CN1429120B - 稳定的聚合胶束型药物组合物和制备它的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生物相容的、稳定的组合物，其包含一种疏水药物如紫衫醇。在水溶液或体液中形成一种可注射的聚合胶束溶液的该组合物是一种冻干产品，其包含一种疏水药物即紫衫醇，并且在它的末端结合一种两亲嵌段共聚物，其中疏水基团对疏水药物如紫衫醇具有亲和力和吸引力。本发明提供了在已灭菌的容器内长于三年的保存期，在灌输液中长于三天的稳定性，具有最小的副作用和显示改良的生物药效率。

Description

稳定的聚合胶束型药物组合物和制备它的方法
技术领域
本发明涉及一种生物相容的、稳定的聚合药物组合物，其在含水的环境中能形成胶束，所述组合物包含一种亲水的聚亚烷基二醇组分和疏水的可生物降解组分的两亲嵌段共聚物，其中共聚物的疏水可生物降解组分被对疏水药物具有亲和力或吸引力的改性基团封闭，并且其中疏水药物在胶束的疏水核心被物理捕获。这种形成胶束的组合物可在疏水环境中溶解疏水药物，以形成一种稳定的含疏水药物的胶束溶液。
背景技术
许多重要的药物是疏水的，并在水中具有有限的溶解度。为获得这种药物的理想的治疗效果，通常需要对患者给药这种药物的溶解形式。为了这个目的，已开发了许多方法，它们是基于下列物质的应用：辅助溶剂；表面活性剂；药物的可溶形式如盐和溶剂化物；药物的化学改良形式如前体药物；可溶聚合物药物-络合物；特殊药物载体如脂质体；和其他物质。上述方法的每一种方面都存在一个或多个具体的问题，如基于使用表面活性剂以溶解疏水药物的方法存在问题，因为大多数表面活性剂相对而言是有毒的，并且当进行稀释时，疏水药物发生沉淀。欧洲专利EP 0645145公开了一种通过利用Cremophor EL，一种聚氧乙烯蓖麻油衍生物溶解典型难溶于水的药物，紫衫醇的方法。然而，由于毒性副作用如过敏性，使得这些表面活性剂的应用受到限制。由于它们不良的稳定胶束的能力，当储存胶束溶液或将胶束溶液置于适当的位置一段延长期时，可导致药物的沉淀，使得它们具有局限性。
近几年，已研究聚合胶束可用作难以溶于水的药物的潜在载体。已进行了聚合胶束的制备，表征鉴定和药物应用的尝试。例如，参见M.Jones，等，聚合胶束-一种新型胶体药物载体(Polymeric micelles-a newgeneration of colloidal drug carriers)，Eur.J.Pharm.Biopharm.48(1999)101-111。聚合胶束在两个主要方面提供了吸引特性：(a)它们可以在它们的疏水内核中溶解难溶于水或疏水药物；和(b)它们可以避免药物在体外被RES(网状内皮系统)或MPS(单核吞噬细胞系统)吸收。
聚合胶束的特征在于，在含水介质中存在一个芯-壳结构，其得自具有疏水(芯)和亲水(壳)部分的两亲嵌段共聚物。难溶于水的药物被捕获在胶束的疏水芯内。已考虑研究开发具有亲水A嵌段和疏水B嵌段的A-B，A-B-A，或B-A-B嵌段共聚物。作为一种药物载体，优选疏水B(内部的胶束芯嵌段)包含一种可生物降解聚合物如聚-DL-交酯(lactide)，聚-ε-己内酯或聚(γ-苄基-L-天冬氨酸酯)和亲水A(外部胶束壳嵌段)是一种聚合物，其能与血浆蛋白和细胞膜相互作用，如聚乙二醇。
由于聚合胶束小的尺寸(＜100nm)，将被MPS吸收最小化的亲水外壳，和防止肾排泄的高分子量，使得它们可提供延长的体循环时间(K.Kataoka，Design of nanoscopic vehicles for drug targeting based onmicellization of amphiphilic block copolymers。J.Macromol.Sci.-Pure Appl.Chem A31(1994)1759-1769)。另外，H.Maeda提供的实验证据支持在癌症化学疗法中大分子的增强的渗透性和保留(EPR)作用。肿瘤脉管比正常脉管更松散和选择通透性更低，并且聚合胶束在肿瘤中的积聚可由增加的脉管通透性和在肿瘤中缺少淋巴排泄来解释(H.Maeda，肿瘤血管作为大分子抗癌剂的一种理想的靶子，J.Control.Rel，19(1992)315-324)。
在聚合胶束的各种药物应用中，由于上述优点，如体外长的循环时间，和通过EPR作用的药物靶子，研究已集中在使用聚合胶束肠胃外给药抗癌药物上。
紫杉烷(taxane)，包括紫衫醇和它的类似物，其由于通过防止微管装配抑制细胞增殖而发挥抗肿瘤活性，是有前途的抗癌剂，并且已广泛地研究了它们的制备方法和化学疗法的应用。目前它们获自供应的各种途径，例如从太平洋紫杉树的树皮和针叶中提取，组织培养的生物方法，或化学合成。由于紫衫醇特别难溶于水(溶解度少于0.01mg/ml)，已提议对患者肠胃外给药几种组合物，以在灌输液中溶解或分散药物。Bristol-Myers Squibb提供了一种可注射的组合物，其包含紫衫醇，这个制剂是唯一被FDA批准用于人类的制剂。
Figure S01809632819960402D000032
是一种溶液，其中紫衫醇和聚乙氧基化蓖麻油(EL，BASF Aktiengesellschaft)的混合物是溶解在醇中。然而，EL潜在诱导各种副作用，包括过敏反应。另外，在
Figure S01809632819960402D000035
制剂中的
Figure S01809632819960402D000036
EL导致有害的增塑剂从灌输袋或塑料管中渗漏到灌输液中。
为试图克服制剂中的缺点，已进行了深入的研究，结果，了解到几种包含紫衫醇的组合物可作为制剂的替代物。美国专利号5,877,205公开了一种组合物，其是如此配制的，即将紫衫醇溶解在一种有机溶剂中，为了随后在含水的类脂乳状液中进行最终稀释，接着用第二溶剂溶解，以稳定溶液中的药物。美国专利号5,922,754公开了另一种组合物，其包含紫衫醇，一种酸，水和某些有机溶剂如醋精，醇，和SolutolTM(BASF，12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯)的混合物。
尽管上述制剂的溶液是稳定的，在室温下长于72小时(3天)也不会沉淀，而
Figure S01809632819960402D000039
制剂的溶液仅能稳定27小时，在体内使用它们存在一个重要的局限性，因为该制剂仍包含有机溶剂，如二甲基乙酰胺，或过量的SolutolTM(硬脂酸-20-聚烃氧基酯的LD50[鼠，静脉注射]＝0.87g/kg)，其比Cremophor EL(LD50[鼠，静脉注射]＝2.5g/kg)更有毒性。[LD50来自Handbook of Pharmaceutical Exipients，2nd ed.，AmericanPharmaceutical Association]。
因此，尽管聚合胶束似乎是最有利的运送难溶于水的药物的载体的一种，如紫衫醇或其它抗癌剂，由于它们在灌输液或体液中的稳定性使得问题依然存在。X Zhang等报道了聚交酯和单甲氧基聚乙二醇(mPEG)的二嵌段共聚物具有紫衫醇的载体的用途(X Zhang等.，两亲二嵌段共聚物作为taxol的胶束载体的进展。Int.J.Pharm.132(1996)195-206)。该制剂通过在含水介质中将药物与聚合胶束结合溶解紫衫醇。由于在该制剂中使用的物质是无毒的，并且它们的水解产物很容易地从身体排除，使得这个制剂具有一个优点，因而克服在包含紫衫醇的组合物中的现有技术如
Figure S01809632819960402D0000310
制剂和在美国专利号5,877,205和5,922,754中公开的制剂的缺点。然而，在Zhang等的文献中提供的制剂仍然具有一个缺点，由于形成不稳定的胶束，在48小时内，药物从胶束沉淀到含水灌输液中。
尽管聚合胶束由于它们的显著优点，如小的尺寸，高溶解度，简单的灭菌，控制药物的释放，似乎成为对于难溶于水药物的理想的载体，但这类载体的物理稳定性限制了它们用于药物的应用。
发明的公开
本发明提供了一种改良的、稳定的疏水药物，其在含水介质中包含聚合胶束。本发明的组合物在已灭菌的容器中可被储存长于三年的时间，而无化合物的任何变性，而且本发明的在含水灌输液中形成的聚合胶束可稳定存在长于72小时(3天)。另外，本发明的制剂不会对患者引起副作用，并且制剂的血管内给药由于药物如获得的paclitaxel的高的血浆浓度，提供了改良的生物药效率。
本发明提供了一种稳定的、可生物降解的聚合胶束型药物组合物，其包含：一种改良的可生物降解聚合药物载体胶束，其具有一种以物理手段捕获在药物载体胶束内，而非共价结合于药物载体胶束的疏水药物。胶束可在水中溶解，以形成它的稳定的可注射溶液。该药物载体胶束包含一种两亲嵌段共聚物，其具有一种亲水聚亚烷基二醇A嵌段组分和一种可生物降解疏水聚合物B嵌段组分，其选自聚乳酸，聚乙醇酸(poly(glycolicacid))，乳酸乙醇酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid))，聚(ε-己内酯)，并且其中两亲嵌段共聚物具有被包含在胶束芯内的对疏水药物具有吸引力或亲和力的端基改性的末端。
本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，其包含下列步骤：1)制备一种两亲嵌段共聚物，其被改性以具有对疏水药物有亲和力或吸引力的端基；2)通过在一种有机溶剂中溶解一种疏水药物和该改性的嵌段共聚物，接着蒸发溶剂来制备一种药物聚合物基体；3)通过在水中溶解该药物/改性的聚合基体制备一种含水的胶束溶液；和4)通过冻干该胶束溶液，接着适当灭菌制备一种最终制剂。
本发明的两亲嵌段共聚物胶束组合物在通过以物理手段将它们结合于胶束内来增溶疏水药物方面和通过由端基改性提供的对共聚物具有亲和力或吸引力来提高药物稳定性方面是非常有效的。得到的包含疏水药物的可生物降解聚合胶束组合物可溶于水形成溶液，并且它适于体外持续释放药物，从而增强药物的治疗作用。通过控制分子量和亲水和疏水嵌段的相对比率可使这种治疗作用达到最大。而且，本发明的组合物可被储存于已灭菌的容器内长于三年的时间而无化合物的任何变性，并且本发明的在含水灌输液中形成的聚合胶束可稳定存在长于72小时(3天)。另外，本发明的制剂对患者引起最小的或不引起副作用，并且制剂的血管内给药由于获得的药物的高的血浆浓度，提供了改良的生物药效率。
本发明的可生物降解聚合胶束型药物组合物，其在含水流体或体液中能形成稳定的聚合胶束，包含一种可生物降解的改性的两亲嵌段共聚物，其具有以物理手段捕获于其中的一种或多种疏水药物，当给药时，通过简单的水解，该疏水可生物降解聚合物分解成无毒的小分子。
改良的两亲嵌段共聚物包含一种亲水聚亚烷基二醇组分和一种疏水的可生物降解的聚合物组分。适于本发明的嵌段共聚物中的亲水组分的聚亚烷基二醇选自聚乙二醇，单烷氧基聚乙二醇和单酰氧基聚乙二醇，其中优选聚亚烷基二醇的分子量在200-20,000道尔顿范围内，更优选在l,000-15,000道尔顿范围内。
本发明共聚物的疏水可生物降解聚合物组分选自聚交酯，聚己酸内酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物，聚原酸酯，聚酐类，聚膦嗪，聚氨基酸和聚碳酸酯。优选本发明共聚物的疏水可生物降解聚合物组分选自聚交酯，聚己酸内酯，丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和己内酯的共聚物，丙交酯和1，4-二噁烷-2-酮的共聚物。优选疏水可生物降解聚合物组分的分子量在500-20,000道尔顿范围内，更优选在1,000-10,000道尔顿范围内。
结合下列通式1将更全面地描述，通常发现在亲水聚亚烷基二醇的末端的羟基可被C1-C4烷基嵌段或封闭，从而形成一个醚封端，如在单甲氧基聚亚烷基二醇(mPEG)中发现的，或被C1-C4酰基嵌段或封闭，从而形成一个酯封端，如在单酰氧基聚亚烷基二醇中发现的。在疏水聚合物嵌段如聚交酯的末端的羟基被酰化作用封闭，从而形成酯封端，其中酰基包含2-10个碳原子如烷基，芳基，烷芳基或芳烷基，将被更详细地说明。优选地，亲水嵌段的封端为甲氧基，疏水嵌段的封端为乙酰氧或苯甲酰氧基。
可按照美国专利号5,683,723和5,702,717中描述的方法制备两亲嵌段共聚物，因此将它们全部引入本文作为参考。例如，在存在辛酸亚锡作为催化剂的条件下，它们可通过一种单体如交酯，己内酯，1，4-二噁烷-2-酮，或乙交酯与一种聚乙二醇衍生物开环本体聚合来制备。通过氨基酸N-羧酐与一种聚乙二醇衍生物反应来制备具有聚氨基酸嵌段的嵌段共聚物。优选亲水聚乙二醇嵌段在嵌段共聚物重量的30-70％范围内，最优选40-60％重量。
本发明的改良的稳定性是通过改性嵌段共聚物，使得至少端基的一个末端对疏水药物具有亲和力或吸引力，其明显地提高胶束和捕获于其中的药物的稳定性而获得的。
任何具有少于10mg/ml水溶解度的药物可被用作“疏水药物”或“难溶于水药物”，结合于本发明的聚合胶束中。可使用的疏水药物的实例包括抗癌剂，抗炎剂，杀真菌剂，止吐剂，抗高血压剂，性激素，和类固醇。疏水药物的典型实例是抗癌剂，如紫衫醇，taxotane，喜树碱，阿霉素，红比霉素，顺铂，5-氟尿嘧啶，丝裂霉素，甲氨蝶呤和依托泊苷；抗炎剂如吲哚美辛，布洛芬，酮基布洛芬，氟苯布洛芬，dichlofenac，炎痛喜康，替诺西康，萘普生，阿司匹林和对乙酰氨基酚。抗真菌剂如依他康唑，酮康唑，两性霉素。性激素如睾丸素，雌激素，黄体酮和雌二醇；类固醇如地塞米松，泼尼松龙和去炎松；抗高血压剂如卡托普利，软迷谱瑞尔(ramipril)，特拉唑嗪(terazosin)，米诺地尔和帕拉唑辛(parazosin)；止吐剂如奥丹西隆和谷尼色创；抗菌剂如甲硝唑，和褐霉酸；环胞菌素A；前列腺素；和联苯二甲基二羧酸。本发明特别具有给药抗癌药物如紫衫醇，taxotane，阿霉素，顺铂，卡铂，5-FU，依托泊苷，和喜树碱；性激素如睾丸素，雌激素，雌二醇；抗真菌剂如依他康唑，酮康唑，两性霉素；类固醇如醋酸曲安缩松，氢化可的松，地塞米松，泼尼松龙和倍他米松；环胞菌素A；和前列腺素。基于嵌段共聚物和药物的总重量，疏水药物可被结合到聚合胶束组合物中直至50重量％。
本发明的一个实施方案提供了一种药物组合物，其在含水流体或体液中能形成一种稳定的聚合胶束，其包含：
a)一种紫杉烷类似物；和
b)一种用下式(I)表示的嵌段共聚物
Figure S01809632819960402D000071
其中R1是H，C1-C4烷基，C1-C4酰基，或
Figure S01809632819960402D000072
R2是C1-C9选自烷基，芳基，烷芳基和芳烷基。
X是20-300的整数，y是15-70的整数。
代表性的烷基是甲基，乙基，丙基和丁基。代表性的芳基是苯基，以及功能上相同的杂环基团如噻吩基，呋喃基，吡啶基等。代表性的芳烷基是苄基，和代表性的烷芳基是甲苯基。优选R1是甲基，和R2是甲基或苯基。
在存在辛酸亚锡的条件下，本发明的嵌段共聚物可通过杂环酯化合物(内酯)如DL-交酯，乙交酯，ε-己内酯，或对二噁烷酮与聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇的开环本体聚合来制备，并且共聚物的端基被对疏水药物如紫杉醇具有亲和力或吸引力的基团如苯甲酰基或乙酰基封闭。本发明合成的嵌段共聚物的一个实例由式(I)表示。对嵌段共聚物的末端加上端基的方法在“制备实施例1a，1b和2”中描述：
[对于苯甲酰基]
mPEG+DL-交酯→mPEG-PLA-OH(具有羟基的嵌段共聚物)
mPEG-PLA-OH+Cl-(C＝O)-C6H5(苯甲酰氯)→
mPEG-PLA-O-(C＝O)-C6H5(具有苯甲酰氧基的嵌段共聚物)[对于乙酰基]
mPEG-PLA-OH+Cl-(C＝O)-CH3(乙酰氯)→
mPEG-PLA-O-(C＝O)-CH3(具有乙酰氧基的嵌段共聚物)
假使是这样的话，嵌段共聚物和端基通过一个酯键[-O-(C＝O)-]连接，可表示为mPEG-PLA-O-(C＝O)-R，其中R可以是CH3，C6H5，乙基，丙基或其它基团。
一种改性本发明的嵌段共聚物的备选的方法是使用异氰酸酯：
mPEG-PLA-OH+O＝C＝N-CH2CH3(乙基异氰酸酯)→
mPEG-PLA-O-(C＝O)-NH-CH2CH3(具有乙基氨基甲酰氧基的嵌段共聚物)或
mPEG-PLA-OH+O＝C＝N-C6H5C(＝O)-O-CH3(甲基异氰酸苯甲酸酯(methylisocyantobenzoate))
mPEG-PLA-O-(C＝O)-NH-C6H5C(＝O)-O-CH3(具有甲氧基羰基苯基氨基甲酰氧基的嵌段共聚物)
假使是这样的话，嵌段共聚物和端基通过氨基甲酸酯(氨基甲酸乙酯)键[-O-(C＝O)-N-]连接，可表示为mPEG-PLA-O-(C＝O)-NH-R，其中R是C1-C9的选自烷基，芳基，烷芳基和芳烷基的基团。代表性的烷基是甲基，乙基，丙基和丁基。代表性的芳基是苯基，以及功能上相当的杂环基团如噻吩基，呋喃基，吡啶基等。代表性的芳烷基是苄基，和代表性的烷芳基是甲苯基。优选R1是甲基，和R2是甲基或苯基。
举例说明地，随后将如描述制备的共聚物(10-200mg)溶解在一种有机溶剂(1-5mL)如乙腈，二氯甲烷，或四氢呋喃(THF)中。将难溶于水的药物(2-50mg)如紫杉醇溶解在相同的有机溶剂中，然后与聚合物溶液混合。通过在提高的温度下蒸发有机溶剂获得均匀的药物-聚合物基体。在聚合物浓度高于临界胶束浓度(CMC)下，将药物-聚合物基体溶解在水中以生产一种含水胶束溶液。在含水介质中球形聚合物胶束由两个不同区域组成，一个疏水内芯和一个亲水外壳。这种特殊的结构是由于由疏水聚内酯嵌段和亲水聚乙二醇嵌段组成的聚合物的两亲性能产生的。疏水药物如紫杉醇在球形胶束的内芯中被捕获。通过冻干含水的胶束溶液来制备这种在疏水内芯中包含紫杉醇的稳定的胶束组合物，该疏水内芯是通过共聚物的疏水部分形成的。
用上述提及的方法制备的冻干组合物可在含水介质如0.9％氯化钠(标准盐水)，5％葡萄糖，含5％葡萄糖和0.9％氯化钠的注射用水，或含5％葡萄糖的林格氏注射溶液中稀释，以获得0.1-3.0mg/mL、更优选0.2-1.5mg/mL的紫杉醇终浓度。将稀释溶液置于25℃的恒温箱中。在预确定的时间间隔下，用注射器取0.5mL的溶液，并通过0.45μm PVDF注射过滤器(Milipore，Cat No.SLHVOO4NL)过滤。然后通过高效液相色谱(HPLC)分析在清澈溶液中药物的浓度。
通常以175mg/m2的剂量给药紫杉醇。对于具有70Kg体重的成年人，表面积和总血体积分别约为1.8m2和5L。当在给定的剂量下通过药团静脉内注射给药紫杉醇时，紫杉醇的最初血浆浓度在0.04-0.08mg/mL的范围内。因此也在体温(37℃)下进行0.04-0.08mg/mL的稀释浓度的稳定性检验。
HP1100系列HPLC系统(Hewlett-Packard)用于确定药物浓度。用HPChemstation LC for Rev A.06.01进行峰检测和整合。用00G-4012-E0(Phenomenex)柱(250×4.6mm，5μm)进行色谱分离。使用1.5mL/min的流速，用流动相的乙腈水(actonitrile-water)(45∶55，体积/体积)洗脱紫杉醇和内标。在227nm波长处进行紫外线(UV)分析。丙基-对-羟基苯甲酸酯用作内标。
嵌段共聚物中的端基封闭基团在疏水药物的稳定性方面扮演着重要的角色，该疏水药物被捕获在形成于含水介质中的核区域。在二嵌段共聚物中使用的聚乙二醇和聚内酯制剂具有一个缺点，即由于形成不稳定的胶束，在48小时内，药物从胶束中沉淀到含水灌输液中，所述聚乙二醇和聚内酯制剂不具有用对疏水药物具有吸引力或亲和力的基团所封闭的末端。为克服灌输液中药物的沉淀，本发明的嵌段共聚物用对疏水药物具有亲和力或吸引力的封端基团改性末端羟基。因此，由于药物和聚合物的末端封端基团之间具有亲和力或吸引力，使得该疏水药物可保留在胶束的疏水核更长的时间。结果，该组合物提供了对于灌输治疗的长期稳定性。此外，本发明的药物组合物结合紫杉醇的量最高达40％重量。
传统上，现有技术的制剂以在有机溶剂中浓缩的溶液组合物形式被提供，使用前在含水介质中稀释。正相反，本发明的最终制剂在灭菌容器内是冻干组合物。灌输前，在适当的常规注射液中很容易地溶解至0.1-3.0mg/mL，更优选0.2-1.5mg/mL的浓度。由于该组合物不包含溶剂，并且以非常稳定的冻干固态形式储存，本发明的组合物排除了储存期间，由于温度改变导致的任何可能的药物的变性或沉淀，即该组合物提供了比现有技术中的组合物更长的保存期。
室温(25℃)下，本发明的聚合胶束溶液在灌输液中稳定存在不形成沉淀长于72小时(3天)。当该组合物被稀释至紫杉醇的浓度为0.04-0.08mg/mL，即静脉注射
Figure S01809632819960402D000101
Inj.的建议剂量，一个药团的最初血浆浓度时，该组合物比用不具有上述末端封端基团的聚合物配制的组合物更稳定。而且，如下述，在用大鼠进行的药物动力学试验中，本发明的组合物提高了紫杉醇血浆浓度。
对于在人体中使用，本发明的制剂不包含任何潜在的有害物质，如引起各种副作用的有机溶剂或Cremophor EL。在组合物中结合的聚合物是生物相容的，它们已被FDA批准用于人体，并且它们的水解产物易于从体内排除。
用体重200-250g的Sprague-Dawley大鼠进行药物动力学试验。在普通盐水中，将用上述方法配制的冻干组合物溶解至紫杉醇的浓度为1.0mg/mL，并将具有20mg/kg紫杉醇的制剂注射入尾静脉。在特定的时间间隔，从尾静脉采血样置于肝素处理的试管中。为了分离，将血样2000rpm离心5分钟。将内标，联苯二甲基二羧酸酯加入到分离的血浆中以进行HPLC分析。使用乙酸乙酯从血浆中提取药物，并通过蒸发溶剂干燥。将干燥的产品溶解在乙腈水(actonitnle-water)中，并如上描述通过HPLC确定紫杉醇血浆浓度。通过在血浆、乙腈和内标中溶解已知量的紫杉醇制备标准溶液。用上述HPLC系统进行稳定性检验的HPLC分析。用VYDAC(Hesperia)218MR54 C18柱(250×4.6mm，5μm)进行色谱分离。用具有30∶79(体积/体积)-60∶40(体积/体积)线性梯度的流动相乙腈-水，使用1.0mL/min的流速洗脱紫杉醇和内标40分钟。在227nm波长处进行紫外线(UV)分析。联苯二甲基二羧酸酯用作内标。
附图简述
图1是mPEG-PLA-Bz的NMR谱；
图2是mPEG-PLA-Ac的NMR谱；和
图3是mPEG-PLA的NMR谱。
实施本发明的最佳方式
在下面，通过实施例，将更详细地说明本发明，然而实施例不是限制本发明的范围。
实施例
制备实施例1a：具有苯甲酰氧基端基的单甲氧基聚乙二醇和聚交酯的二嵌段共聚物(mPEG-PLA-Bz)
将25克单甲氧基聚乙二醇(具有2,000分子量的mPEG)和再结晶自乙酸乙酯的DL-交酯，和0.25克溶解在5mL甲苯中的辛酸亚锡加入到装有机械搅拌器和蒸馏装置的反应器中。120℃蒸发过量的甲苯。在真空(25mmHg)下进行反应。聚合反应6小时后，解除真空，并加入50mL苯甲酰氯，使得末端羟基的氢原子被苯甲酰基取代。然后将反应混合物100℃搅拌5小时。将反应产物溶解在氯仿中，并倒入冷的二乙醚(4℃)中以沉淀聚合物。用二乙醚洗涤沉淀的聚合物两次，并在真空(0.1mmHg)下干燥24小时。用核磁共振(NMR)光谱确定嵌段共聚物(mPEG-PLA-Bz)的分子量。NMR谱如图1所示。
制备实施例1b：具有苯甲酰氧基端基的单甲氧基聚乙二醇和聚交酯的二嵌段共聚物(mPEG-PLA-Bz)
将25克单甲氧基聚乙二醇(具有2,000分子量的mPEG)和再结晶自乙酸乙酯的DL-交酯，和0.25克溶解在甲苯(5mL)中的辛酸亚锡加入到装有机械搅拌器和蒸馏装置的反应器中。120℃下蒸发过量的甲苯。在真空(25mmHg)下进行反应。聚合反应6小时后，将反应产物溶解在氯仿中，并倒入冷的二乙醚(4℃)中以沉淀聚合物。用二乙醚洗涤沉淀的聚合物(mPEG-PLA)两次，并在真空(0.1mmHg)下干燥24小时。
为用苯甲酰基取代末端羟基的氢原子，将上述获得的聚合物(mPEG-PLA)(30g)和苯甲酰氯(60mL)加入到一个反应器中并100℃搅拌5小时。将反应产物溶解在氯仿中，并倒入冷的二乙醚(4℃)中以沉淀聚合物。用二乙醚洗涤沉淀的聚合物两次，并在真空(0.1mmHg)下干燥24小时。用核磁共振(NMR)光谱确定嵌段共聚物(mPEG-PLA-Bz)的分子量。NMR谱如图1所示。
制备实施例2：具有乙酰氧基的单甲氧基聚乙二醇和聚交酯的二嵌段共聚物
通过制备实施例1a中描述的相同的程序，使乙酰氯(50mL)代替苯甲酰氯，加入乙酰氯以用乙酰基取代末端羟基的氢原子，制备二嵌段共聚物(mPEG-PLA-Ac)和确定分子量。NMR谱如图2所示。
比较制备实施例1：单甲氧基聚乙二醇和聚交酯的二嵌段共聚物
将25克单甲氧基聚乙二醇(具有2,000重均分子量的mPEG)和再结晶自乙酸乙酯的DL-交酯，和0.25克溶解在5mL甲苯中的辛酸亚锡加入到装有机械搅拌器和蒸馏装置的反应器中。120℃下蒸发过量的甲苯。在真空(25mmHg)下进行反应。聚合反应6小时后，将反应产物溶解在氯仿中，并倒入冷的二乙醚(4℃)中以沉淀聚合物。用二乙醚洗涤沉淀的聚合物两次，并在真空(0.1mmHg)下干燥24小时。用核磁共振(NMR)光谱确定嵌段共聚物(mPEG-PLA)的分子量。NMR谱如图3所示。
实施例1a-2：组合物在灌输液中的稳定性
将在实施例1a，1b和2中制备的聚合物(190mg)溶解在乙腈(2mL)中。将溶解在乙腈(1mL)中的紫杉醇(10mg)与聚合物溶液混合。通过在氮气流下60℃蒸发有机溶剂，接着真空(0.1mmHg)干燥24小时获得均匀的药物-聚合物基体。通过在蒸馏水(2mL)中溶解药物-聚合物基体制备含水胶束溶液。接着在-50℃下冻干溶液24小时。
为将制剂稀释至适于灌输的浓度(紫杉醇浓度为1.0mg/mL)，将上述制备的冻干组合物(100mg)和盐水(5mL)加入到管瓶中，并用旋涡混合器混合。然后将这个稀释的溶液置于25℃的恒温箱中。在特定的时间间隔，用注射器取0.2mL溶液，通过0.45μmPVDF注射过滤器(Milipore，Cat No.SLHVOO4NL)过滤。如上描述通过HPLC方法确定溶液中的药物浓度。结果示于表1中。
比较实施例1
使用在比较制备实施例1中制备的聚合物，通过实施例1中描述的相同程序制备冻干组合物和胶束溶液。稳定性检验的结果示于表1中。
比较实施例2(制剂)
在普通盐水中将
Figure S01809632819960402D000122
(Britol-Myers Squibb)制剂稀释至适于灌输的浓度(紫杉醇的浓度为1.0mg/mL)，通过实施例1中描述的相同程序进行稳定性检验。结果示于表1中。
表1.组合物在25℃的灌输液(1.0mg/mL)中的稳定性
号码      聚合物           残余药物(％)
                           0hr  24hr  48hr  72hr
实施例1a   mPEG-PLA-Bz     100  100   99.3  98.7
      1b   mPEG-PLA-Bz     100  100   99.5  98.7
      2    mPEG-PLA-Ac     100  99.5  98.7  97.5
比较  1    mPEG-PLA        100  98.0  75.3  62.4
      2    Cremophor ELa)  100  95.0  82.7  67.0
a)使用
Figure S01809632819960402D000131
(Britol-Myers Squibb)制剂进行检验。
b)
如表1所示，当在使用聚合物的组合物中结合以紫杉醇时，所述聚合物在它的末端具有一个功能基团，其对紫杉醇具有化学吸力，25℃下，超过90％的药物以(1.0mg/mL)的灌输液的浓度保留在聚合胶束中3天，而在含Cremophor EL的(Britol-Myers Squibb)制剂或组合物不使用功能基团的情况下，仅少于70％的药物保留在聚合胶束中。
实施例3-4：在血浆浓度下的组合物的稳定性
用普通盐水(12.5mL)稀释0.5mL在实施例1a和2中制备的含水胶束溶液，以提供0.04mg/mL的紫杉醇，当通过在紫杉醇的标准剂量(175mg/m2)下静脉内注射一个药团给药时，该浓度低于血浆浓度。然后将该稀释的溶液置于37℃恒温箱中。在特定的时间间隔，用注射器取0.5mL溶液，并通过0.45μmPVDF注射过滤器(Milipore，Cat No.SLHVOO4NL)过滤。如上描述通过HPLC分析确定溶液中的药物浓度。结果示于表2中。
比较实施例3
使用在比较实施例1中制备的含水胶束溶液，通过实施例3中描述的相同程序进行稳定性检验。结果示于表2中。
比较实施例4(
Figure S01809632819960402D000133
制剂)
在普通盐水中将(Britol-Myers Squibb)制剂稀释至0.04mg/mL的浓度，并通过实施例3中描述的相同程序进行稳定性检验。结果示于表2中。
表2.37℃，在血浆浓度(紫杉醇0.04mg/mL)下的稳定性
号码     聚合物          残余药物(％)
                         0hr  6hr   12hr  24hr  48hr  72hr
实施例3  mPEG-PLA-Bz     100  100   100   100   100   95.6
      4  mPEG-PLA-Ac     100  100   100   100   100   94.2
比较  3  mPEG-PLA        100  91.6  54.5  36.8  29.1  25.6
      4  Cremophor ELa)  100  90.3  58.0  43.5  31.8  27.7
a)使用
Figure S01809632819960402D000141
(Britol-Myers Squibb)制剂进行检验。
如表2所示，在低于相应于在紫杉醇的标准剂量(175mg/m2)下，静脉内注射一个药团的最初药物血浆浓度的浓度下，本发明的制剂显示改良的稳定性。
实施例5-6：在大鼠中紫杉醇的血浆浓度
通过在普通盐水中溶解在实施例1a和2中制备的冻干组合物以提供1.0mg/mL的浓度来制备适于注射的紫杉醇组合物。按照在药物动力学试验中描述的程序，以20mg/kg紫杉醇的剂量将组合物注射入具有200-250mg体重的Sprague-Dawley大鼠的尾静脉中。在特定的时间间隔，从尾静脉采血样，置于肝素化处理过的试管中。通过上面描述的程序用HPLC确定药物血浆浓度，结果示于表3中。
比较实施例5
使用在比较实施例1中制备的含水胶束溶液，通过在实施例5中描述的相同的程序进行药物动力学试验。结果示于表3中。
比较实施例6(
Figure S01809632819960402D000142
制剂)
在普通盐水中将
Figure S01809632819960402D000143
(Britol-Myers Squibb)制剂稀释至1.0mg/mL的浓度，通过实施例5中描述的相同程序进行药物动力学试验。结果示于表3中。
表3.在大鼠中紫杉醇的血浆浓度
a)使用
Figure S01809632819960402D000152
(Britol-Myers Squibb)制剂进行检验。
如表3所示，在大鼠中，与
Figure S01809632819960402D000153
制剂或在聚合物的末端不使用疏水基团的组合物相比，本发明的制剂显示较高的药物血浆浓度。换句话说，当通过静脉内灌输给药时，本发明的制剂提供了改良的紫杉醇的生物药效率。
工业适用性
因此，上文清楚地显示了包含本发明组合物的生物相容、稳定的药物的优点，该组合物在含水流体或体液中形成可注射的聚合胶束溶液，是一种包含紫杉醇和两亲嵌段共聚物的冻干产品，其中在它的末端结合一个疏水药物吸引基团。本发明的组合物提供了i)在已灭菌的容器内长于三年的保存期；ii)在灌输液中长于三天的稳定性；iii)由于不使用任何有毒的赋形剂或有机溶剂而具有的最小的副作用；和iv)由血浆中高浓度的紫杉醇象征的改良的生物药效率。
关于上述具体实施例已描述了本发明，可以认可的是，那些本领域的技术人员可对本发明进行各种修改和改变，这些修改和改变也属于后附的权利要求所限定的本发明的范围。

Claims (22)

1.一种能在体液或含水介质中形成聚合胶束的组合物，所述组合物包含一种两亲嵌段共聚物，其具有一种亲水A嵌段组分和一种疏水可生物降解B嵌段组分，其中亲水A嵌段组分是聚亚烷基二醇，疏水可生物降解B嵌段组分是聚丙交酯，其中在聚亚烷基二醇的末端的羟基可被C1-C4烷基封闭，从而形成一个醚封端，或被C1-C4酰基封闭，从而形成一个酯封端，并且其中聚丙交酯的末端的羟基被酰化作用封闭，从而形成酯封端，其中酰基包含2-10个碳原子，并且酰基的羰基被C1-C9烷基或C1-C9芳基取代。
2.权利要求1的组合物，其中两亲嵌段共聚物选自AB二嵌段和BAB三嵌段共聚物。
3.权利要求1的组合物，其中用下式(I)表示两亲嵌段共聚物：
Figure FSB00000097213800011
其中R1是H，C1-C4烷基，C1-C4酰基或
其中R2是C1-C9烷基或C1-C9芳基；
x是20-300的整数；y是15-70的整数。
4.权利要求3的组合物，其中R1是甲基和R2是甲基或苯基。
5.权利要求1的组合物，其中基于嵌段共聚物的总重量，亲水A嵌段组分在40-80重量％范围内。
6.权利要求1的组合物，其中亲水A嵌段组分是聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇。
7.权利要求1的组合物，其中嵌段共聚物具有在1,000-15,000道尔顿范围内的平均分子量。
8.一种包含疏水药物的在含水环境中能形成稳定的聚合胶束的聚合组合物，所述组合物包含一种疏水药物和按照权利要求1-7任一项的组合物，其中所述药物被以物理手段捕获于，而非共价结合于疏水核，该疏水核由共聚物的疏水B嵌段组分和末端疏水基团形成。
9.权利要求8的组合物，其中基于嵌段共聚物和药物的总重量，疏水药物的含量最多为50重量％。
10.权利要求8的组合物，其中疏水药物具有少于10mg/mL的溶解度。
11.权利要求8的组合物，其中疏水药物选自抗癌剂，抗真菌剂，类固醇，抗炎剂，性激素，免疫抑制剂，抗病毒剂，麻醉剂，止吐剂和抗组胺剂。
12.权利要求8的组合物，其中疏水药物选自紫杉烷，喜树碱，阿霉素，顺铂，5-氟尿嘧啶，环胞菌素A，两性霉素B，依他康唑，酮康唑，吲哚美辛，睾丸素，雌二醇，地塞米松，泼尼松龙和醋酸曲安缩松。
13.权利要求12的组合物，其中疏水药物是紫杉烷。
14.权利要求13的组合物，其中紫杉烷是紫杉醇。
15.一种适于肠胃外给药的紫杉烷的含水制剂，其包含按照权利要求14的组合物，该组合物溶解在含水介质中，并具有0.1-3mg/mL范围内的紫杉烷的浓度。
16.权利要求15的含水制剂，其中含水介质选自0.9％氯化钠，5％葡萄糖，含5％葡萄糖和0.9％氯化钠的注射用水，和含5％葡萄糖的林格氏注射溶液。
17.一种制备按照权利要求8的组合物的方法，该组合物在含水的环境中能形成一种稳定的聚合物胶束，该方法包含以下步骤：
a)通过在有机溶剂中溶解如权利要求1中所定义的两亲嵌段共聚物和疏水药物，然后蒸发溶剂，来制备一种药物-聚合物基体；
b)在含水的环境中溶解该药物-聚合物基体，以获得一种稳定的胶束溶液；和
c)冻干该含水胶束溶液。
18.权利要求17的方法，其中基于嵌段共聚物和药物的总重量，疏水药物的含量最多为50重量％。
19.权利要求17的方法，其中疏水药物具有少于10mg/mL的溶解度。
20.权利要求19的方法，其中疏水药物选自紫杉烷，喜树碱，阿霉素，顺铂，5-氟尿嘧啶，环胞菌素A，两性霉素B，依他康唑，酮康唑，吲哚美辛，睾丸素，雌二醇，地塞米松，泼尼松龙和醋酸曲安缩松。
21.权利要求20的方法，其中疏水药物是紫杉烷。
22.权利要求21的方法，其中紫杉烷是紫杉醇。
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