CN105816427A - 一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型的两亲性嵌段共聚物与姜黄素形成的胶束载药系统。该两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，所述亲水性链段为聚乙二醇单甲醚，所述疏水性链段为聚己内酯，其疏水性链段端基用疏水性基团封端。所述疏水性基团为具有叔丁氧羰基或苯环结构的基团，不仅改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，同时为容纳药物分子提供更大的空间，所制备的胶束能够更有效的将药物分子限制在胶束的核中使其不易溶出，从而获得具有高度稳定性的载药胶束。

Description

一种姜黄素胶束载药系统及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物和姜黄素形成的载给系统及其制备方法、属纳米药物制剂领域。

背景技术

肿瘤是一类严重威胁人类生命安全的疾病，研究安全、有效的抗肿瘤药物对于提高人类的生存质量具有重要意义。

姜黄素(curcumin)是从姜科姜黄属(CurcumaL.)植物姜黄、莪术、郁金等的根茎中提取的一种多酚类化合物，结构式如下：

药理实验表明，姜黄素具有多种药理作用，包括抗炎、抗癌、抗氧化、保护肾脏、抑制肺纤维化、抑制肝纤维化、帮助肌肉损伤修复、治疗白内障、抗寄生虫病等，特别是在肿瘤预防和治疗方面，由于疗效显著，且毒副作用小，使用安全，可能成为非常有前景的抗肿瘤候选药物【YallapuMM,etal.Curcuminnanoformulations:afuturenanomedicineforcancer.DrugDiscovToday2012；17(1-2):71-80.】。姜黄素对肿瘤癌变的三个阶段均有很强的防治作用,为一具有多靶点特征的天然肿瘤化学预防剂和治疗剂【ThangapazhamRL,etal.Multiplemoleculartargetsincancerchemopreventionbycurcumin.AAPSJ2006；8:E443.】。姜黄素通过调节与肿瘤增殖、凋亡、浸润和新生血管生成的相关基因实现抗肿瘤作用【GoelA,etal.Curcuminas“Curecumin”:fromkitchentoclinic.BiochemPharmacol2008；75:787.】。

但是，姜黄素目前在国际上尚未有相关药品上市，一方面是因为其口服吸收差和严重的肝首过效应，口服给药不能满足治疗所要求的血药浓度，这一点已经被诸多的动物体内药代动力学试验所证实【PanMH,etal.Biotransformationofcurcuminthroughreductionandglucuronidationinmice.DrugMetabDispos1999；27:486；YangKY,etal.OralbioavailabilityofcurcumininratandtheherbalanalysisfromCurcumalongabyLC-MS/MS.JChromatogrB2007；853:183；ChengAL,etal.PhaseIclinicaltrialofcurcumin,achemopreventiveagent,inpatientswithhigh-riskorpre-malignantlesions.AnticancerRes2001；21:2895；SharmaRA,etal.PhaseIclinicaltrialoforalcurcumin:biomarkersofsystemicactivityandcompliance.ClinCancerRes2004；10:6847–6854；GarceaG,etal.Detectionofcurcuminanditsmetabolitesinhepatictissueandportalbloodofpatientsfollowingoraladministration.BrJCancer2004；90:1011.】。文献报道，姜黄素的口服生物利用度小于1％【AnandP,etal.Bioavailabilityofcurcumin:problemsandpromises.MolPharm2007；4:807–818.】。特别有说服力的例子是在美国进行的姜黄素治疗胰腺癌的Ⅱ期临床研究中，试验者给患者每天口服8.0克姜黄素，而患者能达到的血药浓度仅为22～41ng/mL【NavneetDB,etal.PhaseIItrialofcurcumininpatientswithadvancedpancreaticcancer.ClinCancerRes2008；14:4491.】。

另一方面的重要原因是姜黄素在体内代谢太快，采用常规增溶技术制成注射剂仍然难以有效降低其在血液中的代谢速度，从而保持有效的血药浓度。例如，姜黄素的甘油缩甲醛溶液注射到小鼠体内，半小时后在血液中已难检测到姜黄素的存在【IresonC,etal.Characterizationofmetabolitesofthechemopreventiveagentcurcumininhumanandrathepatocytesandintheratinvivo，andevaluationoftheirabilitytoinhibitphorbolester-inducedprostaglandinE2production.CancerRes.2001；61:1058.】。

为了解决以上的问题，研究者采用各种方法，中国专利CN200810139941.8公开了一种姜黄素纳米结晶制剂及其制备方法，该制剂为加入表面活性剂作为增溶剂或助溶剂,可制成冻干粉，并用于口服给药。表面活性剂通常具有潜在的毒性或者不可降解，可能对人体产生毒副作用，因此，该制剂适合制成口服制剂，供临床口服使用。

聚合物胶束是近年来发展起来的一种新型给药系统。胶束通常由大量两亲性嵌段共聚物分子链定向排列组成，其疏水链段通过和药物分子之间弱的相互作用将药物包裹于核中，亲水链向外稳定胶束，呈现典型的核-壳结构。聚合物胶束不仅能增加药物的溶解度，提高治疗剂量，而且药物包裹其中，可避免降解失活，减少毒副反应。胶束粒径通常在l00nm以下，且外围为亲水性PEG链段，因此可以躲避网状内皮系统(reticulo-endothelialsystem，RES)的吞噬，延长体循环时间，通过EPR效应(高通透性和滞留效应，enhancedpermeabilityandretentioneffect)达到对肿瘤被动靶向的效果。另外，由于聚合物胶束分子量大，因此也能防止肾清除。同小分子表面活性剂相比，聚合物胶束的CMC值(临界胶束浓度)非常低，在载药胶束稀释时，也能保持胶束结构的稳定。胶束给药系统载药量可达25％，完全满足临床用量的需要，同时聚合物材料具有生物可降解性和良好的生物相容性。

中国专利CN201110231519.7公开了一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法。该制剂由姜黄素与两亲性嵌段共聚物组成，将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中，旋转蒸发除去有机溶剂，得到的含药物薄膜真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后，加入水相，超声分散并联合35℃-38℃恒温振荡，得到胶束溶液，高速离心后，上清即为姜黄素纳米胶束制剂。该专利使用的高分子胶束材料为MPEG-PLA，但该胶束体内外的稳定性较较差，无法真正解决姜黄素在体内代谢较快的缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种两亲性嵌段共聚物，以解决现有技术中存在的上述问题。本发明的两亲性嵌段共聚物以具有公认安全性的聚乙二醇单甲醚-聚酯嵌段共聚物为基础材料，并将聚酯链段的端羟基用疏水性基团进行改性，引入具有叔丁氧羰基或者苯环结构的具有较大空间结构的疏水性基团，不仅改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，而且引入的疏水性基团具有较大的空间结构，为药物分子进入胶束的核提供了更大的空间，从而使其更加不易溶出。从而获得具有高度稳定性的载药胶束。该发明的最大意义在于提高胶束的在溶液状态的稳定性，尤其是体内的稳定性，从而发挥胶束的EPR效应，达到更高的生物利用度和更好的治疗效果。

本发明提供的技术方案如下：

一种胶束载药系统，其特征在于该胶束载药系统包含两亲性嵌段共聚物、治疗有效量的姜黄素以及药学上可接受的药用辅料，所述的两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，其亲水性链段为数均分子量在400～20000之间的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，其疏水性链段选自采用疏水性基团封端的数均分子量在500～100000之间的聚己内酯，所述的疏水性基团是含有叔丁氧羰基或苯环结构的基团。

在推荐的实施例中，所述的疏水性基团是含有苄基保护或者叔丁氧羰基保护的氨基酸。

在推荐的实施例中，所述的疏水性基团是叔丁氧羰基苯丙氨酸。

在推荐的实施例中，所述的疏水性链段的数均分子量在1000～50000之间；所述亲水性链段的数均分子量在750～5000之间。

本发明另一目的在于提供一种胶束载药系统的制备方法，包括以下步骤：

1)取数均分子量在400～20000之间的亲水性链段加入到聚合瓶中，加热至100℃～130℃真空脱水2h～4h后加入形成疏水性链段的聚合物单体和单体重量0.3‰-1‰的催化剂辛酸亚锡，真空密闭反应瓶，上述反应物在100℃～150℃反应12h～24h后用二氯甲烷溶解，加入乙醚充分沉淀聚合物后经过滤，真空干燥得亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，所述的亲水性链段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚；

2)取亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，用乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或双蒸水溶解，而后加入含有叔丁氧羰基或苯环结构物质进行反应，使端羟基反应形成疏水性基团，过滤去除不溶物后加入足量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得目标共聚物。

3)将共聚物、姜黄素和合适的药用辅料进行冻干。

在推荐的实施例中，所述的药用辅料为冻干赋型剂。

在本发明中，所述的冻干赋型剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或明胶中的至少一种。

在推荐的实施例中，所述的冻干步骤前有无菌处理步骤。

本发明的另一目的是公开胶束载药系统在制备治疗肿瘤药物中的用途。

本发明的另一目的是公开胶束载药系统在制备用于与化学治疗药物联合治疗肿瘤药物中的用途，所述的化学治疗药物是紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、7-乙基-10-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春瑞宾、吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、埃坡霉素、米托蒽醌、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂、奥沙利铂等。

本发明的胶束载药系统可通过注射途径给药，并一般制成冻干粉制剂，另外，本领域技术人员可参照现有抗肿瘤药物的给药剂量确定给药剂量，并根据个体情况的不同上下调整。

与现有技术相比，本发明具有以下的特点：

1)本发明根据大多数抗肿瘤药物结构上的疏水性以及较大的空间结构，将聚酯链段的端羟基用疏水性基团进行改性，通过改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，同时增加胶束核中可容纳药物分子的空间，将药物分子限制在胶束的核中使其不易溶出，从而获得了一系列在体内外均具有高度稳定性的载药胶束，该载药胶束可制成冻干制剂；

2)试验结果证明：本发明的两亲性嵌段共聚物制备得到的抗肿瘤药物载药胶束的制成的冻干制剂复溶后可迅速分散形成黄色的澄清溶液，该溶液在室温环境下依然至少可稳定24小时以上无明显药物沉淀析出，经注射后在体内可有效发挥EPR效应，具有良好的产业化应用前景。

附图说明

附图1高分子辅料凝胶渗透色谱图。由图可见，本发明所制备的高分子辅料具有很窄的分子量分布系数，纯度很高；

附图2姜黄素胶束冻干粉及复溶后溶液外观；

附图3冻干前溶液粒径分布图(A)和冻干后复溶溶液粒径分布图(B)；

附图4空白胶束、姜黄素及姜黄素胶束的差示扫描量热(DSC)图。由图可见，姜黄素胶束的DSC曲线中未出现姜黄素的熔融峰，说明姜黄素完全被包裹于胶束的核中，药物的包封率接近100％；

附图5本专利姜黄素胶束和专利CN201110231519.7公开的胶束体外稳定性比较；

附图6本专利姜黄素胶束和专利CN201110231519.7公开的胶束大鼠血浆姜黄素药物浓度经时变化曲线比较；

附图7注射用姜黄素胶束对前列腺癌PC-3A阿霉素耐药细胞裸鼠异种移植性肿瘤的生长抑制作用图；

附图8注射用姜黄素胶束对多发性骨髓瘤RPMI8226阿霉素耐药细胞裸鼠异种移植瘤的生长抑制作用图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，特列举实施例，以进一步诠释本发明，而不是对本发明的任何方式的限制。

实施例1高分子辅料的合成

1.1MPEG-PCL-Phe(Boc)的制备

5g分子量为2000的甲氧基聚乙二醇，6gε-己内酯，6mg辛酸亚锡，10ml甲苯加入到聚合瓶中，50℃真空脱除甲苯除去体系中的水分，真空密闭聚合瓶于100℃聚合24h，用二氯甲烷溶解产物，乙醚沉淀后得甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(MPEG-PCL)。

6.65gBoc苯丙氨酸溶解于50ml无水乙酸乙酯，加入3.5ml三乙胺，溶液冷却至-10℃后加入3.05ml新戊酰氯，反应物升温至0℃反应2h后在室温下继续反应2h。过滤去除不溶物，旋转蒸发去除乙酸乙酯后得白色固体为Boc苯丙氨-新戊酸酐。

将50gMPEG-PCL溶解于50ml无水二氯甲烷，加入3.5ml三乙胺和0.375g吡咯烷基吡啶，溶液降温至0℃。将上述反应所得Boc苯丙氨-新戊酸酐溶解于25ml无水二氯甲烷后加入到MPEG-PCL溶液中，0℃下反应1h后室温下继续反应36h。旋转蒸发去除溶剂后将产物用100ml乙醇溶解，过滤后溶液冷冻结晶。产物用100ml乙醇重结晶两次后真空干燥得目标产物MPEG-PCL-Phe(Boc)。

1.2MPEG-PCL-Phe(Fmoc)的制备

9.685gFmoc-苯丙氨酸溶解于50ml乙酸乙酯，加入3.5ml三乙胺，溶液冷却至-10℃后加入3.05ml新戊酰氯，反应物升温至0℃反应2h后在室温下继续反应2h。过滤去除不溶物，旋转蒸发去除乙酸乙酯后得白色固体为Fmoc苯丙氨-新戊酸酐。

将50gMPEG-PCL溶解于50ml无水二氯甲烷，加入3.5ml三乙胺和0.375g吡咯烷基吡啶，溶液降温至0℃。将上述反应所得Fmoc苯丙氨-新戊酸酐溶解于25ml无水二氯甲烷后加入到MPEG-PCL溶液中，0℃下反应1h后室温下继续反应36h。旋转蒸发去除溶剂后将产物用100ml乙醇溶解，过滤后溶液冷冻结晶。产物用100ml乙醇重结晶两次后真空干燥得目标产物。

1.3MPEG-PCL-Phe(Bz)的制备

6.74gBz-苯丙氨酸溶解于50ml乙酸乙酯，加入3.5ml三乙胺，溶液冷却至-10℃后加入3.05ml新戊酰氯，反应物升温至0℃反应2h后在室温下继续反应2h。过滤去除不溶物，旋转蒸发去除乙酸乙酯后得白色固体为Bz苯丙氨-新戊酸酐。

将50gMPEG-PCL溶解于50ml无水二氯甲烷，加入3.5ml三乙胺和0.375g吡咯烷基吡啶，溶液降温至0℃。将上述反应所得Fmoc苯丙氨-新戊酸酐溶解于25ml无水二氯甲烷后加入到MPEG-PCL溶液中，0℃下反应1h后室温下继续反应36h。旋转蒸发去除溶剂后将产物用100ml乙醇溶解，过滤后溶液冷冻结晶。产物用100ml乙醇重结晶两次后真空干燥得目标产物。

实施例2姜黄素胶束的制备

2.1MPEG-PCL-Phe(Boc)/姜黄素胶束制备

20mg姜黄素，380mgMPEG-PCL-Phe(Boc)溶解于5ml乙醇，55℃旋转蒸发去除溶剂后加入5ml超纯水溶解药膜，所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干得姜黄素胶束冻干粉。

2.2MPEG-PCL-Phe(Fmoc)/姜黄素胶束制备

50mg姜黄素，500mgMPEG-PCL-Phe(Fmoc)溶解于10ml丙酮，加入截留分子量为3000的透析袋中透析24h，所得胶束溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干得姜黄素胶束冻干粉。

2.3MPEG-PCL-Phe(Bz)/姜黄素胶束制备

1gMPEG-PCL-Phe(Bz)加热至70℃后熔融并搅拌，然后加入100mg姜黄素搅拌溶解于高分子辅料中，冷却至50℃后加入超纯水25ml搅拌溶解，所得胶束溶液经过0.22μm除菌膜过滤后冻干得姜黄素胶束冻干粉。

实施例3稳定性对比试验

分别采用中国专利CN201110231519.7公开的MPEG-PLA和实施例1.1制备得到的高分子辅料，采用薄膜水化工艺制备姜黄素胶束，将两种方法制备的胶束溶液放置于37℃恒温环境下观察药物析出时间，由图5可见，采用MPEG-PLA为高分子辅料在37℃下不到24h药物及明显析出，而采用本专利辅料，即使72h后，胶束溶液依然澄清，说明药物被稳定的包核于胶束的核中，说明该胶束稳定性显著高于CN201110231519.7公开的胶束。

分别采用中国专利CN201110231519.7公开的姜黄素胶束和本专利公开的姜黄素胶束以25mg/kg姜黄素的剂量注射入大鼠尾静脉，分别于不同时间点采血，并测定血浆中姜黄素的药物浓度，结果如图6所示，由图可见，本专利姜黄素胶束给药组的血浆姜黄素药物浓度显著高于中国专利CN201110231519.7所公开的姜黄素胶束给药组，说明本专利姜黄素胶束的体内稳定性显著提高。

试验例4药代动力学试验

A、实验动物：

雄性SD大鼠，体重240±20g，随机分为两组，每组均为6只，备用。

B、实验制剂：

制剂Ⅰ：为供试姜黄素胶束冻干粉制剂，按实施例2.1制备，批号20131018，每瓶含姜黄素10mg；

制剂Ⅱ：为参比姜黄素胶束制剂，以中国专利CN201110231519.7公开的MPEG-PLA作为高分子辅料，批号20131020，每瓶含姜黄素10mg。

C、给药与样本采集：

实验制剂Ⅰ、Ⅱ分别于临用前溶解稀释至合适浓度，以25mg/kg剂量(均以姜黄素计)经尾静脉注射给予两组大鼠。分别于给药后不同时刻经大鼠眼眶静脉丛采集血样于肝素抗凝离心试管中，离心分离血浆，置-80℃超低温冰箱冻存，待测。

D、血浆处理与测定：

血浆样品以乙酸乙酯萃取后进行LC-MS/MS分析，测定其中姜黄素药物浓度。

E、实验结果：

分别绘制两种制剂的血浆姜黄素药物浓度经时变化曲线(附图6)，并计算了主要的血浆药动学参数。结果显示，本发明所制备的姜黄素聚合物胶束和已公开专利(CN201110231519.7)胶束在相同剂量下经静脉途径给予大鼠，前者有显著高的血浆药物浓度和AUC(10298μg/L·h，1515μg/L·h)，姜黄素在体内的清除率(2.42L/h/kg，16.47L/h/kg)显著降低，消除半衰期延长(5.96h，1.37h)。结果反映了本发明所制备的姜黄素胶束具有优越的稳定性和独特的体内释药特性。

实施例5药效学试验

5.1注射用姜黄素胶束对前列腺癌PC-3A阿霉素耐药细胞裸鼠异种移植性肿瘤的生长抑制作用

雄性BALB/c小鼠腹侧皮下接种5×10⁶个PC-3A细胞。一周以后，20只移植瘤小鼠被随机分为4组，分别为：溶媒组、阿霉素(DOX,6mg/kg)、注射用姜黄素胶束(JHS,24mg/kg，来源于实施例2.1)、阿霉素联合姜黄素胶束(DOX6mg/kg+JHS24mg/kg)，静脉给药，每3天给一次药，分两次给完。实验期间，每周测定动物肿瘤体积(ab²/2,a、b分别为肿瘤的长和宽)和体重。实验结束，分别剥取肿瘤组织和内脏器官，10％中性甲醛固定或液氮速冻。结果如附件图7所示，阿霉素和注射用姜黄素胶束单独给药可显著抑制肿瘤生长(P<0.05)，抑制率约为50％，其中姜黄素胶束略优于阿霉素。联合给药组肿瘤体积下降程度更大，肿瘤生长抑制率约为90％，且与单独用药组比较，有统计学显著性差异(P<0.005)。

5.2注射用姜黄素胶束对多发性骨髓瘤RPMI8226阿霉素耐药细胞裸鼠异种移植瘤的生长抑制作用

雄性BALB/c小鼠腹侧皮下接种5×10⁶个RPMI8226细胞。一周以后，20只移植瘤小鼠被随机分为4组，分别为：溶媒组、阿霉素(DOX,6mg/kg)、注射用姜黄素胶束(JHS,24mg/kg，来源于实施例2.1)、阿霉素联合姜黄素胶束(DOX6mg/kg+JHS24mg/kg)，静脉给药，每3天给一次药，分两次给完。结果如附图8所示，阿霉素和注射用姜黄素胶束单独给药可显著抑制肿瘤生长(P<0.01)，抑制率约为50％，其中姜黄素胶束略优于阿霉素。联合给药组肿瘤体积下降程度更大，肿瘤生长抑制率约为90％，且与单独用药组比较，有统计学显著性差异(P<0.005)。

Claims (10)

1.一种姜黄素胶束载药系统，其特征在于该胶束载药系统包含两亲性嵌段共聚物、治疗有效量的姜黄素以及药学上可接受的药用辅料，所述的两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，其亲水性链段为数均分子量在400～20000之间的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，其疏水性链段选自采用疏水性基团封端的数均分子量在500～100000之间的聚己内酯，所述的疏水性基团是含有叔丁氧羰基或苯环结构的基团。

2.根据权利要求1所述的姜黄素胶束载药系统，其特征在于所述的疏水性基团是含有苄基保护或者叔丁氧羰基保护的氨基酸。

3.根据权利要求2所述的姜黄素胶束载药系统，其特征在于所述的疏水性基团是叔丁氧羰基苯丙氨酸。

4.根据权利要求1所述的姜黄素胶束载药系统，其特征在于所述疏水性链段的数均分子量在1000～50000之间；所述亲水性链段的数均分子量在750～5000之间。

5.权利要求1～4任一所述姜黄素胶束载药系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)取数均分子量在400～20000之间的亲水性链段加入到聚合瓶中，加热至100℃～130℃真空脱水2h～4h后加入形成疏水性链段的聚合物单体和单体重量0.3‰-1‰的催化剂辛酸亚锡，真空密闭反应瓶，上述反应物在100℃～150℃反应12h～24h后用二氯甲烷溶解，加入乙醚充分沉淀聚合物后经过滤，真空干燥得亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，所述的亲水性链段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚；

2)取亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，用乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或双蒸水溶解，而后加入含有叔丁氧羰基或苯环结构物质进行反应，使端羟基反应形成疏水性基团，过滤去除不溶物后加入足量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得目标共聚物。

3)将共聚物、姜黄素和合适的药用辅料进行冻干。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述的药用辅料为冻干赋型剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的冻干赋型剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或明胶中的至少一种。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述冻干步骤前有无菌处理步骤。

9.权利要求1～4任一所述姜黄素胶束载药系统在制备治疗肿瘤药物中的用途。

10.权利要求1～4任一所述姜黄素胶束载药系统在制备用于与化学治疗药物联合治疗肿瘤药物中的用途，所述的化学治疗药物是紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、7-乙基-10-羟基喜树碱、10-羟基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、长春瑞宾、吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、埃坡霉素、米托蒽醌、异环磷酰胺、达卡巴嗪、顺铂或奥沙利铂。