CN105688225A - 一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法。该键合药由聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物与多西紫杉醇通过酯键相连，多西紫杉醇质量含量10-40%。在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物，再将其端羟基转化为端羧基，与多西紫杉醇进行酯化反应，制备其胶束水溶液，或制备冻干粉。克服现有多西紫杉醇制剂水溶性差和过敏反应严重等缺点。键合药进入人体后，在脂肪酶的作用下，多西紫杉醇容易从结合部位解离，发挥其药效。由于聚乙二醇的数均分子量在500-5000，与之键合的脂肪族聚酯降解后，很容易通过肾脏排出体外，而不在体内积累。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药。
背景技术
紫杉醇类药物是红豆杉的树叶和树皮中提取或半合成的新抗物，目前在临床上使用的有紫杉醇和多西紫杉醇两种。前者是经FDA；批准上市。后者是从欧洲红豆杉提取的非细胞毒性前体化合物“10-脱酞基浆果赤霉”经半合成得到的紫衫类化合物，1988年获美国FDA批准，1996年进入我国临床。多西紫杉醇与紫杉醇的结构不同，多西紫杉醇在C10和C13上的侧链的特性和构型对于多西紫杉醇的体外抗微管蛋白活性至关重要，其对微管结合部位的亲和力紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管缓释抑制剂，活性是紫杉醇的2倍。在抗肿瘤活性体外实验中，已经证实多西紫杉醇的药效是紫杉醇的1.3-12倍。体内活性实验表明，二者均对卵巢癌。乳腺癌等肿瘤移植瘤有良好疗效。
多西紫杉醇在水中的溶解性优于紫杉醇，药效要比紫杉醇强，尽管如此，多西紫杉醇仍然是一种疏水性的抗癌药物。为了解决紫杉醇类药物的水溶性差和现行的紫杉醇制剂存在的过敏性问题，医药界一直在研制和开发紫杉醇类药物的新剂型。其应具有剂量小，毒性小，副作用小、靶向缓释等特点。人们探索了多种紫杉醇类药物输送系统，如脂质体、乳剂、微囊、微球、纳米胶囊及环糊精包合等。最近，聚合物键合药的制备和研究受到大家的极大关注。所谓“聚合物键合药”，就是将药物分子用共价键结合到高分子上，制成一定的剂型，采用相应的给药方式，将高分子连同药物送到病人体内，在生理条件下，药物分子从高分子上解离下来，发挥治疗或诊断的作用。药物与高分子键合后可以改善亲油性药物的亲水性，在高分子的保护下，药物可以免受生理环境中酶和免疫系统的攻击，达到缓释和长效的目的。需要特别指出的是，如果两亲性聚合物键合药自组装成胶束，药物一般处于胶束的内核，由于与高分子结合牢固，一般不会通过扩散逃逸出来。所以，它既有传统物理包埋胶束的优点，又避免了因动力学上的不稳定造成的药物突释，从而可以提高药物的生物利用度和减少药物的毒副作用。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药。其构成为：该键合药中的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的两嵌段或三嵌段共聚物；所述的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的两嵌段共聚物，其脂肪族聚酯嵌段的两端部与多西紫杉醇之间以酯键相连；或者所述的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物，中间位聚乙二醇嵌段，两侧为脂肪族聚酯嵌段，脂肪族聚酯嵌段的两端部与多西紫杉醇之间以酯键相连；所述的聚乙二醇段的数均分子量在500-5000。
所述的脂肪族聚酯嵌段是可生物降解聚合物与多西紫杉醇都是亲脂性的，因而与多西紫杉醇一起，同处于分散体的疏水核中，对多西紫杉醇分子起隔离和保护作用，使多西紫杉醇缓慢释放。它们在体内的生物降解，将不断地将多西紫杉醇分子暴露给脂肪酶，是多西紫杉醇在所剩不多的释放后期，仍有足够的释放速度。脂肪族聚酯的降解速度与它的组成密切相关，通过调节共聚物中丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的相对含量，可以调节聚合物载体的降解速度，从而调节多西紫杉醇的释放速度。
本发明使用聚乙二醇作为载体聚合物的一个嵌段。它的高度亲水性使它处于药物分散体的外围，由于人体免疫系统对聚乙二醇不敏感，这种在聚乙二醇保护下的多西紫杉醇分散体可以在血液循环系统中滞留很长时间而不被免疫细胞吞噬，具有长期药效。虽然聚乙二醇本身不能生物降解，但由于本发明使用的聚乙二醇的数均分子量在500-5000，当之与键合的脂肪族聚酯降解后，很容易通过肾脏排出体外，而不在体内积累。
本发明的另一目的是提供一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药的制备方法。其步骤和条件如下：
步骤（1），制备聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物
在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物；其中聚合起始剂聚乙二醇具有单端羟基或双端羟基，数均分子量500-5000；
聚合采用的溶剂为甲苯、1,4-二氧六环或四氢呋喃；聚合采用无毒或低毒的催化剂为辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂，聚合时间8-24h；
聚合使用的脂肪族环酯单体是丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε-己内酯的共聚物或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物。采用丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和乙交酯的质量百分比为99%:1%-70%:30%。
采用丙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和ε-己内酯质量百分比为99%:1%-70%:30%。
采用丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物，丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量百分比为98-70%:1-30%:1-30%，三者的质量百分比之和为100%，乙交酯和ε-己内酯的质量百分比和为2-30%。
步骤（2），聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羧基与多西紫杉醇的羟基发生酯化反应，制备生物降解高分子-多西紫杉醇键合药在缩合剂二环己基碳二亚胺（以下简称DCC）和有机胺催化剂对二甲氨基（以下简称DMAP）的存在，在二氯甲烷、二甲基亚矾或二甲基甲酞胺溶液中，在搅拌条件下，聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物与多西紫杉醇进行反应，反应温度为250℃反应时间是12-36h，得到生物降解高分子-多西紫杉醇键合药。其中，DCC的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羧基的0.5-2倍，多西紫杉醇的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端基1-2倍。本发明的嵌段聚合物-多西紫杉醇键合药可以制作成冻干粉针剂，其步骤如下：（1）制备多西紫杉醇高分子键合药的胶束水溶液，其步骤是：首先用有机溶剂丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酞胺、二甲基亚矾或它们的混合物溶解多西紫杉醇高分子键合药，有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的80-150倍，其次是向多西紫杉醇高分子键合药有机溶液中缓慢加入2-5倍体积的水，最后在室温下通过旋转蒸发除去有机溶剂；
（2）将上述胶束水溶液离心沉降，离心速度5000-20000转／分时间5-30分钟，离心结束后倒掉上层清液；（3）在离心后的胶束水溶液中加入増溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，混合均匀；増溶剂用量为胶束水溶液中多西紫杉醇高分子键合药质量的10-200%；（4）冷冻干燥除水，制成多西紫杉醇高分子键合药的冻干粉注射剂，其中冻干温度50-80℃，时间24-72小时。制备多西紫杉醇高分子键合药的胶束水溶液也可用透析的方法，其特征是，将高分子键合药有机溶液中进行透析，每隔2-4小时更换一次透析液，共透析48-72小时。
这种高分子载体与多西紫杉醇之间的酯键对人体内的脂肪酶敏感，因而键合药进入人体后，在脂肪酶的作用下，多西紫杉醇容易从结合部位解离，发挥其药效。所述的脂肪族聚酯嵌段是可生物降解聚合物与多西紫杉醇都是亲脂性的，因而与多西紫杉醇一起，同处于分散体的疏水核中，对多西紫杉醇分子起隔离和保护作用，使多西紫杉醇缓慢释放。它们在人体内的生物降解，将不断地将多西紫杉醇分子暴露给脂肪酶，使多西紫杉醇在所剩不多的释放后期，仍有足够的释放速度。脂肪族聚酯的降解速度与它的组成密切相关，通过调节共聚物中丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的相对含量，可以调节聚合物载体的降解速度，从而调节多西紫杉醇的释放速度。本发明使用聚乙二醇作为载体聚合物的一个嵌段。它的高度亲水性使它处于药物分散体的外围，由于人体免疫系统对聚乙二醇不敏感，这种在聚乙二醇保护下的多西紫杉醇分散体可以在血液循环系统中滞留很长时间而不被免疫细胞吞噬，具有长期药效。虽然聚乙二醇本身不能生物降解，但由于本发明使用的聚乙二醇的数均分子量在500-5000，当与之键合的脂肪族聚酯降解后，很容易通过肾脏排出体外，而不在体内积累。
实施例1：PEG-PLA两嵌段聚合物的合成
将1.5g用乙酸乙酯重结晶三次的丙交酯（LA）单体和4g分子量为2000的聚乙二醇（PEG）加入到用高纯氢气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与LA，PEG的总质量比为2:1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入摩尔浓度约为0.2ml的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应12h，然后将产物溶于二氯甲烷中，用乙醚沉降，得到白色产物，即PEG-PLA两嵌段聚合物。在40℃下真空干燥，通过核磁谱计算出PLA嵌段总分子量为7500。
实施例2：PEG-PLA嵌段聚合物的合成（溶液反应）
将2.0gPEG-PLA嵌段聚合物溶于20mL1，4-二氧六环，然后在0℃条件下依次加入0.074g丁二酸酯、0.0908gDMAP和0.094mLTEA。室温搅拌反应24h。过滤掉生成的沉淀，滤液浓缩后用大量乙醚沉降，得到白色产物，过滤后，在40℃下真空干燥。实施例3:PEG-PLA嵌段聚合物的合成（熔体反应）
将0.5gPEG-PLA嵌段聚合物和0.02g丁二酸配放入单口瓶中，加热到1300℃，至聚合物熔化，维持恒定温度，反应8h，加入10mL氯仿溶解后，用大量乙醚沉降，得到白色产物，过滤后，在40℃下真空干燥。实施例4：PEG-PLA嵌段聚合物和多西紫杉醇的键合
在100mL的三口瓶中加入0.5g端羧基嵌段聚合物，然后加入20mL无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入142mg多西紫杉醇、36mgDCC和22mgDMAP，0℃下反应24h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol／L的稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。多西紫杉醇含量为22%。
实施例5：制备多西紫杉醇键合药的冻干粉方法之一
（1）取0.1g多西紫杉醇键合药溶解于1ml四氢呋喃中缓慢加入30mL二次蒸馏水，然后在25℃条件下，用旋转蒸发除去四氢呋喃，得到紫杉醇键合药的胶束水溶液。
（2）将上述胶束水溶液离心分离，离心速度为12000转／分，离心20分钟后弃去上层清液，在剩余的水溶液中加入0.1g的乳糖，然后在50℃条件下，真空干燥至恒重，得到多西紫杉醇键合药的冻干粉。实施例6：制备多西紫杉醇键合药的冻干粉方法之二
（1）取0.2g多西紫杉醇键合药溶解于15mL二甲基亚矾中，然后转入透析袋（截留分子量2000）中，置入150mL二次蒸馏水中，第一天每隔2h换水一次，第二天后每隔4h换水一次。经过72h透析，得到多西紫杉醇键合药的胶束水溶液。
（2）将上述胶束水溶液离心沉降，离心的速度为15000转／分，离心15分钟后，弃去上层清液，在剩余的水溶液中加入0.2g葡萄糖，然后在80℃条件下真空干燥至恒重，得到多西紫杉醇键合药的冻干粉。
实施例7：PEG-PLGA嵌段聚合物的合成及其与多西紫杉醇的键合
将精制好的1g丙交酯（LA）、0.25g乙交酯（GA）和分子量为2000的单端羟基PEG5g加入到用高纯氢气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与LA，GA，PEG的总质量比为2:1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入摩尔浓度约为0.2ml的辛酸亚锡甲苯溶液。130℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量氯仿，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，PLGA嵌段总分子量为500。
将上述0.25gPEG-PLGA嵌段聚合物溶于10mL1，4-二氧六环，然后在0℃条件下依次加入0.02g丁二酸酯、0.0248gDMAP和0.03mLTEA。室温搅拌反应48h。过滤掉生成的沉淀，滤液浓缩后用大量乙醚沉降，得到白色产物，即端羧基的PEG-PLGA嵌段聚合物，过滤后，在40℃下真空干燥。
将上述端羧基的PEG-PLGA嵌段聚合物0.2g溶于30mL无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入130mg多西紫杉醇、33mgDCC和20mgDMAP，0℃下反应48h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol／L的稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。多西紫杉醇含量为19%。
实施例8：PCLA-PEG-PCLA三嵌段聚合物的合成及其与多西紫杉醇的键合
将精制好的5g丙交酯（LA）、1g己内酯（CL）和分子量为3500的双端羟基PEG51g加入到用高纯氢气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与LA，CL，PEG的总质量比为2:1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入摩尔浓度约为0.3ml的辛酸亚锡甲苯溶液。130℃下搅拌反应20h，然后将产物溶于适量氯仿，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，PLA嵌段总分子量为21000。
白色产物即PCLA-PEG-PCLA嵌段聚合物，过滤后，在40℃下真空干燥。
将上述所合成的PCLA-PEG-PCLA嵌段聚合物0.98g溶于20mL无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入274mg多西紫杉醇、69mgDCC和41mgDMAP，0℃下反应36h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol／L的稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。多西紫杉醇含量为22%。
实施例9：PLCG-PEG-PLCG三嵌段聚合物的合成及其与多西紫杉醇的键合
将精制好的5g丙交酯（LA）、1g己内酯（CL）、1g乙交酯和分子量为3500的双端羟基PEG10g加入到用高纯氢气换气三次的带有分水器、回流冷凝管和磁搅拌子的干燥安瓶中，加入与LA，CL，GA，PEG的总质量比为2:1的无水甲苯溶剂共沸除水，然后蒸掉一半的甲苯，加入0.3ml摩尔浓度约为5×104mol/L的辛酸亚锡甲苯溶液。110℃下搅拌反应24h，然后将产物溶于适量氯仿，用乙醚沉降，得到白色产物，在40℃下真空干燥，PLCG嵌段总分子量为24500。
将上述0.6gPLCG-PEG-PLCG嵌段聚合物溶于15mL1，4-二氧六环，然后在0℃条件下依次加入0.02g丁二酸酯、0.0248gDMAP和0.03mLTEA。室温搅拌反应24h。过滤掉生成的沉淀，滤液浓缩后用大量乙醚沉降，得到白色产物，即PLCG-PEG-PLCG嵌段聚合物，过滤后，在40℃下真空干燥。
将上述即PLCG-PEG-PLCG嵌段聚合物1g溶于20mL无水二氯甲烷，待聚合物溶解后，冷却到0℃，然后加入274mg多西紫杉醇、69mgDCC和41mgDMAP，0℃下反应36h，滤掉反应过程中生成的沉淀，滤液用0.1mol／L的稀盐酸洗涤几次，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液，用无水乙醚沉降，得到白色沉淀物，真空干燥。多西紫杉醇含量为21%。
Claims (7)
1.一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药及其制备方法，其特征在于，该键合药中的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的两嵌段或三嵌段共聚物；所述的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的两嵌段共聚物，其脂肪族聚酯嵌段的两端部与多西紫杉醇之间以酯键相连。
2.所述的生物降解高分子为聚乙二醇和脂肪族聚酯的三嵌段共聚物，中间位聚乙二醇嵌段，两侧为脂肪族聚酯嵌段，脂肪族聚酯嵌段的两端部与多西紫杉醇之间以酯键相连；所述的聚乙二醇段的数均分子量在500-5000。
3.多西紫杉醇与脂肪族聚酯嵌段结合部位是7-羟基或2′-羟基；多西紫杉醇在键合药中的质量比为10-40%；脂肪族聚酯嵌段总的数均分子量在500-10000范围，如聚丙交酯、聚ε-己内酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε-己内酯的共聚物或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物。
4.所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和乙交酯的质量百分比为99%:1%-70%:30%；所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和ε-己内酯质量百分比为99%:1%-70%:30%。
5.所述的脂肪族聚酯嵌段为丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物，丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量百分比为98-70%:1-30%:1-30%，三者的质量百分比之和为100%，乙交酯和ε-己内酯的质量百分比和为2-30%。
6.本发明的另一目的是提供一种生物降解高分子-多西紫杉醇键合药的制备方法，其步骤和条件如下：
步骤（1），制备聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物
在聚乙二醇、溶剂和催化剂的存在下，进行脂肪族环酯的开环聚合得到聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物；其中聚合起始剂聚乙二醇具有单端羟基或双端羟基，数均分子量500-5000；
聚合采用的溶剂为甲苯、1,4-二氧六环或四氢呋喃；聚合采用无毒或低毒的催化剂为辛酸亚锡催化剂、烷基锌催化剂或烷基铝催化剂，聚合时间8-24h；
聚合使用的脂肪族环酯单体是丙交酯、丙交酯和乙交酯的共聚物、丙交酯和ε-己内酯的共聚物或丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物；
采用丙交酯和乙交酯的共聚物，丙交酯和乙交酯的质量百分比为99%:1%-70%:30%；
采用丙交酯和ε-己内酯的共聚物，丙交酯和ε-己内酯质量百分比为99%:1%-70%:30%；
采用丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的三元共聚物，丙交酯、乙交酯和ε-己内酯的质量百分比为98-70%:1-30%:1-30%，三者的质量百分比之和为100%，乙交酯和ε-己内酯的质量百分比和为2-30%；
步骤（2），聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端羧基与多西紫杉醇的羟基发生酯化反应，制备生物降解高分子-多西紫杉醇键合药在缩合剂二环己基碳二亚胺（以下简称DCC）和有机胺催化剂对二甲氨基（以下简称DMAP）的存在，在二氯甲烷、二甲基亚矾或二甲基甲酞胺溶液中，在搅拌条件下，聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物与多西紫杉醇进行反应，反应温度为250℃反应时间是12-36h，得到生物降解高分子-多西紫杉醇键合药；其中，DCC的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物端羧基的0.5-2倍，多西紫杉醇的摩尔用量是聚乙二醇和脂肪族聚酯的嵌段共聚物的端基1-2倍。
7.冻干工艺
本发明的嵌段聚合物-多西紫杉醇键合药可以制作成冻干粉针剂，其步骤如下：（1）制备多西紫杉醇高分子键合药的胶束水溶液，其步骤是：首先用有机溶剂丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酞胺、二甲基亚矾或它们的混合物溶解多西紫杉醇高分子键合药，有机溶剂体积的毫升数是高分子键合药质量克数的80-150倍，其次是向多西紫杉醇高分子键合药有机溶液中缓慢加入2-5倍体积的水，最后在室温下通过旋转蒸发除去有机溶剂；
（2）将上述胶束水溶液离心沉降，离心速度5000-20000转／分时间5-30分钟，离心结束后倒掉上层清液；（3）在离心后的胶束水溶液中加入増溶剂乳糖、甘露醇、水解明胶、氯化钠、葡萄糖或它们的混合物，混合均匀；増溶剂用量为胶束水溶液中多西紫杉醇高分子键合药质量的10-200%；（4）冷冻干燥除水，制成多西紫杉醇高分子键合药的冻干粉注射剂，其中冻干温度50-80℃，时间24-72小时；制备多西紫杉醇高分子键合药的胶束水溶液也可用透析的方法，其特征是，将高分子键合药有机溶液中进行透析，每隔2-4小时更换一次透析液，共透析48-72小时。
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