CN110087637A - 胶束稳定性提升的两亲性嵌段共聚物组合物及包含其的药学组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物组合物,所述两亲性嵌段共聚物组合物提供提升的胶束稳定性,所述胶束在水溶液相中由两亲性嵌段共聚物形成。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物组合物,所述两亲性嵌段共聚物组合物提供提升的胶束稳定性,所述胶束在水溶液相中由两亲性嵌段共聚物形成,更详细地,涉及一种两亲性嵌段共聚物组合物及包含所述两亲性嵌段共聚物的药学组合物,所述两亲性嵌段共聚物组合物通过去除非胶束聚合物(non-micelle polymer)和单体来增加胶束的稳定性。
背景技术
两亲性嵌段共聚物由亲水性聚合物嵌段和疏水性聚合物嵌段组成。亲水性聚合物嵌段在生物体内与血液中的蛋白质及细胞膜直接接触,因此使用具有生物相容性的聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇等。疏水性聚合物嵌段提升与疏水性药物的亲和性,一直以来使用具有生物降解性的聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚己内酯、聚氨基酸、聚原酸酯等。尤其,聚丙交酯衍生物具有优异的生物相容性和在体内水解成无害的乳酸的特征,因此以多种形式应用于药物载体。聚丙交酯衍生物根据其分子量具有多种性质,已开发成微球(microsphere)、纳米颗粒(nanoparticle)、聚合物凝胶(polymeric gel)及植入剂(implant agent)等的形式。
用作药物载体的两亲性嵌段共聚物可以通过调节亲水性聚合物嵌段和疏水性聚合物嵌段的组成比及各自的分子量等来控制药物的释放速度,为了精确地调节药物的释放速度,能够形成胶束的两亲性嵌段共聚物的含量是重要的。当最终的两亲性嵌段共聚物中包含非胶束聚合物时,分子量分布变宽,并且不能形成胶束的两亲性嵌段共聚物的含量增加。由此,包封药物的胶束的物理稳定性降低。并且,向人体施用时,被包封的药物在胶束中的稳定性降低,出现过度释放的现象。
目前有各种用于提高两亲性嵌段共聚物的纯度的纯化方法。已知有通过溶剂/非溶剂(solvent/non-solvent)方法纯化包含聚丙交酯衍生物作为疏水性嵌段的两亲性嵌段共聚物的技术。在所述工艺中,作为用于纯化的溶剂/非溶剂的组合使用二氯甲烷/醚的组合,以去除作为单体的D,L-丙交酯。但是,就该方法而言,亲水性嵌段(聚乙二醇)在醚中的溶解度低,因此对于去除非胶束聚合物没有效果。并且,作为非溶剂使用的醚的沸点非常低,因此在工业化工艺的应用中也存在许多问题。
另一种纯化方法有在不使用溶剂的情况下去除单体的方法。在所述方法中,在合成包含聚丙交酯衍生物的两亲性共聚物之后,利用未反应的单体丙交酯的升华性质,在高温的真空条件下通过升华法(sublimation)将其去除。虽然该方法具有有利于工业化应用的优点,但是其为仅去除单体的工艺,在长时间的高温、真空条件下,合成的聚合物的热分解现象导致分子量减少,因此难以调节分子量。
韩国授权专利第10-1187487号公开了一种工艺,该工艺中利用亲水性溶剂和碱性水溶液溶解聚合物,然后利用添加氯化钠的盐析法进行分层,从而制备高纯度的两亲性嵌段共聚物。发生分层时,在水溶液中的溶解度显著高于在亲水性溶剂中的溶解度的杂质被去除。但是,对于非胶束聚合物而言,由于其在亲水性溶剂中的溶解度高,因此存在去除效果降低的问题。
美国公开专利第2005-0238618号公开了一种通过液/液相分离方法纯化低分子量的D,L-聚乳酸的方法。该方法中将聚合的聚合物在甲醇或乙醇等中加热溶解,然后在-78℃下冷冻保管时发生分层。低分子量的聚乳酸溶解于上层的有机溶剂中,高分子量的聚乳酸在下层固化。在分离下层后,通过以蒸馏去除溶剂的工艺去除单体及低聚物,从而获得分子量分布窄的高纯度的D,L-聚乳酸。但是,对于两亲性嵌段共聚物而言,由于其在低温下的溶解度显著降低,没有观察到分层现象,因此在仅去除非胶束聚合物方面存在问题。
因此,需要一种能够在包含聚(α-羟基酸)的疏水性聚合物嵌段的两亲性嵌段共聚物中去除非胶束聚合物的纯化方法。
发明内容
要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种两亲性嵌段共聚物组合物及包含其的药学组合物,所述两亲性嵌段共聚物组合物中的非胶束聚合物的含量低,因此可以形成稳定性提升的胶束。
本发明的另一个目的在于提供在对两亲性嵌段共聚物组合物进行纯化时,通过液/液相分离方法有效地去除单体和非胶束聚合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供两亲性嵌段共聚物组合物在制备药物载体中的用途。
技术方案
根据本发明的一个方面,提供一种两亲性嵌段共聚物组合物,所述两亲性嵌段共聚物组合物包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B),所述亲水性嵌段(A)选自聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺及它们的组合,所述疏水性嵌段(B)选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸(polymandelic acid,)、聚己内酯、聚二噁烷-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯及它们的组合,并且所述两亲性嵌段共聚物组合物满足下述数学式1的条件。
[数学式1]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积]×100≥85
所述式中,峰(a)为尺寸排阻色谱(size exclusion chromatogram)中胶束聚合物示出的峰,峰(b)为尺寸排阻色谱中非胶束聚合物示出的峰。
根据本发明的另一个方面,提供一种聚合物胶束药学组合物,所述聚合物胶束药学组合物包含所述两亲性嵌段共聚物组合物及水难溶性药物。
根据本发明的另一个方面,提供一种两亲性嵌段共聚物组合物的纯化方法,其包括以下步骤:(a)在40℃至70℃的温度下,将包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物组合物在有机溶剂中溶解1小时至6小时,所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇及它们的混合物;以及(b)在15℃至35℃的温度下,使所述步骤(a)中获得的溶液分层1小时至6小时。
根据本发明的另一个方面,提供所述两亲性嵌段共聚物组合物在制备药物载体中的用途。
有益效果
根据本发明,可以获得一种两亲性嵌段共聚物组合物,该两亲性嵌段共聚物组合物中的非胶束聚合物的含量低,因此可以形成稳定性提升的胶束,并且可以在没有使聚合物热分解的情况下有效地纯化两亲性嵌段共聚物组合物,因此有利于工业化应用。另外,在使用本发明的两亲性嵌段共聚物组合物制备药学组合物时,可以提升胶束的物理稳定性,并且在苛刻的条件下的储存稳定性试验中也可以抑制有关物质的产生,因此可以获得具有优异的储存稳定性的药学组合物。
附图说明
图1是本发明的实施例1及比较例1中进行的尺寸排阻色谱(SEC)分析结果的色谱图(横轴单位:分钟(min),纵轴单位:nRIU(纳米折射率单位,nano refractive indexunit)。其中,峰(a)为形成胶束的胶束聚合物示出的峰,峰(b)为未能形成胶束的增溶状态的两亲性嵌段共聚物(非胶束聚合物)示出的峰,峰(c)为单体D,L-丙交酯(D,L-lactide)示出的峰。两亲性嵌段共聚物组合物中的胶束聚合物的含量由峰(a)、峰(b)、峰(c)的面积比表示,并且满足下述数学式1,优选满足下述数学式1及数学式2。
[数学式1]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积]×100≥85
[数学式2]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积+峰(c)的面积]×100≥85
图2是本发明的实施例1中进行的气体渗透色谱法(Gas PermeationChromatography,GPC)分析结果的色谱图。
最佳实施方式
以下,对本发明进行具体的说明。
本说明书中,将在水溶液相中形成胶束的两亲性嵌段共聚物称为“胶束聚合物(micelle polymer)”,将未能形成胶束的增溶状态的两亲性嵌段共聚物称为“非胶束聚合物(non-micelle polymer)”。
根据本发明的一个具体例,所述两亲性嵌段共聚物可以是由亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)组成的A-B型的双嵌段共聚物或者B-A-B型的三嵌段共聚物。
根据本发明的一个具体例,以共聚物总100重量%为基准,所述两亲性嵌段共聚物的亲水性嵌段的含量可以为20~95重量%,更具体可以为40~95重量%。另外,以共聚物总100重量%为基准,两亲性嵌段共聚物的疏水性嵌段的含量可以为5~80重量%,更具体可以为5~60重量%。
根据本发明的一个具体例,所述两亲性嵌段共聚物的数均分子量可以为1,000~50,000道尔顿,更具体可以为1,500~20,000道尔顿。
根据本发明的一个具体例,所述亲水性嵌段为具有生物相容性的聚合物,具体可以包含选自聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺及它们的组合中的物质,更具体可以包含选自聚乙二醇、单甲氧基聚乙二醇及它们的组合中的物质。所述亲水性嵌段的数均分子量可以为200~20,000道尔顿,更具体可以为200~10,000道尔顿。
根据本发明的一个具体例,所述疏水性嵌段为具有生物降解性的聚合物,其可以为衍生自α-羟基酸的单体的聚合物,具体可以包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)(poly(lactic-glycolide))、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二噁烷-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯及它们的组合中的物质,更具体可以包含选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)及它们的组合中的物质。所述疏水性嵌段的数均分子量可以为200~20,000道尔顿,更具体可以为200~10,000道尔顿。
根据本发明的一个具体例,包含聚(α-羟基酸)的疏水性聚合物嵌段的两亲性嵌段共聚物可以通过利用作为引发剂的具有羟基的亲水性聚合物和α-羟基酸的内酯单体的公知的开环聚合方法进行合成。例如,可以将具有羟基的亲水性聚乙二醇或单甲氧基聚乙二醇作为引发剂,使L-丙交酯或D,L-丙交酯开环聚合。根据作为引发剂的亲水性嵌段中存在的羟基数量,可以合成双嵌段共聚物或三嵌段共聚物。所述开环聚合时,可以使用氧化锡(tin oxide)、氧化铅(lead oxide)、辛酸亚锡(tin octoate)及辛酸锑(antimonyoctoate)等有机金属催化剂,优选地,在制备用于医疗的聚合物时,使用具有生物相容性的辛酸亚锡。
本发明的两亲性嵌段共聚物组合物满足下述数学式1的条件,优选满足下述数学式1a的条件,更优选满足下述数学式1b的条件。
[数学式1]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积]×100≥85
[数学式1a]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积]×100≥90
[数学式1b]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积]×100≥95
一个实施方式中,本发明的两亲性嵌段共聚物组合物满足所述数学式1的条件的同时,满足下述数学式2的条件,优选满足下述数学式2a的条件,更优选满足下述数学式2b的条件。
[数学式2]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积+峰(c)的面积]×100≥85
[数学式2a]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积+峰(c)的面积]×100≥90
[数学式2b]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积+峰(c)的面积]×100≥95
所述式中,峰(a)为尺寸排阻色谱中胶束聚合物示出的峰,峰(b)为尺寸排阻色谱中非胶束聚合物示出的峰,峰(c)为单体示出的峰。
将满足所述数学式1的条件的本发明的两亲性嵌段共聚物组合物用作药物的聚合物载体(即,药物载体),从而可以制备药学组合物,例如可以制备聚合物胶束药学组合物。
本发明的一个实例的药学组合物中作为活性成分可以包含水难溶性药物。所述水难溶性药物可以选自在水中的溶解度(25℃)为100mg/mL以下的药物。另外,可以选自抗癌剂(antineoplastic agents)、抗真菌剂(antifungal agents)、免疫抑制剂(immunosuppressants)、麻醉剂(analgesics)、消炎镇痛剂(anti-inflammatory agents)、抗病毒剂(antiviral agents)、镇定剂(anxiolytic sedatives)、造影剂(contrastingagents)、皮质类固醇(corticosteroids)、诊断剂(diagnostic agents)、诊断显像剂(diagnostic imaging agents)、利尿剂(diuretics)、前列腺素(prostaglandins)、放射性药物(radiopharmaceuticals)、包含类固醇(steroid)的性激素(sex hormones)及它们的组合,但并不限定于此。
一个具体例中,所述水难溶性药物可以选自抗癌剂,具体可以为紫杉烷抗癌剂。所述紫杉烷抗癌剂例如可以为选自紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)、7-表紫杉醇(7-epipaclitaxel)、t-乙酰基紫杉醇(t-acetyl paclitaxel)、10-去乙酰基紫杉醇(10-desacetylpaclitaxel)、10-去乙酰基-7-表紫杉醇(10-desacetyl-7-epipaclitaxel)、7-木糖基紫杉醇(7-xylosylpaclitaxel)、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇(10-desacetyl-7-glutarylpaclitaxel)、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇(7-N,N-dimethylglycylpaclitaxel)、7-L-丙氨酰紫杉醇(7-L-alanylpaclitaxel)及卡巴他赛中的一种以上,更具体可以为紫杉醇、多西紫杉醇或它们的组合。
本发明的药学组合物的制备方法中,可以使用用于形成聚合物胶束的常规方法。一个实例中,本发明的药学组合物的制备方法可以包括以下步骤:(a)将水难溶性药物和所述两亲性嵌段共聚物组合物溶解于有机溶剂中的步骤;以及(b)在步骤(a)中获得的溶液中加入水性溶剂而形成聚合物胶束。
本发明的药学组合物的制备方法中,所述有机溶剂可以使用水混溶性有机溶剂,例如可以使用选自醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸、乙腈、二噁烷及它们的组合中的溶剂,但并不限定于此。另外,所述水性溶剂可以使用选自普通水、蒸馏水、注射用蒸馏水、生理盐水、5%葡萄糖、缓冲液及它们的组合中的溶剂,但并不限定于此。
本发明的药学组合物的制备方法可以进一步包括所述步骤(a)后去除有机溶剂的步骤。
相对于两亲性嵌段共聚物组合物100重量份,通过本发明的方法制备的药学组合物中包含的水难溶性药物的含量可以为0.1~50重量份,更具体可以为0.5~30重量份。相对于两亲性嵌段共聚物组合物,水难溶性药物的含量过少时,相对于单位量的药物,所使用的两亲性聚合物的重量比高,因此存在施用前重构(Reconstitution)时间增加的问题,另一方面,水难溶性药物的含量过多时,存在水难溶性药物快速析出的问题。
另外,本发明提供一种两亲性嵌段共聚物组合物的纯化方法,所述纯化方法包括以下步骤:(a)在40至70的温度下,将包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物组合物在有机溶剂中溶解1小时至6小时的步骤,所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇及它们的混合物;以及(b)在15℃至35℃的温度下,使所述步骤(a)中获得的溶液分层1小时至6小时的步骤。
根据一个具体例,所述步骤(a)中将两亲性嵌段共聚物组合物溶解于有机溶剂中的温度优选可以为40℃至60℃,更优选可以为45℃至55℃,溶解时间优选可以为1小时至4小时,更优选可以为2小时至3小时。另外,所述步骤(b)中分层温度优选可以为20℃至30℃,分层时间优选可以为1小时至4小时,更优选可以为2小时至3小时。在这种条件下进行分层纯化时,不仅可以去除单体、催化剂等杂质,还可以有效地去除非胶束聚合物。
另外,根据一个具体例,以两亲性嵌段共聚物组合物的质量为基准,所述步骤(a)中使用的有机溶剂的量优选可以为2mL/g至8mL/g,更优选可以为4mL/g至6mL/g。相对于聚合物,有机溶剂的使用量越高,显示出纯化效果增加且收率减少的趋势。另外,所述有机溶剂优选可以使用乙醇。乙醇是可以在医药品的制备工艺中使用且毒性最小的溶剂。
另外,根据一个具体例,本发明的纯化方法可以进一步包括从所述步骤(b)的所得物中去除残余有机溶剂的步骤。
根据一个具体例,本发明的两亲性嵌段共聚物组合物中,在水溶液中未能形成胶束的两亲性嵌段共聚物(非胶束聚合物)的含量可以为10%以下(通过SEC分析时)。
具体实施方式
以下,通过实施例对本发明进行更详细的说明,但是这些实施例仅用于说明本发明,本发明的范围不以任何形式受实施例的限制。
[实施例]
制备例1:由单甲氧基聚乙二醇和D,L-丙交酯组成的双嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)的合成
将150g的单甲氧基聚乙二醇(mPEG,数均分子量=2,000)加入到500mL的装有搅拌器的圆底烧瓶中,然后在120℃及真空条件下搅拌2小时以去除水分。将溶解于200μL的甲苯中的0.15g的辛酸亚锡(Sn(Oct)2)加入到反应烧瓶中,然后再次在真空条件下搅拌1小时以蒸馏去除甲苯。之后,添加150g的D,L-丙交酯,在氮气气氛下搅拌溶解。D,L-丙交酯完全溶解后,将反应器密封,在120℃下进行聚合反应10小时。
实施例1:通过利用乙醇的分层方法纯化双嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)
将制备例1中获得的20g的mPEG-PDLLA加入到单口烧瓶中,添加120mL的乙醇,在50℃下搅拌2小时进行溶解。将聚合物溶液移至分液漏斗,在25℃下分层2小时。分层完成后,将下层的聚合物溶液加入到单口烧瓶中。利用真空蒸馏器通过真空蒸馏去除聚合物溶液中残余的乙醇。
收集如上所述纯化的共聚物的样品,并进行1H-NMR分析,以单甲氧基聚乙二醇的末端基团-OCH3为基准计算强度(intensity),以此计算丙交酯(lactide)的含量及分子量。另外,以下述条件对纯化的共聚物进行GPC分析及SEC分析。分析结果示于下述表1中。
[SEC分析条件]
将mPEG-PDLLA溶解于水中,以0.5%的浓度制备,并进行分析。
(1)SEC色谱柱:Shodex,OHpak SB-804HQ(8.0×300mm)
(2)流动相:100%的磷酸盐缓冲溶液(Phosphate buffered saline solution100%)
(3)流速:1mL/min
(4)注入量:50μL
(5)检测器:RID
(6)温度:25℃
[GPC分析条件]
定量6.0mg的mPEG-PDLLA,加入4mL的HPLC级氯仿(HPLC grade chloroform)以溶解聚合物。标准物质使用聚乙二醇(Polyethylene glycol)(610,1010,1480,4040,7830,16100,21300g/mol)。
(1)GPC色谱柱:Plgel 5μm Mixed-C分析柱(Analytical column)(安捷伦(Agilent)公司)
(2)流动相:HPLC级氯仿(HPLC grade Chloroform)
(3)流速:1mL/min
(4)注入量:100μL
(5)检测器:RID
(6)温度:35℃
比较例1:通过升华法纯化双嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)
将制备例1中获得的30g的mPEG-PDLLA加入到单口烧瓶中,在120℃下熔融。用磁棒进行搅拌的同时与真空泵连接,在1托(torr)以下通过升华法去除丙交酯7小时。通过与实施例1相同的方法对获得的共聚物进行分析,分析结果示于下述表1中。
[表1]
从表1的分析结果可以确认,与通过升华法进行纯化时相比,在通过利用乙醇的分层法进行纯化时,去除单体的效果更优异[实施例1的丙交酯的面积(通过SEC测量的面积(Area by SEC))为0,另一方面,比较例1中检测出相应的峰(图1的(c))],并且通过SEC分析可以确认非胶束聚合物被去除得更多。另外,通过GPC分析可以确认,两亲性嵌段共聚物的平均分子量也增加,PDI也减少,分子量分布变得更窄。
实施例2:使用通过利用乙醇的分层法纯化的聚合物制备含有紫杉醇的聚合物胶束组合物
定量实施例1中获得的5g的mPEG-PDLLA和1g的紫杉醇,并在其中加入4ml的乙醇,在60℃下搅拌直到完全溶解形成透明的溶液。之后,利用装有圆底烧瓶的旋转式减压蒸馏器,在60℃下通过减压蒸馏去除乙醇3小时。之后,将温度降低至50℃,加入140mL的常温纯净水并进行反应直到成为蓝色透明溶液,形成聚合物胶束。在其中加入2.5g的作为冷冻干燥剂的无水乳糖并使其完全溶解,然后利用孔径为200nm的过滤器进行过滤后冷冻干燥,从而制备粉末型的含有紫杉醇的聚合物胶束组合物。
比较例2:使用通过升华法纯化的聚合物制备含有紫杉醇的聚合物胶束组合物
除了使用比较例1中获得的mPEG-PDLLA之外,通过与实施例2相同的方法制备含有紫杉醇的聚合物胶束组合物。
实施例3:使用通过利用乙醇的分层法纯化的聚合物制备含有多西紫杉醇的聚合物胶束组合物
定量实施例1中获得的19g的mPEG-PDLLA和1g的多西紫杉醇,并在其中加入7mL的乙醇,在25℃下搅拌直到完全溶解形成透明的溶液。然后,利用装有圆底烧瓶的旋转式减压蒸馏器,在25℃下通过减压蒸馏去除乙醇3小时。之后,加入225mL的常温纯净水并进行反应直到成为蓝色透明溶液,形成聚合物胶束。在其中加入5.0g的作为冷冻干燥剂的无水乳糖并使其完全溶解,然后利用孔径为200nm的过滤器进行过滤后冷冻干燥,从而制备粉末型的含有多西紫杉醇的聚合物胶束组合物。
比较例3:使用通过升华法纯化的聚合物制备含有多西紫杉醇的聚合物胶束组合物
除了使用比较例1中获得的mPEG-PDLLA之外,通过与实施例3相同的方法制备含有多西紫杉醇的聚合物胶束组合物。
实验例1:含有紫杉醇的聚合物胶束在苛刻条件下的储存稳定性比较实验
将含有紫杉醇的聚合物胶束组合物(实施例2,比较例2)在温度为60℃的烘箱中存放2周、4周,然后溶解于80%乙腈水溶液中,稀释至紫杉醇浓度为600ppm,从而制备样品。以下述条件对制备的样品进行HPLC分析,比较有关物质的含量,将根据苛刻实验时间的有关物质的含量(%)变化示于下述表2中。
对于胶束的粒径,使用动态光散射仪器(Dynamic Scattering Instrument)测量平均直径。测量结果示于下述表2中。
[HPLC的条件]
色谱柱:粒径为2.7μm,poroshell 120PFP(4.6x150mm,2.7μm)(安捷伦色谱柱,Agilent column)
流动相条件
时间(分钟) | 水:乙腈 |
0~25 | 65:35→45:55 |
25~28 | 45:55 |
28~30 | 45:55→65:35 |
30~35 | 65:35 |
检测器:紫外吸收分光光度计(227nm)
流速:0.6mL/min
各自的有关物质的含量(%)=100(Ri/Ru)
Ri:在样品分析中检测到的各自的有关物质的面积
Ru:在样品分析中检测到的所有峰(peak)面积之和
[表2]
N.D.:未检测到
如表2的结果所示,可以知道使用通过乙醇分层法纯化的聚合物的含药物的胶束中显著抑制有关物质的生成。在开发产品时,可以期待提高储存稳定性。
实验例2:含有多西紫杉醇的聚合物胶束在苛刻条件下的储存稳定性比较实验
将含有多西紫杉醇的聚合物胶束组合物(实施例3,比较例3)在温度为40℃的烘箱中存放1周、2周、4周,然后将20mg的胶束组合物溶解于10mL的水中,用流动相稀释至样品的总体积为50mL,从而制备样品。以下述条件对制备的样品进行HPLC分析,比较有关物质的含量,将根据苛刻实验时间的有关物质的含量(%)变化示于下述表3中。
对于胶束的粒径,使用动态光散射仪器测量平均直径。测量结果示于下述表3中。
[HPLC的条件]
色谱柱:Lichrospher 100RP-18,250×4.0mm(5μm)或与其相似的色谱柱
流动相:乙腈:甲醇:水混合液(26:32:42)
流速:1.5mL/min
注入量:20μl
检测器:紫外吸收分光光度计(232nm)
色谱柱温度:20℃
各自的有关物质的含量(%)=100(Ri/Ru)
Ri:在样品分析中检测到的各自的有关物质的面积
Ru:在样品分析中检测到的所有峰(peak)面积之和
[表3]
N.D.:未检测到
PPT:胶束的稳定性降低而观察到药物的沉淀物
如表3的结果所示,可以知道使用通过乙醇分层法纯化的聚合物的含药物的胶束中显著抑制有关物质的生成。并且,可以确认胶束的稳定性提升,药物长时间稳定地包含在胶束中。但是,使用通过升华法的聚合物时,在实验期间观察到药物析出的现象。
Claims (15)
1.一种两亲性嵌段共聚物组合物,包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B),所述亲水性嵌段(A)选自聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺及它们的组合,所述疏水性嵌段(B)选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚扁桃酸、聚己内酯、聚二噁烷-2-酮、聚氨基酸、聚原酸酯、聚酸酐、聚碳酸酯及它们的组合,并且所述两亲性嵌段共聚物组合物满足下述数学式1的条件,
[数学式1]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积]×100≥85。
2.根据权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物组合物,其中,所述两亲性嵌段共聚物组合物满足下述数学式1a的条件,
[数学式1a]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积]×100≥90
所述数学式1a中,峰(a)为尺寸排阻色谱中胶束聚合物示出的峰,峰(b)为尺寸排阻色谱中非胶束聚合物示出的峰。
3.根据权利要求2所述的两亲性嵌段共聚物组合物,其中,所述两亲性嵌段共聚物组合物满足下述数学式1b的条件,
[数学式1b]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积]×100≥95
所述数学式1b中,峰(a)为尺寸排除色谱中胶束聚合物示出的峰,峰(b)为尺寸排除色谱中非胶束聚合物示出的峰。
4.根据权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物组合物,其中,所述两亲性嵌段共聚物组合物满足下述数学式2的条件,
[数学式2]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积+峰(c)的面积]×100≥85
所述数学式2中,峰(a)为尺寸排阻色谱中胶束聚合物示出的峰,峰(b)为尺寸排阻色谱中非胶束聚合物示出的峰,峰(c)为尺寸排阻色谱中单体示出的峰。
5.根据权利要求4所述的两亲性嵌段共聚物组合物,其中,所述两亲性嵌段共聚物组合物满足下述数学式2a的条件,
[数学式2a]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积+峰(c)的面积]×100≥90
所述数学式2a中,峰(a)为尺寸排阻色谱中胶束聚合物示出的峰,峰(b)为尺寸排阻色谱中非胶束聚合物示出的峰,峰(c)为尺寸排阻色谱中单体示出的峰。
6.根据权利要求5所述的两亲性嵌段共聚物组合物,其中,所述两亲性嵌段共聚物组合物满足下述数学式2b的条件,
[数学式2b]
峰(a)的面积/[峰(a)的面积+峰(b)的面积+峰(c)的面积]×100≥95
所述数学式2b中,峰(a)为尺寸排阻色谱中胶束聚合物示出的峰,峰(b)为尺寸排阻色谱中非胶束聚合物示出的峰,峰(c)为尺寸排阻色谱中单体示出的峰。
7.根据权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物组合物,其中,所述两亲性嵌段共聚物为A-B型的双嵌段共聚物或B-A-B型的三嵌段共聚物。
8.根据权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物组合物,其中,所述亲水性嵌段(A)选自聚乙二醇、单甲氧基聚乙二醇及它们的组合,所述疏水性嵌段(B)选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)及它们的组合。
9.一种聚合物胶束药学组合物,其包含权利要求1至8中任一项所述的两亲性嵌段共聚物组合物及水难溶性药物。
10.根据权利要求9所述的聚合物胶束药学组合物,其中,所述水难溶性药物为选自紫杉醇、多西紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇及卡巴他赛中的一种以上。
11.一种两亲性嵌段共聚物组合物的纯化方法,其包括以下步骤:
(a)在40℃至70℃的温度下,将包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物组合物在有机溶剂中溶解1小时至6小时的步骤,所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇及它们的混合物;以及
(b)在15℃至35℃的温度下,使所述步骤(a)中获得的溶液分层1小时至6小时的步骤。
12.根据权利要求11所述的两亲性嵌段共聚物组合物的纯化方法,其中,以两亲性嵌段共聚物组合物的质量为基准,在步骤(a)中使用的有机溶剂的量为2mL/g至8mL/g。
13.根据权利要求11所述的两亲性嵌段共聚物组合物的纯化方法,其中,在步骤(a)中使用的有机溶剂为乙醇。
14.根据权利要求11所述的两亲性嵌段共聚物组合物的纯化方法,其中,所述方法进一步包括从步骤(b)的所得物中去除残余有机溶剂的步骤。
15.权利要求1至8中任一项所述的两亲性嵌段共聚物组合物在制备药物载体中的用途。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111348978A (zh) * | 2020-02-14 | 2020-06-30 | 武汉天度植物科技有限公司 | 一种具有缓释功效的有机无机复合肥及其制备方法 |
CN115209879A (zh) * | 2019-12-31 | 2022-10-18 | 三养控股公司 | 制备包含低分子量的两亲性嵌段共聚物的纳米颗粒的方法 |
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Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102184768B1 (ko) * | 2018-12-31 | 2020-11-30 | 중앙대학교 산학협력단 | 혼합 고분자 미셀 조성물 및 이의 용도 |
KR102365597B1 (ko) * | 2019-12-24 | 2022-02-18 | 성균관대학교산학협력단 | 에멀젼 조성물, 그리고 이를 포함하는 약물 조성물 및 화장품용 조성물 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1429119A (zh) * | 2000-05-12 | 2003-07-09 | 株式会社三养社 | 通过嵌段共聚物的相分离制备聚合物胶束的方法 |
CN1964744A (zh) * | 2004-05-06 | 2007-05-16 | 株式会社三养社 | 基于包含两亲性嵌段共聚物和聚乳酸衍生物的聚合物药物载体的生物活性剂传递系统 |
CN1429120B (zh) * | 2000-05-17 | 2010-08-11 | 株式会社三养社 | 稳定的聚合胶束型药物组合物和制备它的方法 |
CN101910246A (zh) * | 2007-12-31 | 2010-12-08 | 株式会社三养社 | 包含源自α-羟酸的疏水嵌段的高纯两亲共聚物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69734060T2 (de) * | 1996-05-24 | 2006-06-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc., Vancouver | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
KR20010010393A (ko) * | 1999-07-20 | 2001-02-05 | 김윤 | 소수성 고분자와 친수성 고분자의 생분해성 블록 공중합체 및이를 포함하는 약물 전달체 조성물 |
US20040197408A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-07 | Angiotech International Ag | Amino acids in micelle preparation |
MXPA06012241A (es) * | 2004-04-23 | 2007-03-07 | Amgen Inc | Polimeros de acido polilactico de bajo peso molecular. |
KR101024742B1 (ko) * | 2007-12-31 | 2011-03-24 | 주식회사 삼양사 | 탁산 함유 양친성 블록 공중합체 미셀 조성물 및 그 제조방법 |
KR100998467B1 (ko) * | 2008-03-24 | 2010-12-06 | 충남대학교산학협력단 | 고분자 마이셀 약물 조성물 및 이의 제조방법 |
KR101209265B1 (ko) * | 2008-12-26 | 2012-12-06 | 주식회사 삼양바이오팜 | 음이온성 약물 함유 약제학적 조성물 및 그 제조방법 |
KR101296326B1 (ko) * | 2009-12-30 | 2013-08-14 | 주식회사 삼양바이오팜 | 폴리락트산을 포함하는 음이온성 약물 전달용 조성물 및 그 제조 방법 |
CN103768013A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-05-07 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 以精制两亲性嵌段共聚物为载体的紫杉醇聚合物胶束 |
CN106995528B (zh) | 2016-01-26 | 2020-01-10 | 浙江大学 | 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物的精制方法 |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1429119A (zh) * | 2000-05-12 | 2003-07-09 | 株式会社三养社 | 通过嵌段共聚物的相分离制备聚合物胶束的方法 |
CN1429120B (zh) * | 2000-05-17 | 2010-08-11 | 株式会社三养社 | 稳定的聚合胶束型药物组合物和制备它的方法 |
CN1964744A (zh) * | 2004-05-06 | 2007-05-16 | 株式会社三养社 | 基于包含两亲性嵌段共聚物和聚乳酸衍生物的聚合物药物载体的生物活性剂传递系统 |
CN101910246A (zh) * | 2007-12-31 | 2010-12-08 | 株式会社三养社 | 包含源自α-羟酸的疏水嵌段的高纯两亲共聚物及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
叶彦春: "《有机化学实验 第2版》", 29 February 2012 * |
杜坡等: "紫杉醇两亲性嵌段键合物胶束的研究", 《沈阳药科大学学报》 * |
韩涛等: "PLA-mPEG嵌段共聚物胶团的制备及其表面张力", 《应用化学》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115209879A (zh) * | 2019-12-31 | 2022-10-18 | 三养控股公司 | 制备包含低分子量的两亲性嵌段共聚物的纳米颗粒的方法 |
CN115209879B (zh) * | 2019-12-31 | 2024-10-01 | 三养控股公司 | 制备包含低分子量的两亲性嵌段共聚物的纳米颗粒的方法 |
CN111348978A (zh) * | 2020-02-14 | 2020-06-30 | 武汉天度植物科技有限公司 | 一种具有缓释功效的有机无机复合肥及其制备方法 |
CN116670232A (zh) * | 2020-12-10 | 2023-08-29 | 三养控股公司 | 可缩短重构时间的聚合物胶束纳米颗粒的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR101964222B1 (ko) | 2019-04-01 |
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