CN103772686B - 一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统。该两亲性嵌段共聚物包括亲水性链段和疏水性链段，其疏水性链段选自采用疏水性基团封端。本发明的两亲性嵌段共聚物以具有公认安全性的聚乙二醇单甲醚（或聚乙二醇）-聚酯嵌段共聚物为基础材料，并将聚酯链段的端羟基用疏水性基团进行改性，进而改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，通过自组装的方法可以将药物增溶到该两亲性嵌段共聚物的胶束疏水性核中，将药物分子限制在胶束的核中使其不易溶出，从而获得具有高度稳定性的载药胶束。
Description
技术领域
本发明涉及一种两亲性嵌段共聚物及其制备方法、以及该共聚物与抗肿瘤药物形成的稳定胶束载药系统，属纳米药物制剂领域。
背景技术
肿瘤是一类严重威胁人类生命安全的疾病，研究安全、有效的抗肿瘤药物对于提高人类的生存质量具有重要意义。
紫杉类药物（主要包括紫杉醇（Paclitaxel、PTX）、多西他赛（Docetaxel、DTX）、卡巴他赛（cabazitaxel）、莱龙泰素(larotaxel)）是一类非常有效且广谱的抗肿瘤药物，其作用机理主要是聚合和稳定微管，可致使快速分裂的肿瘤细胞固定于有丝分裂阶段，使癌细胞复制受阻断而死亡。体外实验证明：紫杉类药物具有显著的放射增敏作用，可使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。然而，几乎所有的紫杉类药物均是高度疏水性的，其口服吸收差，目前只有注射途径给药。由于难以配制成水溶液，其市售制剂一般是通过添加表面活性剂的方法来增加药物溶解性。然而，该类增溶方法存在诸多缺点：（1）无论是紫杉醇（商品名泰素）中所使用的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油（EL）、或者是多西他赛（商品名泰素帝）和卡巴他赛（商品名JEVTANA）中所使用的增溶剂吐温80，均易引发过敏反应，因此患者用药前需进行抗过敏治疗；（2）药物稳定性差、注射利用度不高：上述制剂经稀释后药物易沉淀析出，在给药时需经过特殊的过滤装置，且注射液稀释过程需缓慢进行，往往因操作人员的不同而造成药物析出的程度不一致，从而导致进入体内的药量不准确，继而产生疗效差异；（3）血液学毒性较高：EL和吐温80均可引起血液学毒性，成为限制治疗剂量提高的主要因素。
阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，和紫杉类药物一样属细胞毒类药物，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。主要适用于急性白血病，对急性淋巴细胞白血病及粒细胞白血病。常规的阿霉素制剂具有显著的心脏毒性和骨髓抑制等副作用。
表阿霉素为阿霉素的同分异构体，与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
姜黄素是近年来获得广泛关注的一种具有潜在抗肿瘤活性的非细胞毒类药物，其最大的特点是几乎没有副作用，并同时具有抗炎、抗氧化等辅助治疗效果。其最大缺点是水溶性极差，制备具有稳定性的水性姜黄素制剂是目前研究的热点。
聚合物胶束是近年来发展起来的一种新型给药系统。胶束通常由大量两亲性嵌段共聚物分子链定向排列组成，其疏水链段通过和药物分子之间弱的相互作用将药物包裹于核中，亲水链向外稳定胶束，呈现典型的核-壳结构。聚合物胶束不仅能增加药物的溶解度，提高治疗剂量，而且药物包裹其中，可避免降解失活，减少毒副反应。胶束粒径通常在l00nm以下，且外围为亲水性PEG链段，因此可以躲避网状内皮系统（RES）的吞噬，延长体循环时间，通过EPR效应（高通透性和滞留效应，enhanced permeability and retentioneffect）达到对肿瘤被动靶向的效果。另外，由于聚合物胶束分子量大，因此也能防止肾清除。同小分子表面活性剂相比，聚合物胶束的CMC值（临界胶束浓度）非常低，在载药胶束稀释时，也能保持胶束结构的稳定。胶束给药系统载药量可达25%，完全满足临床用量的需要，同时聚合物材料具有生物可降解性和良好的生物相容性。
虽然聚合物胶束被认为是一种极具潜力的新型给药系统，特别是针对一些难溶性的抗肿瘤药物，但是其在溶液状态下较低的稳定性一直是影响这种新型给药系统向临床研究转化的最关键问题，尤其是紫杉类药物胶束，其稳定性一般均较差。以在韩国率先上市的注射用紫杉醇胶束（商品名Genexol PM）为例，其溶液在室温条件下的稳定时间不超过24h（Lee SW，et al,Ionically Fixed Polymeric Nanoparticles as a Novel Drug Carrier,Pharmaceutical Research,2007,24:1508-1516）。而多西他赛和卡巴他赛胶束溶液的稳定性更低，至今为止，以多西他赛胶束为例，能向临床转化的例子非常少，其胶束溶液的稳定性差是一个关键原因（Gaucher G,et al.Polyester-based micelles and nanoparticles for theparenteral delivery of taxanes,Journal of Controlled Release,2010,143:2-12）。如以mPEG-PLA/多西他赛胶束为例，当胶束的载药量为5%，药物浓度在0.1-2mg/ml之间，胶束在室温下只能稳定6h左右（Lee SW，et al,Development of docetaxel-loaded intravenousformulation,Nanoxel-PMTM using colymer-based delivery system,Journal of ControlledRelease,2011,155:262-271）。这种胶束在进入体内以后迅速解体，药物随即和血液中的蛋白（如白蛋白）结合，因此无法发挥胶束的EPR效应，动物实验的结果显示药效和多西他赛注射液没有区别，耐受剂量也未见提高，因此优势并不明显。另一方面，由于卡巴他赛结构上和多西他赛的相似性，因此，其mPEG-PLA胶束的稳定性也与之类似。我们研究后发现，当mPEG-PLA/卡巴他赛胶束的药物浓度为5mg/mL时，其溶液在室温条件下的稳定时间不超过2h。
紫杉类药物是作为近20年来肿瘤药物研发领域最伟大的发现之一，同时也将是未来20年的主流抗肿瘤药。由于其剂量限制性毒性，充分发挥药物的疗效一直是人们研究的热点。而胶束作为一种极具潜力的紫杉类药物给药系统，其不稳定性已成为这种给药系统的最大缺陷，而造成这种不稳定性的原因至今依然并不十分清楚。为了提高紫杉类药物胶束的稳定性，人们做了大量的努力。如专利201010001047公开了一种在胶束溶液中添加氨基酸提高其稳定性的方法，氨基酸在胶束形成的过程中添加，而对于氨基酸在胶束中所处的位置（仅作为胶束的物理阻隔剂或者协同药物分子一起处于胶束的疏水核中）并未提及，同时作为辅助添加剂的氨基酸在进入体内后经过血液的稀释后是否依然能保持胶束的稳定性不得而知，因此体内使用的效果依然不明确；另外有报道将紫杉醇和多西他赛一起包埋于共聚物胶束中可显著提高胶束的载药量以及稳定性，但这种复合药物胶束在临床上使用尚未得到认可(邵铖炜等，紫杉醇和多西紫杉醇双药胶束体外稳定性考察，沈阳药科大学学报，2010，41：428-434)；Huh等人合成了一种PDENA-PEG嵌段共聚物胶束，该胶束包埋紫杉醇后显示长期的稳定性，但对于该聚合物辅料的安全性尚缺乏足够数据支持，临床使用的安全挑战较大(Huh KM，et al．Hydmtropic polymer micelle system fordelivery of paclitaxel．Journal ofControlled Release，2005，101(1-3)：59-68)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种两亲性嵌段共聚物，以解决现有技术中存在的上述问题。本发明的两亲性嵌段共聚物以具有公认安全性的聚乙二醇单甲醚（或聚乙二醇）-聚酯嵌段共聚物为基础材料，并将聚酯链段的端羟基用疏水性基团进行改性，进而改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，通过自组装的方法可以将药物增溶到该两亲性嵌段共聚物的胶束疏水性核中，将药物分子限制在胶束的核中使其不易溶出，从而获得具有高度稳定性的载药胶束。
本发明提供的技术方案如下：
一种两亲性嵌段共聚物，其特征在于：其亲水性链段为数均分子量在400~20000之间的聚乙二醇（PEG）或聚乙二醇单甲醚（mPEG），其疏水性链段选自采用疏水性基团封端的数均分子量在500~100000之间的聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚乙丙交酯（PLGA）、聚己内酯（PCL）、聚碳酸酯（PTMC）或其衍生物、或者聚二氧环己酮（PPDO）或其衍生物中的一种，所述的疏水性基团选自乙酰基、叔丁酰基、叔丁乙酰基、苯甲酰基、氨基酸残基、或氨基酸衍生物残基中的一种。
在推荐的实施例中，所述的氨基酸衍生物优选为γ-苄基谷氨酸、β-苄基天冬氨酸或氨基得到保护的氨基酸衍生物。
在推荐的实施例中，所述的氨基酸衍生物进一步优选为含有苄基保护或者叔丁氧羰基（Boc）保护的氨基酸。
在推荐的实施例中，所述的氨基酸衍生物更优选为叔丁氧羰基苯丙氨酸。
本发明中，所述疏水性链段优选为数均分子量在1000~50000之间的聚丙交酯（PLA）、聚乙交酯（PGA）、聚（乙丙交酯）（PLGA）、聚己内酯（PCL）、聚碳酸酯（PTMC）或其衍生物、或者聚二氧环己酮（PPDO）或其衍生物；所述亲水性链段的优选为数均分子量在750~5000之间的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚。
本发明的另一目的在于提供上述两亲性嵌段共聚物的制备方法。
本发明提供的技术方案如下：
上述两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括如下的步骤：
1）取数均分子量在400~20000之间的亲水性链段加入到聚合瓶中，加热至100℃~130℃真空脱水2h~4h后加入形成疏水性链段的聚合物单体和单体重量0.3‰-1‰的催化剂辛酸亚锡，真空密闭反应瓶，上述反应物在100℃~150℃反应12h~24h后用二氯甲烷溶解，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后经过滤，真空干燥得亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，所述的亲水性链段聚乙二醇（PEG）或聚乙二醇单甲醚（mPEG）；
2）取亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，用乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或双蒸水溶解，而后加入乙酰基、叔丁酰基、叔丁乙酰基、苯甲酰基、氨基酸残基、或氨基酸衍生物残基等进行反应，使端羟基反应形成为疏水性基团，过滤去除不溶物后加入足量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得目标共聚物。
本发明的再一目的在于提供上述两亲性嵌段共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统。
本发明提供的技术方案如下：
上述两亲性嵌段共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统，该胶束载药系统包含至少一种上述两亲性嵌段共聚物、治疗有效量的至少一种抗肿瘤药物以及药学上可接受的药用辅料。
在推荐的实施例中，所述的药用辅料为冻干赋型剂。
在推荐的实施例中，所述的冻干赋型剂为乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或明胶中的至少一种。
在推荐的实施例中，所述的抗肿瘤药物为紫杉类药物紫杉醇（PTX）、多西他赛（DTX）、卡巴他赛（cabazitaxel）、莱龙泰素(larotaxel)，以及姜黄素、阿霉素或表阿霉素等中的至少一种。
在推荐的实施例中，两亲性嵌段共聚物中两亲性嵌段共聚物和药物的重量比在99.5:0.5~50:50之间，优选99:1~75:25之间。
在推荐的实施例中，冻干赋型剂占整个体系的重量比为0~99.9%之间，优选10~80%之间。
本发明制备得到的抗肿瘤药物聚合物胶束制剂可以用于治疗癌症，优选用于治疗乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肠癌或肺癌等。
本发明中提及的治疗有效量指的是上述胶束载药系统含有的抗肿瘤药物的量能有效地治疗癌症（具体地可以指乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肠癌或肺癌等）。
本发明的胶束载药系统可通过注射途径给药，并一般制成冻干粉制剂，另外，本领域技术人员可参照现有抗肿瘤药物的给药剂量确定给药剂量，并根据个体情况的不同上下调整。
本发明还提供了两亲性嵌段共聚物与抗肿瘤药物形成的胶束载药系统的制备方法，包括透析法、直接溶解法、薄膜水化法、固体分散法、高能均质乳化法，优选薄膜水化法和固体分散法。
薄膜水化法的具体步骤为：将聚合物辅料和药物溶解于有机溶剂，经旋转蒸发去除溶剂后加入注射用水溶解药膜得载药胶束溶液，经过滤除菌冻干后得胶束冻干粉。
固体分散法的具体步骤为：将药物溶解于加热后处于熔融状态的聚合物辅料（这一过程可适当添加少量有机溶剂帮助溶解）得到澄清的混合物，再加入注射用水溶解得胶束溶液，经过滤除菌后冻干得胶束冻干粉。
与现有技术相比，本发明具有以下的特点：
1）本发明根据大多数抗肿瘤药物结构上的疏水性，将聚酯链段的端羟基用疏水性基团进行改性，通过改善药物分子和嵌段共聚物中疏水性链段的相容性，增加其相互间的作用力，通过自组装的方法可以将抗肿瘤药物增溶到该胶束的疏水性核中，将药物分子限制在胶束的核中使其不易溶出，从而获得了一系列具有高度稳定性的载药胶束，该载药胶束可制成冻干制剂；
2）试验结果证明：本发明的两亲性嵌段共聚物制备得到的抗肿瘤药物载药胶束的制成的冻干制剂复溶后可迅速分散形成略带蓝色乳光的澄清溶液，该溶液在室温环境下依然至少可稳定24小时以上无明显药物沉淀析出，经注射后在体内可有效发挥EPR效应，具有良好的产业化应用前景。
附图说明
附图1为mPEG3400-PLA1800-Bz凝胶渗透色谱图，PDI=1.08；
附图2为mPEG5000-PCL4000-Ac凝胶渗透色谱图，PDI=1.10；
附图3为mPEG2000-PLGA2000-TB凝胶渗透色谱图，PDI=1.05；
附图4为mPEG2000-PLA1800-BP凝胶渗透色谱图，PDI=1.05；
附图5为mPEG2000-PLA1800-BP的核磁共振氢谱图；
附图6为mPEG2000-PLA1800-Gu凝胶渗透色谱图，PDI=1.05；
附图7为mPEG2000-PLGA2000-TS凝胶渗透色谱图，PDI=1.05；
附图8为PEG2000-PLGA2000-TS凝胶渗透色谱图，PDI=1.05；
附图9为mPEG5000-PCL4000-Ac/紫杉醇胶束粒径图；
附图10为mPEG2000-PLA1800-BP/多西他赛胶束粒径图；
附图11为mPEG2000-PLGA2000-TB/卡巴他赛胶束粒径图；
附图12为mPEG5000-PCL4000-Ac/紫杉醇胶束溶液稳定性试验结果；
附图13为mPEG2000-PLA1800-BP/多西他赛胶束溶液稳定性试验结果；
附图14为mPEG2000-PLGA2000-TB/卡巴他赛胶束溶液稳定性试验结果；
附图15为多西他赛注射液与多西他赛胶束注射液对H460肿瘤抑制作用；
附图16为多西他赛注射液与多西他赛胶束注射液对H460肿瘤抑制作用；
附图17为多西他赛注射液及多西他赛胶束注射液对MDA-MB-231肿瘤抑制作用；
附图18为多西他赛注射液及多西他赛胶束注射液对MDA-MB-231肿瘤抑制作用；
附图19为大鼠血浆多西他赛药物浓度经时变化曲线（iv 5mg/kg）；
附图20为大鼠血浆卡巴他赛药物浓度经时变化曲线（iv 5mg/kg）；
附图21为大鼠iv给予多西他赛胶束（iv 5mg/kg）血浆药物总量及包封药物浓度的经时变化曲线；
附图22为大鼠iv给予卡巴他赛胶束（iv 5mg/kg）血浆药物总量及包封药物浓度的经时变化曲线；
附图23为荷瘤（MX-1）裸鼠瘤组织内多西他赛药物浓度经时变化曲线（iv 10mg/kg）。
具体实施方式
为了便于理解本发明，特列举实施例，以进一步诠释本发明，而不是对本发明的任何方式的限制。
实施例1两亲性嵌段共聚物的制备
（1）合成使用苯甲酰基封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物（mPEG3400-PLA1800-Bz）
50g mPEG（数均分子量为3400）加入到聚合瓶中，加热至100℃真空脱水2h后加入36mg辛酸亚锡和36g D,L-丙交酯（D,L-LA），真空密闭反应瓶，上述反应物在125℃反应15h后用二氯甲烷溶解反应物，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后经过滤，真空干燥得mPEG3400-PLA1800嵌段共聚物。
取38g mPEG3400-PLA1800加入190ml乙酸乙酯溶解，加入2.8ml三乙胺，在搅拌下滴加2.3ml苯甲酰氯，滴加完毕后将上述溶液加热至沸腾，继续回流反应6h，过滤去除不溶物后加入大量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得mPEG3400-PLA1800-Bz。
注：Bz为苯甲酰基的缩写。
mPEG3400-PLA1800-Bz的凝胶渗透色谱图如图1中所示，PDI（重均分子量/数均分子量）为1.08。
以氘代氯仿为溶剂，400MBruker核磁共振仪测定聚合物结构，mPEG3400-PLA1800-Bz的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ（1.52-1.62ppm，3H，CHCH3O），δ（3.38-3.75ppm，4H，CH2CH2O），δ（5.11-5.36ppm，1H，CHCH3O），δ（7.42-8.10ppm，5H，C6H5）。
（2）合成使用乙酰基封端的甲氧基聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物（mPEG5000-PCL4000-Ac）
50g mPEG（数均分子量为5000）加入到聚合瓶中，加热至130℃真空脱水4h后加入57mg辛酸亚锡和57g己内酯（CL），真空密闭反应瓶，上述反应物在135℃反应24h后用二氯甲烷溶解反应物，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后经过滤，真空干燥得mPEG5000-PCL4000嵌段共聚物。
取9g mPEG5000-PCL4000加入45ml四氢呋喃溶解，加入0.28ml三乙胺，将上述溶液冷却至-10℃，在搅拌下加入0.16g乙酰氯，滴加完后在0℃反应1h，室温继续反应1h，过滤去除不溶物后加入大量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得mPEG5000-PCL4000-Ac。
注：Ac为乙酰基的缩写。
mPEG5000-PCL4000-Ac的凝胶渗透色谱图如图2中所示，PDI为1.10。
以氘代氯仿为溶剂，400MBruker核磁共振仪测定聚合物结构，mPEG5000-PCL4000-Ac的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(1.51-1.59ppm,3H,CHCH3O),δ(2.10ppm,3H,OCOCH3)，δ(3.55-3.75ppm,4H,CH2CH2O),δ(5.11-5.26ppm,1H,CHCH3O)。
（3）合成使用叔丁酰基封端的甲氧基聚乙二醇-聚（乙丙交酯）嵌段共聚物（mPEG2000-PLGA2000-TB）
18.2g mPEG（数均分子量为2000）加入到聚合瓶中，加热至100℃真空脱水3h后加入26mg辛酸亚锡，11.6g乙交酯（GA）和14.4g D,L-丙交酯（D,L-LA），真空密闭反应瓶，上述反应物在130℃反应15h后用二氯甲烷溶解反应物，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后经过滤，真空干燥得mPEG2000-PLGA2000嵌段共聚物。
取4g mPEG2000-PLGA2000加入20ml二氯甲烷溶解，加入0.5g碳酸钾，搅拌下加入0.25g特戊酰氯，室温反应24h，过滤去除不溶物后加入大量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得mPEG2000-PLGA2000-TB。
注：TB为叔丁酰基的缩写。
mPEG2000-PLGA2000-TB的凝胶渗透色谱图如图3中所示，PDI为1.05；
以氘代氯仿为溶剂，400MBruker核磁共振仪测定聚合物结构，mPEG2000-PLGA2000-TB的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(1.56ppm，（CH3）3C，CHCH3O)，δ(3.55-3.75ppm,4H,CH2CH2O)，δ(5.15-5.23ppm,1H,CHCH3O)。
（4）合成使用叔丁氧羰基苯丙氨酸残基封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物（mPEG2000-PLA1800-BP）
20g mPEG（数均分子量为2000）加入到聚合瓶中，加热至120℃真空脱水3h后加入25mg辛酸亚锡和25g D,L-丙交酯（D,L-LA），真空密闭反应瓶，上述反应物在130℃反应12h后用乙醇溶解反应物，加入大量乙醚充分沉淀聚合物后经过滤，真空干燥得mPEG2000-PLA1800嵌段共聚物。
6.65g Boc-L-苯丙氨酸溶解于50ml无水乙酸乙酯，加入4.2ml三乙胺，将上述溶液冷却至-10℃，加入3.66ml特戊酰氯，上述反应物在0℃搅拌反应2h后在室温下继续反应1h，过滤去除不溶物，真空去除溶剂得粘稠液体。
加入25ml二氯甲烷溶解后将此溶液加入到含有15g mPEG2000-PLA1800的75ml二氯甲烷溶液中，充分混合溶解后加入14ml吡啶和160mg四甲氨基吡啶，此混合物在0℃反应2h后在室温下继续反应24h，过滤去除溶剂后所得聚合物加入100ml乙醇溶解，溶液在-20℃冷冻1h后过滤聚合物，真空干燥后得mPEG2000-PLA1800-BP。
注：BP为叔丁氧羰基苯丙氨酸残基的缩写。
mPEG2000-PLA1800-BP的凝胶渗透色谱图如图4中所示，PDI为1.05；
以氘代氯仿为溶剂，400MBruker核磁共振仪测定聚合物结构，mPEG2000-PLA1800-BP的核磁共振氢谱图如附图5中所示，其核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(1.38-1.41ppm，9H，（CH3）3C，)，δ(1.51-1.60ppm,3H,CHCH3O)，δ(3.38ppm,2H,CH2C6H5)，δ(3.63-3.70ppm,4H,CH2CH2O)，δ(4.60-4.66ppm,1H,CHCH2C6H5)，δ(5.15-5.17ppm,1H,CHCH3O)。
（5）合成使用β-苄基天冬氨酸残基封端的甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯嵌段共聚物（mPEG2000-PLA1800-Asp）
mPEG2000-PLA1800合成方法同实施例1（4）。
L-天冬氨酸苄酯22.3g，加入去离子水100ml，二氧六环100ml做混合溶剂，搅拌，再加入NaOH 4N约30ml搅拌至苄酯完全溶解，将反应瓶置于冰水浴中，控制温度低于4℃。另外取溴乙酰溴8.7ml溶于35ml精制的二氧六环和4N NaOH约25ml，在剧烈搅拌下，用两个恒压漏斗同时缓慢滴加两种溶液，控制溶液pH=8-9（约30分钟左右滴完）。滴加完毕后继续反应5分钟，用浓盐酸将溶液pH值调至2，再用200ml乙醚萃取，混合物在乙醚层中，再用饱和NaCl溶液洗5次。最后加入无水MgSO4干燥48小时，在真空中浓缩产生一种黄色粘油，在培养皿中静置，得到25g晶体为溴乙酰化天冬氨酸苄酯。
将10gmPEG2000-PLA1800溶解于50ml二氯甲烷，加入5ml三乙胺和2.5g溴化天冬氨酸苄酯，室温下搅拌反应24后将反应物用乙醚沉淀，真空干燥得mPEG2000-PLA1800-Asp。
注：Asp为苄基天冬氨酸残基的缩写。
mPEG2000-PLA1800-Asp的凝胶渗透色谱图如图6中所示，PDI为1.05。
以氘代氯仿为溶剂，400MBruker核磁共振仪测定聚合物结构，mPEG2000-PLA1800-Asp的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(1.51-1.60ppm,3H,CHCH3O)，δ(2.90-3.15ppm,2H,OCOCH2)，δ(3.63-3.70ppm,4H,CH2CH2O)，δ(5.13-5.15ppm,2H,CH2C6H5)，δ(5.15-5.17ppm,1H,CHCH3O)，δ(7.34ppm,5H,C6H5)。
（6）合成使用络氨酸残基封端的甲氧基聚乙二醇-聚（丙交酯/乙交酯）嵌段共聚物（mPEG2000-PLGA2000-TS）
mPEG2000-PLGA2000合成方法同实施例1（3）。
将10g mPEG2000-PLGA2000溶解于200ml双蒸水，加入1.91g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1.8g络氨酸，室温反应48小时后用200ml二氯甲烷分三次萃取产物，合并有机相后饱和盐水洗涤五次，有机相用无水硫酸镁干燥后用乙醚沉淀，真空干燥得mPEG2000-PLGA2000-TS。
注：TS为络氨酸残基的缩写。
mPEG2000-PLGA2000-TS的凝胶渗透色谱图如图7中所示，PDI为1.05。
以氘代氯仿为溶剂，400MBruker核磁共振仪测定聚合物结构，mPEG2000-PLGA2000-TS的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(1.51-1.60ppm,3H,CHCH3O)，δ(2.94-3.00ppm,2H,CH2C6H5)，δ(3.63-3.70ppm,4H,CH2CH2O)，δ(5.15-5.17ppm,1H,CHCH3O)，δ(6.74-6.93ppm,5H,C6H5)。
（7）合成使用络氨酸残基封端的聚乙二醇-聚（丙交酯/乙交酯）嵌段共聚物（PEG2000-PLGA2000-TS）
PEG2000-PLGA2000合成方法参照实施例1（3）。
将10g PEG2000-PLGA2000溶解于200ml双蒸水，加入1.91g1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1.8g络氨酸，室温反应48小时后用200ml二氯甲烷分三次萃取产物，合并有机相后饱和盐水洗涤五次，有机相用无水硫酸镁干燥后用乙醚沉淀，真空干燥得PEG2000-PLGA2000-TS。
注：TS为络氨酸残基的缩写。
PEG2000-PLGA2000-TS的凝胶渗透色谱图如图8中所示，PDI为1.05。
以氘代氯仿为溶剂，400MBruker核磁共振仪测定聚合物结构，PEG2000-PLGA2000-TS的核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(CDCl3)δ(1.51-1.60ppm,3H,CHCH3O)，δ(2.94-3.00ppm,2H,CH2C6H5)，δ(3.63-3.70ppm,4H,CH2CH2O)，δ(5.15-5.17ppm,1H,CHCH3O)，δ(6.74-6.93ppm,5H,C6H5)。
实施例2抗肿瘤药物聚合物胶束冻干制剂制备
（1）mPEG5000-PCL4000-Ac/紫杉醇胶束及其冻干制剂的制备
取150mg实施例1中制得的mPEG5000-PCL4000-Ac和30mg紫杉醇溶解于2ml四氢呋喃，搅拌下缓慢滴加5ml超纯水，滴加完毕后该溶液在室温下搅拌过夜去除有机溶剂后得带有明显蓝色乳光的澄清紫杉醇胶束溶液，加入120mg甘露醇，所得溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干得紫杉醇胶束冻干粉。经LC-MS/MS分析，药物包封率为96.5%，载药量大于15.4%，其粒径测定结果则如图9中所示，平均粒径28.7nm，分散系数PDI=0.1。
该胶束冻干粉用生理盐水复溶成5mg/mL浓度的溶液后，在室温下稳定时间大于72h。
（2）mPEG2000-PLA1800-BP/多西他赛胶束及其冻干制剂的制备
取100mg多西他赛和1.9g实施例1中制得的mPEG2000-PLA1800-BP溶解于25ml无水乙醇，45℃下通过旋转蒸发去除有机溶剂，加入25ml生理盐水溶解药膜，加入400mg乳糖后溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干后得多西他赛胶束冻干粉。经LC-MS/MS分析，药物包封率为95.8%，载药量4.76%，其粒径测定结果则如图10中所示，平均粒径为23.3nm，分散系数PDI=0.02。
该胶束冻干粉经生理盐水复溶成5mg/mL浓度的溶液后，在室温下存放90天溶液中溶解状态的多西他赛含量大于90%。
（3）mPEG2000-PLGA2000-TB/卡巴他赛胶束及其冻干制剂的制备
取1.9g实施例1中制得的mPEG2000-PLGA2000-TB加热至50℃使之熔融，然后加入100mg卡巴他赛，在搅拌下使其溶解于聚合物中得到澄清透明的混合物，加入25ml预热至50℃的生理盐水溶解聚合物/药物的混合物得胶束溶液，再加入400mg蔗糖后溶液经0.22除菌膜过滤后冻干得卡巴他赛胶束冻干粉。经LC-MS/MS分析，药物包封率为96.2%，载药量大于4.82%，其粒径测定结果则如图11中所示，平均粒径为24.2nm，分散系数小于PDI=0.02。
该胶束冻干粉经生理盐水复溶成5mg/mL浓度的溶液后，在室温下存放90天溶液中溶解状态的卡巴他赛含量大于90%。
（4）mPEG2000-PLA1800-BP/姜黄素胶束及其冻干制剂的制备
取100mg姜黄素和1.9g实施例1中制得的mPEG2000-PLA1800-BP溶解于25ml无水乙醇，50℃下通过旋转蒸发去除有机溶剂，加入25ml生理盐水溶解药膜，加入400mg海藻酸钠后溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干后得姜黄素胶束冻干粉。经LC-MS/MS分析，药物包封率为98.9%，载药量4.88%，其粒径测定结果平均粒径为15.3nm，分散系数PDI=0.02。
该胶束冻干粉经生理盐水复溶成5mg/mL浓度的溶液后，在室温下存放24h溶液中溶解状态的姜黄素含量大于90%。
（5）mPEG2000-PLGA2000-TB/阿霉素胶束及其冻干制剂的制备
取300mg实施例1中制得的mPEG2000-PLGA2000-TB和40mg盐酸阿霉素于40℃溶解于甲醇，旋转蒸发去除有机溶剂，加入50ml浓度为10mM的HBS缓冲溶液溶解药膜，加入250mg明胶后溶液经0.22μm除菌膜过滤后冻干后得阿霉素胶束冻干粉。经LC-MS/MS分析，药物包封率为94.7%，载药量大于22.47%，其平均粒径为19.4nm，分散系数PDI=0.04。
该胶束冻干粉经生理盐水复溶成2mg/mL浓度的溶液后，在室温下存放24h溶液中溶解状态的阿霉素含量大于90%。
实施例3稳定性试验
（1）mPEG5000-PCL4000-Ac/紫杉醇胶束稳定性试验
将mPEG5000-PCL4000-Ac/紫杉醇胶束冻干粉复溶后（浓度为6mg/ml，以紫杉醇计）放置于25℃的恒温箱中保存，一定时间后取出，在10000rpm下离心10min后用高效液相色谱测定上清液中的药物含量。
溶解状态的药物含量随时间变化如图12所示：mPEG5000-PCL4000-Ac/紫杉醇胶束溶液中药物含量随时间的变化，72小时内处于溶解状态的药物保持在95%以上。
（2）mPEG2000-PLA1800-BP/多西他赛胶束稳定性试验
mPEG2000-PLA1800-BP/多西他赛胶束冻干粉复溶后（浓度为6mg/ml，以多西他赛计）放置于25℃的恒温箱中保存，一定时间后取出，在10000rpm下离心10min后用高效液相色谱测定上清液中的药物含量。
溶解状态的药物含量随时间变化如图13所示：mPEG2000-PLA1800-BP/多西他赛胶束溶液中处于溶解状态的药物在开始的15天内呈现一定程度的下降，后期药物的溶出非常缓慢，即使90天内溶解状态的药物依然保持在90%以上。
（3）mPEG2000-PLGA2000-TB/卡巴他赛胶束稳定性试验
mPEG2000-PLGA2000-TB/卡巴他赛胶束冻干粉复溶后（浓度为6mg/ml，以卡巴他赛计）放置于25℃的恒温箱中保存，一定时间后取出，在10000rpm下离心10min后用高效液相色谱测定上清液中的药物含量。
溶解状态的药物含量随时间变化如图14所示：mPEG2000-PLGA2000-TB/卡巴他赛胶束溶液中处于溶解状态的药物在开始的3天内呈现一定程度的下降，后期药物的溶出非常缓慢，即使90天内溶解状态的药物依然保持在90%以上。
实施例4药效学试验
（1）多西他赛注射液与多西他赛胶束冻干粉对人肺癌H460裸鼠肿瘤抑制作用
A、药品及试剂：
实施例2中制得的多西他赛胶束冻干粉，由山东靶点药物研究有限公司提供，0.9%生理盐水溶解；
多西他赛注射液(Docetaxel Injection)，每瓶0.5ml：20mg，齐鲁制药有限公司生产。
空白溶剂对照(空白胶束，10mg/kg)，由山东靶点药物研究有限公司提供，0.9%生理盐水溶解。
B、实验动物：
BALB/c nu小鼠，4～6周龄，雌雄兼用（根据瘤株需要每批实验选用同一性别），由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，合格证号：SCXK(京)2009-0004。
C、饲养设施条件：
中国医学科学院药物研究所动物实验中心屏障设施，许可证编号：SYXK(京)2009-0004，有效期：2009年2月25日～2014年2月25日。
D、肿瘤瘤株：
人肺癌H460，细胞引自ATCC，由本实验室进行体外培养，接种于裸鼠成瘤，传代保存。
E、试验方法
选择H460肿瘤生长良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件下取出瘤块，用手术刀切割成直径2～3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋部皮下。接种后第7～8天，荷瘤鼠平均瘤体积达110～120mm3许，将动物按瘤体积大小分层分组，每组8只。
设阴性对照组、空白溶剂对照组、多西他赛注射液组（10mg/kg/次）及多西他赛胶束冻干粉组（10mg/kg/次，以多西他赛计）；其中阴性对照组动物肿瘤自然生长，空白溶剂对照组采用与多西他赛胶束冻干粉组相同体积溶剂，多西他赛注射液也稀释成与多西他赛胶束冻干粉组相同体积给药，各给药组同时静脉注射。
自分组当日开始，每隔3天对各组动物按计划静脉注射给药1次，共给药3次。待阴性对照组平均肿瘤体积达2000mm3左右时终止观察。
实验统计及疗效评价方法：
（A）肿瘤体积计算公式：V=a×b2/2（其中a、b分别表示长和宽）
（B）计算相对肿瘤体积（RTV），计算公式为：Vt/Vo
(其中Vo为分笼给药时测量所得TV，Vt为以后每次测量时的TV。)
TV为肿瘤体积。
（C）抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%）计算公式为：
（D）计算药物对肿瘤生长抑制率，计算公式为：
（E）比较各组动物肿瘤重量、肿瘤体积、RTV等指标差别的统计学意义采用t检验法。
（F）疗效评价标准：T/C(％)>40为无效；T/C(％)≤40，并经统计学处理P<0.05为有效。
F、试验结果和结论：
多西他赛注射液给药组（10mg/kg/次）和多西他赛胶束冻干粉给药组（10mg/kg/次）对H460裸鼠肿瘤生长抑制作用非常明显，肿瘤体积明显减小。其中多西他赛胶束冻干粉给药组（10mg/kg/次）瘤体积在给药期间逐渐缩小，并维持近10天低于给药前平均值。与多西他赛注射液给药组（10mg/kg/次）相比，相同剂量的多西他赛胶束静脉注射对肿瘤抑制作用明显提高，瘤重抑制率前者68.35%，后者97.5%，相对肿瘤增殖率前者25.25%，后者仅为3.78%，疗效有所提高。
多西他赛注射液与多西他赛胶束冻干粉对H460肿瘤抑制作用如图15、图16中所示。
多西他赛注射液与多西他赛胶束冻干粉对H460肿瘤的抑瘤率及相对肿瘤增殖率如表1和表2中所示。
表1多西他赛注射液与多西他赛胶束冻干粉对H460肿瘤抑制作用
*：P＜0.001，与阴性对照组比较
表2多西他赛注射液与多西他赛胶束冻干粉对H460肿瘤抑制作用
*：P＜0.01，与阴性对照组比较；**：P＜0.001，与阴性对照组比较
（2）多西他赛注射液与多西他赛胶束对人乳腺癌MDA-MB-231裸鼠肿瘤抑制作用
A、药品及试剂：同实施例4（1）。
B、实验动物：同实施例4（1）。
C、饲养设施条件：同实施例4（1）。
D、肿瘤瘤株：
人乳腺癌MAD-MB-231，细胞引自ATCC，由本实验室进行体外培养，接种于裸鼠成瘤，传代保存。
E、试验方法
选择MDA-MB-231肿瘤生长良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件下取出瘤块，用手术刀切割成直径2～3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋部皮下。接种后第11天，荷瘤鼠平均瘤体积达110～120mm3许，将动物按瘤体积大小分层分组，每组8-9只。
设阴性对照组、空白溶剂对照组、多西他赛注射液组（10mg/kg/次）；多西他赛胶束冻干粉组（10mg/kg/次，以多西他赛计）；其中阴性对照组动物肿瘤自然生长，空白溶剂对照组采用与多西他赛胶束10mg/kg剂量组相同体积溶剂，多西他赛注射液也稀释成与多西他赛胶束冻干粉组相同体积给药，各给药组同时静脉注射。
自分组当日开始，每隔3天对各组动物按计划静脉注射给药1次，共给药3次。待阴性对照组平均肿瘤体积达2000mm3左右时终止观察。实验统计及疗效评价方法：
（A）肿瘤体积计算公式：V=a×b2/2（其中a、b分别表示长和宽）
（B）计算相对肿瘤体积（RTV），计算公式为：Vt/Vo
(其中Vo为分笼给药时测量所得TV，Vt为以后每次测量时的TV。)
（C）抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%）计算公式为：
（D）计算药物对肿瘤生长抑制率，计算公式为：
（E）比较各组动物肿瘤重量、肿瘤体积、RTV等指标差别的统计学意义采用t检验法。
（F）疗效评价标准：T/C(％)>40为无效；T/C(％)≤40，并经统计学处理P<0.05为有效。
F、试验结果和结论：
将多西他赛注射液给药组（10mg/kg/次）及多西他赛胶束冻干粉给药组（10mg/kg/次）对荷乳腺癌MDA-MB-231小鼠间断静脉注射3次，药物对裸鼠肿瘤生长表现非常明显抑制作用，3次给药后，小鼠肿瘤体积较给药前进行性缩小，多西他赛胶束冻干粉给药组（10mg/kg/次）肿瘤几乎停止生长。经比较，同剂量的多西他赛胶束冻干粉给药组对MDA-MB-231肿瘤抑制作用好于相同剂量的多西他赛注射液给药组。
多西他赛注射液及多西他赛胶束冻干粉对MDA-MB-231肿瘤抑制作用如图17、图18中所示；
多西他赛注射液及多西他赛胶束冻干粉对MDA-MB-231肿瘤的抑瘤率和及相对肿瘤增殖率如表3、表4中所示。
表3多西他赛注射液及多西他赛胶束冻干粉对MDA-MB-231肿瘤抑制作用
*：P＜0.01，与阴性对照组比较
表4多西他赛注射液及多西他赛胶束冻干粉对MDA-MB-231肿瘤抑制作用
*：P＜0.01，与阴性对照组比较；**：P＜0.001，与阴性对照组比较
实施例5药代动力学试验
（1）大鼠血浆药动学对比研究
A、实验动物：
雄性SD大鼠，体重240±20g，随机分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共4组，每组均为6只，备用。
B、实验制剂：
多西他赛胶束冻干粉（a），按实施例2.(2)方法制备，批号20120907，规格：含多西他赛20mg/瓶；
卡巴他赛胶束冻干粉（b），按实施例2.(3)方法制备，批号20120830，规格：含卡巴他赛20mg/瓶；
多帕菲（多西他赛注射液，c），齐鲁制药有限公司产品，批号1120312TA，规格0.5ml：20mg；
卡巴他赛冻干粉（d），以吐温-80为增溶剂配制。
C、给药与样本采集：
实验制剂于临用前溶解稀释至合适浓度。其中，多西他赛胶束（a）和卡巴他赛胶束（b）分别以5mg/kg剂量（各自以多西他赛、卡巴他赛计）经尾静脉注射给予Ⅰ、Ⅱ组大鼠；多西他赛注射液（c）和卡巴他赛冻干粉（d）则分别以5mg/kg剂量经尾静脉注射给予Ⅲ、Ⅳ组大鼠。分别于给药后不同时刻经大鼠眼眶静脉丛采集血样于肝素抗凝离心试管中，离心分离血浆，置-80℃超低温冰箱冻存，待测。
D、血浆药时曲线与药动学参数：
血浆样品以甲醇沉淀除蛋白后进行LC-MS/MS分析，测定其中多西他赛或卡巴他赛的总药物浓度，绘制各给药组的血浆药物浓度经时变化曲线，结果如图19（大鼠静脉给予多西他赛胶束冻干粉（a）和多西他赛注射液（c）的血浆药时曲线）、图20（大鼠静脉给予卡巴他赛胶束冻干粉（b）和卡巴他赛冻干粉（d）的血浆药时曲线）所示。
同时针对采集的血浆样品超滤除去游离药物后再行LC-MS/MS分析，测定其中多西他赛或卡巴他赛的包封药物浓度，分别绘制多西他赛胶束和卡巴他赛胶束iv给药的大鼠血浆总药物浓度和包封药物浓度经时变化曲线，结果见图21（多西他赛胶束，iv 5mg/kg）、图22（卡巴他赛胶束，iv 5mg/kg）。
E、实验结果：
结果显示：多西他赛胶束给药组和卡巴他赛胶束给药组均较相应的注射剂给药组有显著高的血浆药物浓度和消除半衰期。其中，多西他赛胶束和多西他赛注射液（iv，以多西他赛计均为5mg/kg）的血浆AUC分别为3732ng/mL h和436ng/mL h，t1/2分别为1.9h和0.1h；卡巴他赛胶束和卡巴他赛注射液（iv，以卡巴他赛计均为5mg/kg）的血浆AUC分别为4295ng/mL h和482ng/mL h，t1/2分别为2.7h和0.3h。多西他赛胶束给药组和卡巴他赛胶束给药组的血浆AUC分别是相应注射剂给药组的8.56倍和8.91倍。此外，如图20、图21所示，无论是多西他赛胶束还是卡巴他赛胶束，经静脉途径进入血浆后，在给药后24h均主要以胶束包封的形式存在。胶束给药所表现的血浆药动学特征反映了本发明所制备的胶束具有优越的稳定性和独特的体内释药特性。
（2）荷瘤小鼠瘤组织药物分布对比研究
A、实验动物：
雌性裸小鼠，按5×106的密度接种人源乳腺癌MX-1细胞于腋下，至瘤生长至~500mm3，随机分为两大组（Group Ⅰ：多西他赛胶束冻干粉组，Group Ⅱ：多西他赛注射液组），两大组荷瘤小鼠的体重分别为24.9±1.2g和25.0±1.3g，无显著性差异（P>0.05）。每大组再均匀分为7个小组，每小组均有10只荷瘤小鼠，备用。
B、实验制剂：
多西他赛胶束冻干粉，按实施例2.(2)方法制备，批号20120907，规格：20mg/瓶；
多帕菲（多西他赛注射液），齐鲁制药有限公司产品，批号1120312TA，规格0.5ml：20mg。
C、给药与样本采集：
多西他赛注射液和多西他赛胶束冻干粉于临用前溶解稀释至合适浓度，按10mg/kg剂量（以多西他赛计）分别经尾静脉注射给予Ⅰ组和Ⅱ组动物，分别于给药后5min、15min、30min、1h、3h、8h和24h处死各小组动物，剥取瘤组织，称重后置-80℃超低温冰箱冻存，待测。
D、瘤组织药物分布：
瘤组织匀浆后进行LC-MS/MS分析，测定其中多西他赛的药物浓度，绘制各给药组的瘤组织药物浓度经时变化曲线，如图23所示。在相同给药剂量下（10mg/kg），注射剂组（Group Ⅰ）和胶束组（GroupⅡ）裸鼠在给药24h内瘤组织内多西他赛的AUC分别为45.528mg/L h和57.089mgL h。结果表明，胶束组的瘤组织多西他赛药物分布显著高于注射剂组（（P<0.01），两者相差达25.4%。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种两亲性嵌段共聚物，其特征在于：包括亲水性链段和疏水性链段，其亲水性链段为数均分子量在750~5000之间的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚，其疏水性链段选自采用疏水性基团封端的数均分子量在1000~50000之间的聚丙交酯、聚乙交酯、聚乙丙交酯、聚己内酯、聚碳酸酯或者聚二氧环己酮中的一种，所述的疏水性基团为叔丁氧羰基苯丙氨酸。
2.权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1）取数均分子量在400~20000之间的亲水性链段加入到聚合瓶中，加热至100℃~130℃真空脱水2h~4h后加入形成疏水性链段的聚合物单体和单体重0.3‰-1‰的催化剂辛酸亚锡，真空密闭反应瓶，上述反应物在100℃ ~150℃反应12h~24h 后用二氯甲烷溶解，加入乙醚充分沉淀聚合物后经过滤，真空干燥得亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，所述的亲水性链段为聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚；
2）取亲水性链段和疏水性链段组成的嵌段共聚物，用乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或双蒸水溶解，而后加入叔丁氧羰基苯丙氨酸进行反应，使端羟基反应形成疏水性基团，过滤去除不溶物后加入足量乙醚沉淀聚合物，过滤真空干燥后得目标共聚物。
3.一种胶束载药系统，其特征在于该胶束载药系统包含至少一种权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物、治疗有效量的至少一种抗肿瘤药物以及药学上可接受的药用辅料。
4.根据权利要求3所述的胶束载药系统，其特征在于所述的药用辅料为冻干赋型剂。
5.根据权利要求4所述的胶束载药系统，其特征在于所述的冻干赋型剂选自乳糖、甘露醇、蔗糖、海藻糖、果糖、葡萄糖、海藻酸钠或明胶中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的胶束载药系统，其特征在于：所述的抗肿瘤药物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、莱龙泰素，姜黄素、阿霉素或表阿霉素中的至少一种。
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