSH作用下，双硫键断开，促进胶束破解，提高药物释放性能。
附图说明
图1不同pH对pH和GSH双响应药物控释效果影响的曲线图。
图2谷胱甘肽对pH和GSH双响应药物控释效果影响的曲线图。
图3在PBS中存储时间对pH和GSH双响应药物粒径影响的曲线图。
图4在0.7％食盐水中存储时间对pH和GSH双响应药物粒径影响的曲线图。
图5GSH对pH和GSH双响应药物粒径影响的激光散射光谱图。
图6pH对pH和GSH双响应药物粒径影响的激光散射光谱图。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步详细描述本发明的制备方法及其效果。
实施例1
(a)侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的制备
将2g(0.001mol)分子量为2000的聚乙二醇单甲醚、2g(0.02mol)丁二酸酐、2.28g(0.02mol)烯丙基缩水甘油醚和43.8mg(0.2mmol)醋酸锌加入10mL DMF中，三次冻融循环后，氮气保护下升温至90℃开环聚合反应9h，降温至室温，加入冷乙醇中沉淀得到聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物；
取2g上述聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物、1.26g(0.00955mol)3-巯基-2-甲基戊醛和0.1g苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦加入10mL的THF中，365nm紫外光照射2h，透析，冷冻干燥得到侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物。
采用凝胶色谱检测一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的分子量，结果是数据分子量为8976，重均分子量为15977，计算得到n为20。
(b)pH和GSH双响应药物的制备
取步骤(a)制备的侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物200mg和40mg阿霉素加入5mL四氢呋喃中，缓慢滴加到25mLPBS中，搅拌均匀；然后加入20mg胱胺，室温下搅拌12h，透析除去未反应的胱胺和未包裹的阿霉素和四氢呋喃，冷冻干燥得到pH和GSH双响应药物。
采用马尔文粒度仪检测其粒径为134nm。
(c)pH对pH和GSH双响应药物控释效果影响的研究
取5mg的pH和GSH双响应药物分散在5mLPBS(pH7.4，pH6.5和pH5.0)缓冲溶液中，后转入透析袋(MWCO3000)中，将透析袋加入45mLPBS缓冲溶液中，置于药物溶出仪中，在37℃下进行体外释放，定时取2mL测其480nm处吸光度，并加入2mL新鲜PBS缓冲液，计算不同时间释放液中阿霉素的浓度。
结果如图1所述。在前1h，pH对药物的释放速率影响不大，药物累计释放量均有一个较快增加。随着时间的增加，pH为7.4或者6.5，pH和GSH双响应药物释放缓慢，48h药物的累计释放量分别仅仅为30.5％和26.8％。而在酸性条件下，pH和GSH双响应药物的药物释放速率加快，48h药物的累计释放量达到74.3％。
原因是本发明所述的共聚物在水中可以自组装形成纳米胶束颗粒，其中亲水性聚乙二醇链段组成壳，疏水性聚酯链段组成核，将阿霉素等药物包裹在核中。同时加入胱胺后，核内的疏水聚酯链段的侧链上含有醛基，可以和胱胺上的氨基反应，形成pH敏感的席夫碱。在酸性条件下，席夫碱断裂，破坏核中的三位交联结构，促进pH和GSH双响应药物解体，提高药物释放速度。
(d)GSH对pH和GSH双响应药物对控释效果影响的研究
取5mgpH和GSH双响应药物和10mg谷胱甘肽，一起加入5mLPBS(pH7.4)缓冲溶液中，后转入透析袋(MWCO3000)中，将透析袋加入45mLPBS缓冲溶液中，置于药物溶出仪中，在37℃下进行体外释放，定时取2mL测其480nm处吸光度，并加入2mL新鲜PBS缓冲液，计算不同时间释放液中阿霉素的浓度。
结果如图2所述。在前1.5h，谷胱甘肽对药物的释放速率影响不大，药物累计释放量均有一个较快增加。随着时间的增加，未加入谷胱甘肽，pH和GSH双响应药物释放缓慢，48h药物的累计释放量仅仅为25.9％。而添加了谷胱甘肽后，pH和GSH双响应药物的药物释放速率加快，48h药物的累计释放量达到73％。
原因是本发明所述的共聚物在水中可以自组装形成纳米胶束颗粒，其中亲水性聚乙二醇链段组成壳，疏水性聚酯链段组成核，将阿霉素等药物包裹在核中。同时加入胱胺后，核内的疏水聚酯链段的侧链上含有醛基，可以和胱胺上的氨基反应，交联形成三维交联结构，将药物包裹在核中，导致药物释放效率显著降低。添加谷胱甘肽后，谷胱甘肽和胱胺上的双硫键反应，断开双硫键，破坏核中的三位交联结构，提高药物释放速度。
(e)pH和GSH双响应药物稳定性的研究
将pH和GSH双响应药物在常温下储存两个星期，检测其粒径变化。结果如图3所示。可以发现pH和GSH双响应药物变化较小。说明pH和GSH双响应药物稳定性好。
将pH和GSH双响应药物分散到0.7％食盐水中，储存两个星期，检测其粒径变化。结果如图4所示。可以发现pH和GSH双响应药物粒径变化较小。说明pH和GSH双响应药物稳定性好。
(f)GSH对pH和GSH双响应药物粒径影响的研究
取pH和GSH双响应药物和谷胱甘肽共孵育12h后，采用马尔文粒度仪检测其孵育后的粒径，结果如图5所示。从图5可以发现，未添加谷胱甘肽，pH和GSH双响应药物的粒径为134nm。和谷胱甘肽反应后，其粒径为219nm。这说明谷胱甘肽和pH和GSH双响应药物核内胱胺上的双硫键反应，断开双硫键，破坏核中的三维交联结构，导致核变松散，粒径变大。
(g)pH对pH和GSH双响应药物粒径影响的研究
取pH和GSH双响应药物分别分散在PBS(pH7.4和pH5.0)中，搅拌12h后检测粒径。从图6可以发现，在中性条件下，pH和GSH双响应药物的粒径为134nm。在酸性条件下，pH和GSH双响应药物的粒径为266nm。这说明在酸性条件下，pH和GSH双响应药物核内席夫碱断裂，破坏核中的三维交联结构，导致核变松散，粒径变大。
实施例2
(a)侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的制备
将2g(0.001mol)分子量为2000的聚乙二醇单甲醚、3g(0.03mol)丁二酸酐、3.42g(0.03mol)烯丙基缩水甘油醚和65.7mg(0.3mmol)醋酸锌加入10mL DMF中，三次冻融循环后，氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8.5h，降温至室温，加入冷甲醇中沉淀得到聚二乙醇-脂肪族饱和聚酯共聚物；
取2g上述聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯共聚物、2.8g(0.0214mol)3-巯基-2-甲基戊醛和0.2g苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦加入10mL的THF中，365nm紫外光照射2h，透析，冷冻干燥得到侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物。
采用凝胶色谱检测侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的分子量，结果是数据分子量为12534，重均分子量为222687，计算得到n为30。
(b)pH和GSH双响应药物的制备
取步骤a制备的侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物200mg和60mg姜黄素加入5mLDMF中，缓慢滴加到25mLPBS中，搅拌均匀；然后加入40mg胱胺，室温下搅拌12h，透析除去未反应的胱胺和未包裹的药物和DMF，冷冻干燥得到pH和GSH双响应药物。
采用马尔文粒度仪检测其粒径为291nm。
(c)pH和GSH双响应药物稳定性的研究
采用实施例1所述方法检测pH和GSH双响应药物稳定性。发现存储两个星期后，pH和GSH双响应药物粒径变化很少，说明pH和GSH双响应药物具有良好的稳定性。
(d)GSH对pH和GSH双响应药物粒径影响的研究
采用实施例1所述方法检测谷胱甘肽对pH和GSH双响应药物粒径的影响。未添加谷胱甘肽，pH和GSH双响应药物颗粒的粒径为284nm。和谷胱甘肽反应后，其粒径为334nm。这说明谷胱甘肽和pH和GSH双响应药物核内胱胺上的双硫键反应，断开双硫键，破坏核中的三维交联结构，导致核变松散，粒径变大。
(e)pH对pH和GSH双响应药物粒径影响的研究
取pH和GSH双响应药物分别分散在PBS(pH7.4和pH5.0)中，搅拌12h后检测粒径。在中性条件下，pH和GSH双响应药物的粒径为284nm。在酸性条件下，pH和GSH双响应药物的粒径为368nm。这说明在酸性条件下，pH和GSH双响应药物核内席夫碱断裂，破坏核中的三维交联结构，导致核变松散，粒径变大。
实施例3
(a)一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的制备
将2g(0.001mol)分子量为2000的聚乙二醇单甲醚、2.5g(0.025mol)丁二酸酐、2.85g(0.025mol)烯丙基缩水甘油醚和54.75mg(0.25mmol)醋酸锌加入10mL DMF中，三次冻融循环后，氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8h，降温至室温，加入冷甲醇中沉淀得到聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物；
取2g上述聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物、1.8g(0.0136mol)3-巯基-2-甲基戊醛和0.2g苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦加入10mL的THF中，365nm紫外光照射2h，透析，冷冻干燥得到侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物。
采用凝胶色谱检测侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的分子量，结果是数据分子量为10737，重均分子量为19970，计算得到n为25。
(b)pH和GSH双响应药物的制备
取步骤a制备的侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物200mg和50mg姜黄素加入5mLDMF中，缓慢滴加到25mLPBS中，搅拌均匀；然后加入35mg胱胺，室温下搅拌12h，透析除去未反应的胱胺和未包裹的姜黄素和DMF，冷冻干燥得到pH和GSH双响应药物。
采用马尔文粒度仪检测其粒径为228nm。
(c)pH和GSH双响应药物稳定性的研究
采用实施例1所述方法检测pH和GSH双响应药物稳定性。发现存储两个星期后，pH和GSH双响应药物粒径变化很少，说明pH和GSH双响应药物具有良好的稳定性。
(d)GSH对pH和GSH双响应药物粒径影响的研究
采用实施例1所述方法检测谷胱甘肽对pH和GSH双响应药物粒径的影响。未添加谷胱甘肽，pH和GSH双响应药物的粒径为228nm。和谷胱甘肽反应后，其粒径为261nm。这说明谷胱甘肽和pH和GSH双响应药物核内胱胺上的双硫键反应，断开双硫键，破坏核中的三维交联结构，导致核变松散，粒径变大。
(e)pH对pH和GSH双响应药物颗粒粒径影响的研究
取pH和GSH双响应药物分别分散在PBS(pH7.4和pH5.0)中，搅拌12h后检测粒径。在中性条件下，pH和GSH双响应药物的粒径为228nm。在酸性条件下，pH和GSH双响应药物的粒径为277nm。这说明在酸性条件下，pH和GSH双响应药物核内席夫碱断裂，破坏核中的三维交联结构，导致核变松散，粒径变大。
实施例4
(a)一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的制备
将2g(0.001mol)分子量为2000的聚乙二醇单甲醚、2.5g(0.025mol)丁二酸酐、2.85g(0.025mol)烯丙基缩水甘油醚和54.75mg(0.25mmol)醋酸锌加入10mL DMF中，氮气保护下升温至90℃开环聚合反应10h，降温至室温，加入冷甲醇中沉淀得到聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物。
取2g上述聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物、2.24g(0.017mol)3-巯基-2-甲基戊醛和苯基双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)氧化膦加入10mL的THF中，365nm紫外光照射2h，透析，冷冻干燥得到侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物。
采用凝胶色谱检测侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物的分子量，结果是数据分子量为10776，重均分子量为21768，计算得到n为25。
(b)pH和GSH双响应药物的制备
取步骤a制备的侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物200mg和45mg阿霉素加入5mL四氢呋喃中，缓慢滴加到25mLPBS中，搅拌均匀；然后加入25mg胱胺，室温下搅拌12h，透析除去未反应的胱胺和未包裹的阿霉素和四氢呋喃，冷冻干燥得到pH和GSH双响应药物。
采用马尔文粒度仪检测其粒径为244nm。
(c)pH对pH和GSH双响应药物控释效果影响的研究
采用实施例1所述方法检测其药物释放性能。在前3h，pH对药物的释放速率影响不大，药物累计释放量均有一个较快增加。随着时间的增加，pH为7.4或者6.5，pH和GSH双响应药物释放缓慢，48h药物的累计释放量分别仅仅为29.8％和27.1％。而在酸性条件下，pH和GSH双响应药物颗粒的药物释放速率加快，48h药物的累计释放量达到72.1％。
(d)GSH对pH和GSH双响应药物控释效果影响的研究
采用实施例1所述方法检测其药物释放性能。发现在前2h，谷胱甘肽对药物的释放速率影响不大，药物累计释放量均有一个较快增加。随着时间的增加，未加入谷胱甘肽，pH和GSH双响应药物释放缓慢，48h药物的累计释放量仅仅为23％。而添加了谷胱甘肽后，pH和GSH双响应药物的药物释放速率加快，48h药物的累计释放量达到71％。
(e)pH和GSH双响应药物稳定性的研究
采用实施例1所述方法检测纳米胶束稳定性。发现存储两个星期后，纳米胶束粒径变化很少，说明纳米胶束具有良好的稳定性。
(f)GSH对pH和GSH双响应药物粒径影响的研究
采用实施例1所述方法检测谷胱甘肽对pH和GSH双响应药物粒径的影响。未添加谷胱甘肽，pH和GSH双响应药物的粒径为244nm。和谷胱甘肽反应后，其粒径为294nm。这说明谷胱甘肽和pH和GSH双响应药物核内胱胺上的双硫键反应，断开双硫键，破坏核中的三维交联结构，导致核变松散，粒径变大。
(g)pH对pH和GSH双响应药物粒径影响的研究
取pH和GSH双响应药物分别分散在PBS(pH7.4和pH5.0)中，搅拌12h后检测粒径。从图2可以发现，在中性条件下，pH和GSH双响应药物的粒径为244nm。在酸性条件下，pH和GSH双响应药物的粒径为327nm。这说明在酸性条件下，pH和GSH双响应药物核内席夫碱断裂，破坏核中的三维交联结构，导致核变松散，粒径变大。

Claims (3)

1.一种侧链含醛基的聚乙二醇-脂肪族饱和聚酯嵌段共聚物，该共聚物的化学结构如下式(I)所示：
Figure FDA0002523399270000011
式(I)中，a为20～30，PEG是分子量为2000的聚乙二醇单甲醚。
2.一种制备权利要求1所述的共聚物的方法：该方法由以下步骤组成：
将聚乙二醇单甲醚、丁二酸酐、烯丙基缩水甘油醚和醋酸锌按聚乙二醇单甲醚︰丁二酸酐︰烯丙基缩水甘油醚︰醋酸锌＝1：q：n：m的摩尔比加入DMF中，三次冻融循环后，在氮气保护下升温至90℃开环聚合反应8～10h，然后降至室温，加入到冷甲醇中沉淀，取沉淀物加入所述烯丙基缩水甘油醚用量1.5～3摩尔倍的3-巯基-2-甲基戊醛反应2～6h，透析除去游离的3-巯基-2-甲基戊醛，得到所述的共聚物；其中，q为20～30，n为20～30，m为0.2～0.3，且q＝n；所述聚乙二醇单甲醚的分子量为2000。
3.一种pH和GSH双响应药物，该药物由以下方法制得：
将权利要求1所述的共聚物与该共聚物重量20～30％的亲油性药物溶解在亲水性溶剂中，加入水分散均匀；然后加入所述共聚物重量10～20％的胱胺，在室温条件下反应12h，除去亲水性溶剂，即得所述pH和GSH双响应的药物；其中所述的亲水性溶剂是四氢呋喃或者DMF，所述的亲油性药物可以是姜黄素或阿霉素。
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Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102030898A (zh) * 2009-09-25 2011-04-27 天津大学 Abc型两亲性生物降解聚酯三嵌段共聚物及制备方法和应用
US20120059131A1 (en) * 2009-03-09 2012-03-08 Council Of Scientific & Industrial Research Ph sensitive graft copolymer
CN102552931A (zh) * 2011-12-23 2012-07-11 天津大学 键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物及制备
CN102604065A (zh) * 2012-03-27 2012-07-25 中国科学院长春应用化学研究所 交联的生物可降解载体聚合物、胶束、囊泡及其制备方法和应用
CN103254442A (zh) * 2013-04-28 2013-08-21 天津大学 二硫键键接的聚酯梳型接枝共聚物及其制备方法和应用
CN103601878A (zh) * 2013-11-25 2014-02-26 沈阳药科大学 高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用
CN104177624A (zh) * 2014-08-14 2014-12-03 天津大学 含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物及其制备方法与应用
CN104262600A (zh) * 2014-09-09 2015-01-07 天津大学 同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用
CN104856952A (zh) * 2015-05-13 2015-08-26 江南大学 一种聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇载药纳米胶束的制备
CN105816427A (zh) * 2015-01-07 2016-08-03 苏州雷纳药物研发有限公司 一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法
CN110156971A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 上海时莱生物技术有限公司 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法和纳米胶束载药系统
CN110746548A (zh) * 2019-10-31 2020-02-04 南方医科大学 一种制备细胞支架的水凝胶
CN110776599A (zh) * 2019-10-31 2020-02-11 南方医科大学南方医院 一种抗菌水凝胶

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120059131A1 (en) * 2009-03-09 2012-03-08 Council Of Scientific & Industrial Research Ph sensitive graft copolymer
CN102030898A (zh) * 2009-09-25 2011-04-27 天津大学 Abc型两亲性生物降解聚酯三嵌段共聚物及制备方法和应用
CN102552931A (zh) * 2011-12-23 2012-07-11 天津大学 键合药物的聚乙二醇-含环醚侧基聚酯嵌段共聚物及制备
CN102604065A (zh) * 2012-03-27 2012-07-25 中国科学院长春应用化学研究所 交联的生物可降解载体聚合物、胶束、囊泡及其制备方法和应用
CN103254442A (zh) * 2013-04-28 2013-08-21 天津大学 二硫键键接的聚酯梳型接枝共聚物及其制备方法和应用
CN103601878A (zh) * 2013-11-25 2014-02-26 沈阳药科大学 高稳定性聚乙二醇-聚酯聚合物及其应用
CN104177624A (zh) * 2014-08-14 2014-12-03 天津大学 含二硫键与酰腙键的双重敏感两亲性三嵌段共聚物及其制备方法与应用
CN104262600A (zh) * 2014-09-09 2015-01-07 天津大学 同一侧基上含有西弗碱和巯基的双重敏感型两亲性共聚物及其制备方法与应用
CN105816427A (zh) * 2015-01-07 2016-08-03 苏州雷纳药物研发有限公司 一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法
CN104856952A (zh) * 2015-05-13 2015-08-26 江南大学 一种聚(L-谷氨酸)-b-聚乙二醇载药纳米胶束的制备
CN110156971A (zh) * 2018-02-13 2019-08-23 上海时莱生物技术有限公司 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法和纳米胶束载药系统
CN110746548A (zh) * 2019-10-31 2020-02-04 南方医科大学 一种制备细胞支架的水凝胶
CN110776599A (zh) * 2019-10-31 2020-02-11 南方医科大学南方医院 一种抗菌水凝胶

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANGELA M. DICICCIO ET AL: "Ring-Opening Copolymerization of Maleic Anhydride with Epoxides:A Chain-Growth Approach to Unsaturated Polyesters"", 《JACS》 *
ILJAE LEE ET AL: "Ketal containing amphiphilic block copolymer micelles as pH-sensitive drug carriers"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 *
WENQIANG LI ET AL: ""Reduction-responsive shell cross-linked micelles derived from amphiphilic triblock copolymer as anticancer drug delivery carrier"", 《MATERIALS SCIENCE & ENGINEERING C》 *
YUE JIN ET AL: ""Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of pH-Sensitive Polymeric Drug Carriers"", 《MACROMOLECULES》 *

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