CN1840199A - 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法 - Google Patents
两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1840199A CN1840199A CNA2006100165599A CN200610016559A CN1840199A CN 1840199 A CN1840199 A CN 1840199A CN A2006100165599 A CNA2006100165599 A CN A2006100165599A CN 200610016559 A CN200610016559 A CN 200610016559A CN 1840199 A CN1840199 A CN 1840199A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- paclitaxel
- polymer
- block copolymer
- preparation
- morpholine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Abstract
本发明提供了一种可生物降解的两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法。聚乙二醇(PEG)作为大分子引发剂,通过L-丙交酯,乙交酯或者ε-己内酯和功能化的吗啉-2,5-二酮衍生物的无规共聚得到带有侧苄酯的三嵌段共聚物;通过催化氢化将苄酯转化为羧基;共聚物的侧羧基和紫杉醇的2′-或7-羟基反应得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。该键合药在水中能够自组装成纳米胶束,纳米粒子可望在血液循环中通过“增强的渗透和滞留效应”(EPR)在肿瘤部位聚集,提高紫杉醇对肿瘤部位的靶向作用。因此,该两亲性聚合物-紫杉醇键合药及其在水溶液中自组装成的纳米胶束可望成为解决紫杉醇水溶性差的问题和提高紫杉醇生物利用度的有效途径。
Description
技术领域:
本发明涉及一种可生物降解的两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法。
技术背景:
紫杉醇是一种由太平洋紫杉-短叶红豆杉的针叶和树皮中提取的抗微管剂,自从Wani等人在1971年第一次分离并用化学和X射线结晶学方法确定了紫杉醇的结构以来,I期临床研究和II、III期临床试验显示出对人类癌症具有明显的抗瘤作用。这一作用最初是在晚期卵巢和乳腺肿瘤中发现的,已有大量文献报道它对小细胞和非小细胞肺癌、头颈部癌和转移黑素瘤有显著作用。但是,用于临床的主要难点是其化学结构具有高脂性,几乎不溶于水,在水中的溶解度仅为0.25μg mL-1。
目前临床上使用的有代表性的紫杉醇制剂是将紫杉醇配制成浓缩溶液,即用EL(聚氧乙烯蓖麻油)和脱水乙醇(v/v,1∶1)混合液配制成浓度为7mmolL-1的紫杉醇溶液,给药前用0.9%生理盐水或5%葡萄糖稀释到终浓度为0.35-1.4mmol L-1。这种配方可在4C密封情况下保持5年不变质。但是在配制紫杉醇制剂时所需聚氧乙烯蓖麻油的用量要明显高于配制其它药品制剂所需的用量。这种乳液有毒性作用,包括血管舒张、呼吸困难和低血压。而且,临床试验表明,几乎在每一阶段都会有患者对它表现出强烈的甚至是致命的过敏反应。这些过敏反应主要是聚氧乙烯蓖麻油导致的,紫杉醇本身并没有致敏性。
为了解决紫杉醇的水溶性差和现行的紫杉醇制剂存在的过敏性问题,医药界一直在研制和开发紫杉醇的新剂型。理想的剂型应具有剂量小,毒性小,副作用小、靶向缓释等特点。人们为此探索了多种紫杉醇药物输送系统,如注射用乳剂、脂质体、环糊精络合物,水溶性前药,聚合物微米/纳米粒子、胶囊等。其中聚合物纳米粒子最具优势。用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的,这是因为小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官,并且由于EPR效应可以被动靶向至肿瘤部位。上面所提到的纳米粒子对肿瘤部位的靶向作用是由马依达和马慈穆喇(Matsumura Y.,MaedaH.Cancer Res.1986,6,6387-6392)提出的所谓EPR(enhanced permeabilityand retention)效应来实现。和正常组织的脉管系统相比,肿瘤部位的毛细血管壁是疏松的,较大的分子特别是纳米粒子可以渗透出来,而且一旦纳米粒子从毛细血管中逃逸出来,就很难再重新回到血管中去,因为肿瘤组织中一般没有淋巴系统,没有免疫系统的攻击,因而纳米粒子在肿瘤部位可能停留很长的时间,这就是EPR效应,即“增强的渗透和滞留效应”。EPR效应的结果,就是纳米粒子可以在病变部位富集,因而也是一种“靶向”。相对于“免疫靶向”和“磁靶向”而言,它显然是一种被动的靶向。然后,纳米粒子通过内吞作用进入癌细胞,并在细胞的溶酶体中各种酸性酶的作用下释放药物。另外,纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位,如透过血脑屏障把药物送到脑部,通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。两亲性嵌段共聚物在水介质中自组装形成的纳米粒子,分布很窄,具有核壳结构。憎水链段之间由于憎水相互作用而聚集形成粒子的内核,亲水链段则形成粒子的外壳,这些亲水链段如聚乙二醇通常具有良好的生物相容性并对粒子分散在水中起立体稳定作用,在水溶液中离解速度慢,因此可以达到药物缓释的目的。但是,传统的物理包埋胶束控释体系仍然存在缺陷,那就是动力学上的不稳定。尽管由两亲性嵌段共聚物制备成的胶束的稳定性同由低分子量的表面活性剂或脂质体制成的胶束的稳定性相比,有很大提高,但是药物泄漏现象依然存在,特别是在进入人体内后,在整个人体血液大环境下,一旦胶束崩溃,就会造成药物暴释,从而失去了原有的作用。
最近,聚合物键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓“聚合物键合药”,就是将药物分子用共价键结合到高分子上,制成一定的剂型,采用相应的给药方式,将高分子连同药物送到病人体内,在生理条件下,药物分子从高分子上解离下来,发挥治疗或诊断的作用。药物与高分子键合后可以改善亲油性药物的亲水性,在高分子的保护下,药物可以免受生理环境中酶和免疫系统的攻击,达到缓释和长效的目的。需要特别指出的是,如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束,药物一般处于胶束的内核,由于与高分子结合牢固,一般不会通过扩散从胶束中逃逸出来。所以它既具有传统物理包埋胶束的优点,又避免了因动力学上的不稳定造成的药物暴释,从而可提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。
发明人曾经设计和合成了一种可生物降解的两亲性聚合物-紫杉醇前药并且申请了中国专利(申请号200410011176.3)。该前药中的亲水链段和生物降解高分子部分分别为聚乙二醇和脂肪族聚酯,紫杉醇通过其2′-或者7-羟基和共聚物聚酯段的端羧基以酯键相连接,由于和两亲性嵌段共聚物有着相似的结构,该前药能够在水中自组装成胶束。
发明内容:
在已有工作的基础上,发明人所提供的聚合物-紫杉醇键合药突破了每条分子链只能连接一个药物分子的限制,这样就提高了聚合物的载药量,同时,该键合药也可以在水中自组装成纳米胶束,它的壳层由具有良好亲水性和生物相容性的聚乙二醇(PEG)链段组成,避免了血液循环中人体网状内皮系统吞噬,保证有充足的时间通过EPR效应到达肿瘤部位,进而通过内吞进入细胞并在细胞内溶酶体中各种酸性酶的作用下释放紫杉醇,最终实现药物的高效靶向作用。因此,发明人所报道的两亲性聚合物键合药及其自组装成的纳米胶束有望成为解决紫杉醇水溶性差和提高紫杉醇生物利用度的有效途径。
本发明的目的之一是提供两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药,它的分子结构为
其中亲水性中间嵌段为分子量小于10000的聚乙二醇(PEG);疏水性的两端嵌段是脂肪族环酯与带羧酸侧基的吗啉二酮的开环聚合产物聚酯酰胺(PLGG),分子量2000~50000;紫杉醇通过它的2’-位或7-位的羟基与主链上的侧羧基相连,紫杉醇在整个分子中的质量含量为1~15%;由于具有双亲性分子结构,它在水体系中可自组装成纳米胶束,制成相应的制剂;该键合药进入人体后,由于与紫杉醇相连的酯键的水解和分子主链的降解,释放出紫杉醇,发挥紫杉醇的药效。
本发明的另一目的是提供上述两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药的制备方法,包括以下步骤和条件:
(1)带有侧苄酯的两亲性生物降解三嵌段聚合物的制备:
在氩气保护下的聚合反应器中用苯或甲苯作溶剂,搅拌下对PEG共沸除水20~40分钟,冷却至室温,减压除去剩余溶剂;侧苄酯的吗啉二酮单体与脂肪族环酯单体的摩尔比为(1~50)∶(99~50),称取配比量的的脂肪族环酯单体和带侧苄酯的吗啉二酮单体加入聚合反应器中,混合均匀,加入催化剂辛酸亚锡(Sn(Oct)2)的甲苯溶液,侧苄酯的吗啉二酮单体与脂肪族环酯单体的总量与催化剂的摩尔比为1∶0.005~0.0002;经氩气多次换气后密封,反应在120~180℃下持续进行12~48小时;反应结束,将反应体系冷却至室温,用1~2倍体积的氯仿溶解聚合产物,并用5~10倍体积的甲醇沉淀出聚合物,过滤,得到带有侧苄酯的两亲性生物降解三嵌段聚合物。
所述的脂肪族环酯单体是丙交酯、乙交酯和ε-己内酯或它们的混合物。
所述的侧苄酯的吗啉二酮单体包括(3s)-3-[(苄氧羰基)乙基]吗啉-2,5-二酮或(3s)-3-[(苄氧羰基)甲基]吗啉-2,5-二酮。
(2)带有侧羧基两亲性生物降解三嵌段聚合物的制备:
带有侧苄酯的两亲性生物降解三嵌段聚合物溶于四氢呋喃中,氩气氛围下将钯碳催化剂悬浮于甲醇中,二者一起加入高压釜中,用氩气多次换气后,加氢至0.5~2.0MPa,20~70℃反应12~60小时;反应完后,用砂心漏斗将钯碳过滤掉,浓缩后用乙醚沉淀,得到带有侧羧基的三嵌段聚合物,即带有侧羧基两亲性生物降解的聚酯酰胺-聚乙二醇-聚酯酰胺三嵌段共聚物。
所述的催化氢化所使用的混合溶剂中,四氢呋喃和甲醇的体积比为9/1~1/9,优选5/1~2/1,所使用的钯/碳催化剂中钯的质量含量为5~20%,催化剂中钯与待脱除苄基的摩尔比为1~100%。
(3)两亲性可生物降解三嵌段共聚物-紫杉醇键合药制备:
在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂N,N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)的存在下,以异氰酸酯处理过的二氯甲烷作为溶剂,带有侧羧基的聚酯酰胺-聚乙二醇-聚酯酰胺三嵌段共聚物与紫杉醇在0℃下进行酯化反应,得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药,其中二环己基碳二亚胺的量是带有侧羧基的三嵌段聚合物重量的1~2倍,N,N-二甲基对氨基吡啶的量是带有侧羧基的三嵌段聚合物重量的0.5~2倍,紫杉醇的物质的量是带有侧羧基的三嵌段聚合物重量的1~2倍。
本发明的有益效果:本发明的两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药中,载体高分子是生物降解的,降解产物是二氧化碳和水,对人体无害;紫杉醇的质量含量为1~15%,它通过酯键与高分子主链相连,酯键在人体条件下水解,释放出紫杉醇,高分子主链的生物降解也促进紫杉醇的释放;由于三嵌段共聚物载体具有两亲性,紫杉醇又接在疏水段上,本键合药在水中能够自组装成纳米胶束,紫杉醇被包裹在胶束的内核,得到有效的保护,具有缓释的效果;PEG链段处于胶束外围,使纳米粒子可望在血液循环中通过“增强的渗透和滞留效应”(EPR)在肿瘤部位聚集,提高紫杉醇对肿瘤部位的靶向作用。因此,该双亲性聚合物-紫杉醇键合药及其在水溶液中自组装成的纳米胶束可望成为解决紫杉醇水溶性差的问题和提高紫杉醇生物利用度的有效途径。
附图说明:
图1:紫杉醇的分子结构和可酯化羟基的位置。
图2:聚合物-紫杉醇键合药在水介质中通过自组装形成的胶束的示意图。
图3:带有侧羧基的两亲性生物降解三嵌段共聚物及其紫杉醇键合药合成示意图。
图4:带有侧苄酯的两亲性生物降解三嵌段共聚物的1H NMR谱图。
图5:带有侧羧基的两亲性生物降解三嵌段共聚物的1H NMR谱图。
图6:聚合物-紫杉醇键合药和纯紫杉醇的1H NMR谱图对照:(a)纯紫杉醇;(b)聚合物-紫杉醇键合药。
图7:聚合物-紫杉醇键合药制备各阶段产物的GPC图:(a)带有侧苄酯的两亲性生物降解三嵌段共聚物;(b)带有侧羧基的两亲性生物降解三嵌段共聚物;(c)聚合物-紫杉醇键合药。
具体实施方式:
实施例1:(1)聚(丙交酯-(3s)-3-[(苄氧羰基)乙基]吗啉-2,5-二酮)-聚乙二醇-聚(丙交酯-(3s)-3-[(苄氧羰基)乙基]吗啉-2,5-二酮)三嵌段共聚物的制备
在高纯氩气保护下的聚合瓶中用苯作溶剂,磁搅拌下对73mg PEG(Mn=4600)共沸除水30分钟,冷却至室温,剩余的溶剂减压下除去,687mg高纯丙交酯,105mg(3s)-3-[(苄氧羰基)乙基]吗啉-2,5-二酮加入聚合瓶中,并混合均匀,0.17mL Sn(Oct)2(3.05×10-2mol L-1)甲苯溶液通过注射器加入聚合瓶中经氩气多次换气后封管,反应在130℃下持续进行48小时。反应结束后将反应体系冷却至室温,用少量氯仿溶解聚合产物,并用大量的甲醇沉淀,过滤,干燥至恒重,得到本步骤的产物。产率56.4%,由凝胶透过色谱测定得知,该产物的重均分子量17000,多分散指数1.35,氨基酸含量为5.3%。其核磁谱图见图4。
(2)聚(丙交酯-(羟基乙酸-谷氨酸))-聚乙二醇-聚(丙交酯-(羟基乙酸-谷氨酸))嵌段共聚物的制备
将300mg实施例1(1)所获得的聚合物溶解在30mL四氢呋喃中,然后将聚合物溶液和30mL钯/碳甲醇悬浮液一起加入到高压反应釜中,加氢气到1.2MPa,在50℃和磁搅拌下反应48小时。过滤掉钯/碳,浓缩后用乙醚沉降,过滤,得到本步骤的产物。对其室温下真空干燥。通过凝胶渗透色谱测定其分子量,和脱保护前的聚合物分子量相比没有明显变化,证明在聚合物分子的主链在脱保护过程中没有发生降解。其核磁谱图见附图5。
(3)聚合物-紫杉醇键合药的制备
在加热和超声条件下将100mg聚乙二醇-聚(丙交酯-(羟基乙酸-谷氨酸))嵌段共聚物溶于用异氰酸酯处理并蒸馏过的二氯甲烷中,再将33mg紫杉醇溶于该溶液,冷却至0℃后加入5mg DCC和3mg DMAP,冰水浴和磁搅拌下反应24小时,再将反应瓶放入4℃冰箱反应4天;反应完后,用G4砂心漏斗将反应生成的不溶解副产物过滤掉,再将滤液浓缩后用大量甲醇沉淀出产物,离心分离,并用甲醇洗涤三次,真空干燥,得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。羧基转化率为91.6%。所得两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药和纯紫杉醇的核磁对照谱图见附图6。
制备过程中各阶段产物的GPC图见图7。GPC分析使用Waters 410GPC仪器,在25℃进行,流动相是三氯甲烷,流速为1.0ml/min。所用的色谱柱为waters公司的Styragel柱(HT6E,HT3),检测仪为示差折射仪。
实施例2:(1)聚(丙交酯-(3s)-3-[(苄氧羰基)甲基]吗啉-2,5-二酮)-聚乙二醇-聚(丙交酯-(3s)-3-[(苄氧羰基)甲基]吗啉-2,5-二酮)三嵌段共聚物的制备。
在高纯氩气保护下的聚合瓶中用苯作溶剂,磁搅拌下对74mg PEG(Mn=4600)共沸除水30分钟,冷却至室温,剩余的溶剂减压下除去,725mg高纯丙交酯,106mg(3s)-3-[(苄氧羰基)甲基]吗啉-2,5-二酮加入聚合瓶中,并混合均匀,0.18mL Sn(Oct)2(3.05×10-2mol/L)甲苯溶液通过注射器加入聚合瓶中经氩气多次换气后封管,反应在130℃下持续进行48小时。反应结束后将反应体系冷却至室温,用少量氯仿溶解聚合产物,并用大量的甲醇沉淀,过滤,得到本步骤的产物。对其真空干燥,产率60.1%,由凝胶渗透色谱测定得知,其重均分子量18000,多分散指数1.37,氨基酸含量为5.9%。
(2)聚(丙交酯-(羟基乙酸-天冬氨酸))-聚乙二醇-聚(丙交酯-(羟基乙酸-天冬氨酸))嵌段共聚物的制备
将300mg实施例2(1)所获得的聚合物溶解在30mg四氢呋喃中,然后将聚合物溶液和30mL钯/碳甲醇悬浮液一起加入到高压反应釜中,加氢气到1.2MPa,在50℃和磁搅拌下反应48小时。过滤掉钯/碳,浓缩后用乙醚沉降,过滤,得到本步骤的产物。室温下真空干燥。通过凝胶渗透色谱测定脱保护后聚合物的分子量,和脱保护前的聚合物分子量相比没有明显变化,证明聚合物分子的主链在脱保护过程中没有发生降解。
(3)聚合物-紫杉醇键合药的制备
在加热和超声条件下将130mg聚乙二醇-聚(丙交酯-(羟基乙酸-天冬氨酸))嵌段共聚物溶于用异氰酸酯处理并蒸馏过的二氯甲烷中,再将44mg紫杉醇溶于该溶液,冷却至0℃后加入6.5mg DCC和4mg DMAP,冰水浴和磁搅拌下反应24小时,再将反应瓶放入4℃冰箱反应4天;反应完后,用G4砂心漏斗将反应生成的不溶解副产物过滤掉,再将滤液浓缩后用大量甲醇沉淀出产物,离心分离,并用甲醇洗涤三次,真空干燥,得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药。羧基转化率为90.8%。
实施例3:制备步骤和条件同实施例1,但第一步聚合所用的脂肪族环酯单体是600mg丙交酯和100mg乙交酯的混合物。
实施例4:制备步骤和条件同实施例2,但第一步聚合所用的脂肪族环酯单体是600mg丙交酯和125mg乙交酯的混合物。
实施例5:制备步骤和条件同实施例1,但第一步聚合所用的脂肪族环酯单体是500mg丙交酯和200mgε-己内酯的混合物。
实施例6:制备步骤和条件同实施例2,但第一步聚合所用的脂肪族环酯单体是500mg丙交酯、100mg乙交酯和100mgε-己内酯的混合物。
Claims (4)
2.如权利要求1所述的两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药,其特征在于,亲水性中间嵌段为分子量小于10000的聚乙二醇(PEG);疏水性的两端嵌段是脂肪族环酯与带羧酸侧基的吗啉二酮的开环聚合产物聚酯酰胺(PLGG)的分子量为2000~50000;紫杉醇在键合药中的质量含量为1~15%。
3.如权利要求1所述的两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药的制备方法,其特征在于合成步骤和条件如下:
(1)带有侧苄酯的两亲性生物降解三嵌段聚合物的制备
在氩气保护下的聚合反应器中用苯或甲苯作溶剂,搅拌下对PEG共沸除水20~40分钟,冷却至室温,减压除去剩余溶剂;称取的脂肪族环酯单体和带侧苄酯的吗啉二酮单体加入聚合反应器中,混合均匀,带侧苄酯吗啉二酮单体与脂肪族环酯单体的摩尔比为(1~50)∶(99~50);加入催化剂辛酸亚锡(Sn(Oct)2)的甲苯溶液,带侧苄酯吗啉二酮单体与脂肪族环酯单体的总量与催化剂的摩尔比为1∶0.005~0.0002;经氩气多次换气后密封,反应在120~180℃下持续进行12~48小时;反应结束,将反应体系冷却至室温,用1~2倍体积的氯仿溶解聚合产物,并用5~10倍体积的甲醇沉淀出聚合物,过滤,得到带有侧苄酯的两亲性生物降解三嵌段聚合物;
所述的脂肪族环酯单体是丙交酯、乙交酯和ε-己内酯或它们的混合物;
所述的带侧苄酯的吗啉二酮单体包括(3s)-3-[(苄氧羰基)乙基]吗啉-2,5-二酮或(3s)-3-[(苄氧羰基)甲基]吗啉-2,5-二酮;
(2)带有侧羧基两亲性生物降解三嵌段聚合物的制备
把带有侧苄酯的两亲性生物降解三嵌段聚合物溶于四氢呋喃中,氩气氛围下将钯碳催化剂悬浮于甲醇中,二者一起加入高压釜中,用氩气多次换气后,加氢至0.5~2.0MPa,20~70℃反应12~60小时;反应完后,用砂心漏斗将钯碳过滤掉,浓缩后用乙醚沉淀,得到带有侧羧基的三嵌段聚合物,即带有侧羧基两亲性的聚酯酰胺-聚乙二醇-聚酯酰胺三嵌段共聚物;
所述的四氢呋喃和甲醇的体积比为9/1~1/9,所使用的钯/碳催化剂中钯的质量含量为5~20%,催化剂中钯与待脱除苄基的摩尔比为1~100%;
(3)两亲性可生物降解三嵌段共聚物-紫杉醇键合药制备
在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂N,N-二甲基对氨基吡啶(DMAP)的存在下,以异氰酸酯处理过的二氯甲烷作为溶剂,带有侧羧基的三嵌段聚合物与紫杉醇在0℃下进行酯化反应,得到两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药;其中二环己基碳二亚胺的量是带有侧羧基的三嵌段聚合物重量的1~2倍,N,N-二甲基对氨基吡啶的量是带有侧羧基的三嵌段聚合物重量的0.5~2倍,紫杉醇的物质的量是带有侧羧基的三嵌段聚合物重量的1~2倍。
4.一种如权利要求3所述的两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药的制备方法,其特征在于所述的步骤(2)中的四氢呋喃和甲醇的体积比为5/1~2/1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100165599A CN100431610C (zh) | 2006-01-24 | 2006-01-24 | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2006100165599A CN100431610C (zh) | 2006-01-24 | 2006-01-24 | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1840199A true CN1840199A (zh) | 2006-10-04 |
CN100431610C CN100431610C (zh) | 2008-11-12 |
Family
ID=37029499
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2006100165599A Expired - Fee Related CN100431610C (zh) | 2006-01-24 | 2006-01-24 | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100431610C (zh) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1961962B (zh) * | 2006-11-30 | 2010-05-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法 |
CN101265312B (zh) * | 2008-05-07 | 2010-07-21 | 天津大学 | 两亲性三嵌段共聚物及制备方法和应用 |
CN102552930A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-07-11 | 苏州大学 | 一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备 |
CN105688225A (zh) * | 2014-11-27 | 2016-06-22 | 黑龙江鑫达企业集团有限公司 | 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 |
CN106957434A (zh) * | 2017-05-09 | 2017-07-18 | 天津科技大学 | 三嵌段共聚物和多孔层状支架及其制备方法 |
CN107353399A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-11-17 | 海南省药物研究所 | 酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束 |
CN107936257A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-04-20 | 济南大学 | 一种两亲性嵌段共聚物‑多胺基聚合物的合成方法和应用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
US6380405B1 (en) * | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
CN1125097C (zh) * | 2000-07-05 | 2003-10-22 | 天津大学 | 聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 |
CN100361985C (zh) * | 2004-10-26 | 2008-01-16 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 可生物降解聚合物的紫杉醇前药及其合成方法 |
-
2006
- 2006-01-24 CN CNB2006100165599A patent/CN100431610C/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1961962B (zh) * | 2006-11-30 | 2010-05-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法 |
CN101265312B (zh) * | 2008-05-07 | 2010-07-21 | 天津大学 | 两亲性三嵌段共聚物及制备方法和应用 |
CN102552930A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-07-11 | 苏州大学 | 一种具有细胞靶向作用的水溶性紫杉醇衍生物及其制备 |
CN105688225A (zh) * | 2014-11-27 | 2016-06-22 | 黑龙江鑫达企业集团有限公司 | 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 |
CN106957434A (zh) * | 2017-05-09 | 2017-07-18 | 天津科技大学 | 三嵌段共聚物和多孔层状支架及其制备方法 |
CN106957434B (zh) * | 2017-05-09 | 2020-05-01 | 天津科技大学 | 三嵌段共聚物和多孔层状支架及其制备方法 |
CN107353399A (zh) * | 2017-07-18 | 2017-11-17 | 海南省药物研究所 | 酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束 |
CN107936257A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-04-20 | 济南大学 | 一种两亲性嵌段共聚物‑多胺基聚合物的合成方法和应用 |
CN107936257B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-01-05 | 济南大学 | 一种两亲性嵌段共聚物-多胺基聚合物的合成方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100431610C (zh) | 2008-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103772686B (zh) | 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统 | |
CN1961962B (zh) | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其合成方法 | |
CN100431610C (zh) | 两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法 | |
CN102633959B (zh) | 一种具有pH响应性的梳状共聚物及其制法和应用 | |
CN101234204B (zh) | 高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及制备方法 | |
CN102600063B (zh) | 一种高载药量姜黄素胶束的制备方法 | |
CN101787119A (zh) | 一种具有肿瘤组织pH响应性的聚合物及其胶束 | |
CN103599548B (zh) | 一种紫杉醇高分子键合药及其制备方法 | |
CN1429120A (zh) | 稳定的聚合胶束型药物组合物和制备它的方法 | |
WO2014206044A1 (zh) | 一种两亲性pH响应4/6杂臂星型共聚物及其制备方法 | |
CN102604065B (zh) | 交联的生物可降解载体聚合物、胶束、囊泡及其制备方法和应用 | |
CN108175860B (zh) | 一种酯酶响应型的多聚姜黄素硫代二丙酸共聚物前药纳米胶束及其制备方法和应用 | |
CN101474411B (zh) | 一种两亲性超支化聚酯为载体的抗肿瘤前药及制备方法 | |
CN101007174A (zh) | 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 | |
CN103006539A (zh) | 一种聚合物胶束药物组合物及其制备方法 | |
CN102432783B (zh) | 一种pH响应/疏水基团无规共聚聚合物及其制法和应用 | |
CN1895676A (zh) | 聚乙二醇为载体的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药 | |
CN110087637A (zh) | 胶束稳定性提升的两亲性嵌段共聚物组合物及包含其的药学组合物 | |
CN107353399B (zh) | 酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束 | |
CN104667286B (zh) | 一种尺寸单分散性聚合物纳米囊泡及其制备方法和应用 | |
CN1939316A (zh) | 含阿霉素的微球,其用途及其制备方法 | |
CN104045823A (zh) | 一种甘草次酸衍生物及其制备方法和应用 | |
CN1861192A (zh) | 负载于高分子纳米微球的喜树碱类药物及其制法 | |
CN105688225A (zh) | 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 | |
CN112546236A (zh) | 一种pH敏感的双药物骨架聚合物前药及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081112 Termination date: 20190124 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |