CN102961322A - 一种载药混合胶束 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种载药混合胶束。本发明的混合胶束制剂包含紫杉烷类药物、两亲性壳聚糖衍生物和聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物。本发明还公开了载药混合胶束的制备方法。本产品不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇，减少了药物的不良反增加了该药临床应用的安全性，两亲性壳聚糖衍生物和聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的加入，增强了制剂稳定性，提高了载药量和药效，而且制备过程简单可控、易于放大生产。

Description

一种载药混合胶束
技术领域
本发明属药物制剂领域，涉及包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束，具体涉及一种含紫杉烷类难溶性抗肿瘤药物的聚合物混合胶束冻干粉以及其制备方法。
背景技术
紫杉烷类药物(如紫杉醇、多烯紫杉醇等)是目前临床上最有效的抗肿瘤药物之一，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。紫杉醇(paclitaxel)是从短叶红豆杉的树皮中分离得到的一种天然抗肿瘤药物，于1983年开始用于卵巢癌和乳腺癌的临床研究，1992年美国FDA批准上市。多烯紫杉醇(多西他赛、docetaxel)是一种紫杉烷类化合物，它可由欧洲红豆杉提取到的非细胞毒性前体化合物10-脱酰基浆果赤霉素II经半合成得到，1998年获美国FDA批准上市。紫杉醇类药物的抗肿瘤作用机制是促进微管聚合，降低微管的解聚速度，从而使微管处于非功能性状态，达到阻止肿瘤细胞有丝分裂和增殖的目的。
尽管紫杉醇和多烯紫杉醇具有良好的抗肿瘤作用，但是其水溶性较低(约1～10μg/mL)，因此临床上所使用的紫杉醇注射液和多烯紫杉醇注射液均需要分别使用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和聚山梨醇80(吐温80)以及助溶剂乙醇来达到溶解紫杉醇和多西紫杉醇药物的目的。现行临床的紫杉醇注射制剂使用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻和乙醇增溶，聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应、神经毒性、肾毒性和低血压等。此外，聚氧乙烯蓖麻油还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，降低抗肿瘤效果。即便同时应用氢化可地松，过敏反应的发生率仍达10％～30％。目前上市的多烯紫杉醇注射剂均是采用吐温80与无水乙醇的复合溶媒制备而成，大量有机溶剂尤其是吐温80的使用易引发病人严重的过敏反应，在化疗前，病人往往需预先服用或注射抗过敏药物(皮质类激素和H2受体拮抗剂)，在输液过程中，还需连接微孔过滤器以防止药物在稀释过程中产生的结晶微粒进入病人血液循环系统，这些均给临床应用带来极大的风险和不便。
为此，基于上述原因，国内外药剂工作者开展了广泛深入的研究，开发了大量紫杉烷类药物的新型制剂，包括脂质体、环糊精、聚合物纳米粒、胶束、白蛋白等，其中白蛋白纳米紫杉醇、紫杉醇脂质体(力扑素)等已有上市并且用于临床。如环糊精包合物(公开号为CN1931368的专利含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法)、脂质体(公开号为CN1931157A的专利：多烯紫杉醇脂质体及其制备方法，公开号为CN101011357的专利：一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法)、聚合物纳米粒(公开号为CN1660073A的专利：一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法，公开号为CN101884618A的专利：一种长循环紫杉醇纳米粒及其制备方法)、乳剂(公开号为CN102105134的专利：稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂)，这些新剂型虽然从一定程度上改善了现有制剂的不足，但均存在各自的缺陷，如：环糊精本身存在极高的肾毒性；脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差；聚合物纳米粒载药量低、突释现象明显、有机溶剂不易除尽等；以乳剂处方及工艺制备的紫杉醇乳剂放置两周即会析出紫杉醇沉淀。这些难以克服的缺陷阻碍了上述新型制剂的产业化发展和制剂临床应用。
聚合物胶束是近年发展起来的难溶性药物的重要载药系统之一，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。与常用的增溶剂相比，由于聚合物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高。载药聚合物胶束往往选择生物降解性两亲高分子为材料，如A-B型二嵌段物共聚物。嵌段共聚物具有临界胶束浓度(CMC)较低、载药量较高、热力学稳定性较好等特点，其中亲水部分(壳)往往是聚乙二醇、聚维酮等，亲脂部分往往是聚酯，如氧丙烯、乳酸、L-赖氨酸、天冬氨酸、β-苯甲酰-L-天冬氨酸酯、γ-苄基-L-谷氨酸酯、己内酮、精胺的聚合物。聚合物胶束的亲水的壳部分可以躲避网状内皮系统RES和单核巨嗤细胞系统MPS的清除，赋予聚合物胶束的长循环性能，而小粒径(一般小于100nm)可以增强血管渗透供应癌症的脉管系统并导致物质更容易滞留肿瘤，即Maeda等提出的高通透性和高滞留性(enhanced permeation and retention，EPR)效应，赋予聚合物胶束对肿瘤的靶向作用。
甲基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)胶束最早由加拿大X.Zhang报道，由于其理想的增溶特性和EPR行为吸引了广泛关注，并申请专利。韩国Samyang公司的GeneXol PM是以mPEG-PDLLA为材料的紫杉醇聚合物，体外和动物体内的生物相溶性较好，未见明显毒性，紫杉醇同位素体内分布实验表明，胶束进入体内后迅速解离，释放药物，聚合物在体内可以在15小时内降解。Genexol PM于2002年由FDA批准进入临床研究。GeneXol PM胶束制剂已在韩国上市，也在美国进入了临床II期。与其他的纳米制剂相比，聚合物胶束具有强大的增溶能力，如紫杉醇，其固有溶解度约为1μg/mL，制成脂质体可增溶到3.4mg/mL；而聚合物胶束的增溶能力则可达到10mg/mL以上，药载比可达到25％(w/w)以上；此外，制得的聚合物胶束可过滤除菌，进一步制成冻干粉制剂，在贮存时间和易用性方面将得提升。然而，现有载药聚合物胶束的稳定性不高，药物易泄露，其物理稳定性不高仍然影响其进一步推广。以紫杉醇为例，当采用mPEG-PDLLA制备紫杉醇聚合物胶束时，其水分散液的稳定性只有24小时，至72小时时，超过30％的药物泄露，见专利US20030143184。目前解决载药聚合物胶束稳定性的方法主要是从聚合物上进行选择。如中国专利CN03105348.3中公开了一种新的聚合物胶束，采用mPEG、PDLLA质量比小于50/50的嵌段共聚物制备聚合物胶束，这种聚合物胶束由于增加了核的亲脂性可以提高载药量和胶束的稳定性。美国专利US20030143184采用对mPEG-PDLLA结构中的聚丙交酯末端羟基用亲脂基团进行修饰的方法提高核的亲脂性，继而提高紫杉醇聚合物胶束的稳定性，这种聚合物胶束的水分散液的稳定性可以达到72小时。
单一聚合物材料的纳米胶束药物释放往往会比较快，将两种或两种以上的材料复合制备成的混合胶束可以比较好的解决纳米胶束药物释放过快的问题，而且还可以引入一些具有特殊功能的纳米胶束材料，比如带有正电荷或者靶向因子的材料。如CN100998870公开了一种包含两亲性嵌段共聚物和磷脂的混合胶束的制备方法，混合聚合物胶束大大可以提高紫杉醇类药物的物理稳定性。结合壳聚糖的一些特性，我们发明了一种由胆酸改性壳聚糖和聚乙二醇-聚酯组成的混合胶束载药体系。通过这两种材料的复合，我们得到了稳定性好，带有弱正电荷的纳米胶束，由于紫杉醇类药物的递送。
壳聚糖是可生物降解和具有生物相容性的天然聚合物，分子量一般在5000～100000，来源广泛，价格便宜，安全无毒，已被广泛应用于小分子、基因等药物的传输领域。如CN03112981中公开了一类N-长链烷基-O-磺酸基壳聚糖和一类N-长链烷基-N-季胺化壳聚糖，均可形成胶束且对难溶性药物具有增溶作用。分子量小于1万的壳聚糖被称做壳寡糖或壳聚寡糖，其水溶性较好、功能作用大、生物活性高。它具有壳聚糖所没有的较高溶解度和容易被生物体吸收等诸多独特的功能。目前，壳寡糖及其衍生物作为食品添加剂已在国内外广泛应用，近年研究表明壳寡糖及其衍生物还有明显的抗肿瘤作用，其抗肿瘤作用主要是通过直接抑制细胞增生、诱导细胞坏死和凋亡、影响肿瘤血管生成和迁移、增强机体免疫力等来实现的。由于壳寡糖链中大量氨基的存在，对壳寡糖进行化学修饰就比较简单，因此可以在壳寡糖链上接枝亲油性小分子从而形成两亲性壳寡糖衍生物，并通过分子自组装原理在水溶液中制备纳米胶束。
目前就紫杉醇纳米胶束这方面的技术还不成熟，尚没有理想的长效稳定的纳米胶束。本发明公开了一种含紫杉烷类药物的阳离子型混合胶束。以胆酸改性的壳聚糖与聚乙烯醇-聚酯两嵌段共聚物材料为载体，将紫杉烷类药物包裹在胶束的疏水内核里，其外部的正电荷可以使纳米胶束带有弱正电，使更多抗肿瘤药物被动靶向而浓集于肿瘤组织，以提高抗肿瘤治疗效果，降低药物毒副作用。制备过程简单可控、容易规模化放大生产。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题在于提供一种载药混合胶束制剂，该制剂能增加紫杉烷类药物的溶解度，药量大、稳定高、带有弱正电荷、毒副作用低、疗效高、可静脉注射。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
一种载药混合胶束制剂，制剂中包含紫杉醇和两亲性共聚物载体材料。紫杉烷类药物优选为紫杉醇或多烯紫杉醇。所述的紫杉烷类药物与两亲性共聚物载体材料的重量比例为1∶3至1∶20，优选为1∶3至1∶10，特别优选为1∶3至1∶6。
本发明的一个优选方案，所述的两亲性共聚物载体材料为两亲性壳聚糖衍生物与聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的混合物，其中两亲性壳聚糖衍生物占混合物的重量百分率为10％至50％，优选为10％至25％。
本发明的另一个优选方案，所述的两亲性壳聚糖衍生物为脱氧胆酸改性的壳聚糖，其中脱氧胆酸与壳聚糖的摩尔比例为1∶1至10∶1，优选为1∶1至3∶1；壳聚糖分子量范围为5000～100000。聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物为单甲基聚乙二醇2000-聚D，L-丙交酯嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)，其中所述的聚D，L-丙交酯的分子量范围为1000～5000。
本发明采用两亲性聚合物包裹疏水性药物紫杉醇类药物，利用其内部的亲油性结构提高脂溶性药物在水溶液中的溶解度，借助两种不同的两亲性聚合物形成的纳米胶束，可以控制胶束的稳定性和调节胶束的表面电荷。通过两种材料的复合我们制备了包封率高、稳定性好、带有弱正电荷的纳米混合胶束。
本发明还提供了上述纳米混合胶束制剂的制备方法，包括如下步骤：
i合成两亲性壳聚糖衍生物；
ii壳聚糖衍生物、聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物和紫杉烷类药物溶于有机溶剂，去除有机溶剂，得到药物和聚合物的凝胶状膜，随后加入注射用水溶解分散，得到混合胶束溶液。
本发明的再一个优选方案，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任一种或混合物，优选为甲醇或乙腈。
本发明的药物载体在负载药物时，去除有机溶剂优选的方法是溶剂蒸发法，将药物载体和药物一起溶解在溶剂中，在一定温度下，旋转蒸发除去有机溶剂，得到本发明的药物载体和药物的混合凝胶状组合物。该组合物可进一步的加工成药物制剂，如用注射用水溶液溶解，水合制成注射剂，或加入冻干保护剂制成冻干制剂。所述的除去溶剂时的成膜温度为40至70℃，优选为60℃，所述的水合温度为60℃。所述的冻干保护剂，又称冻干赋形剂，为甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、木糖醇、白蛋白、山梨醇中的一种或一种以上的混合物。赋形剂的用量按胶束溶液体积算，1份胶束溶液加入0.01-0.15份赋形剂，过滤后冷冻干燥。临床使用时可以用注射用水，生理盐水或者葡萄糖重新溶解，本冻干制剂溶解迅速，且溶解后溶液澄清。
本发明的紫杉醇类药物的纳米混合胶束，粒径为20至60nm，表面电荷为+1mV至+20mV，包封率大于90％。由于本身粒径小，可用于静脉注射和静脉滴注。所使用的共聚物为可降解材料，本身无毒副作用，代谢产物为水和二氧化碳，中间产物也是人体正常的代谢产物。所用的壳聚糖人体可以百分百的吸收，目前已经是比较成熟的保健产品。利用壳聚糖自身带的正电性，我们可以调节纳米混合胶束的表面电荷，让肿瘤细胞更容易亲和和内吞。通过两种不同两亲性聚合物的复合，使得纳米混合胶束稳定性增强。薄膜分散法是一种简单，质量容易控制的方法。
本发明的紫杉醇药物的混合胶束组合物，采用了具有特定粒径大小的两亲性聚合物纳米胶束为紫杉醇类药物的载体，其稳定性好、用药安全性高，它优点在于以两亲性聚合物为载体，将紫杉醇类药物包裹于其中，很好地解决了现有紫杉醇类药物因溶解度低而只能使用有机溶剂及吐温80等不安全物质的问题，另外根据上述的稳定性试验证明本发明的组合物极大地提高了药物的稳定性，解决了现有注射液稳定性差的问题。此外，与已知研究报道的紫杉醇脂质体相比，该混合胶束组合物未添加胆固醇等磷脂物质，避免高胆固醇用量对健康可能带来的危害，提高其用药安全性。此外，本发明的紫杉烷类药物纳米粒组合物在生产、贮存和运输及给药过程中能保持良好的稳定性，而在进入体内后该纳米粒能迅速释放药物而产生药效。本发明的纳米粒组合物成本低，稳定性高，安全性好，符合临床用药的要求，符合大规模生产的要求，具备良好的市场前景。
附图说明
图1脱氧胆酸改性壳聚糖的合成示意图
图2壳寡糖、脱氧胆酸以及两者的接枝共聚物的傅里叶转换红外线光谱图
图3载紫杉醇的mPEG-PDLLA普通胶束和混合胶束的药物释放曲线
图4小鼠皮下肿瘤体积在注射后随时间的变化
图5小鼠体重在注射后随时间的变化
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：壳聚糖-胆酸共聚物的合成
如合成示意图1所示，取壳聚糖(平均分子量为5000)160mg(0.032mol)，碳二亚胺(EDC)194.7mg，N-羟基琥珀酰亚胺116.3mg和脱氧胆酸32mg(0.082mol)加入100mL的反应器中，在反应器内加入40mL甲醇和水体积比为1∶1的混合溶液，搅拌24小时，将反应液透析冷冻干燥就可得到壳聚糖-胆酸共聚物。壳聚糖、脱氧胆酸以及两者的接枝共聚物的傅里叶转换红外线光谱图(FTIR)如图2所示。结果显示胆酸成功的接在了壳聚糖的端基。
实施例2：壳聚糖-胆酸共聚物的合成
如合成示意图1所示，取壳聚糖(平均分子量为10000)300mg(0.03mol)，碳二亚胺(EDC)180mg，N-羟基琥珀酰亚胺105mg和脱氧胆酸11.8mg(0.03mol)加入100mL的反应器中，在反应器内加入40mL甲醇和水体积比为1∶1的混合溶液，搅拌24小时，将反应液透析冷冻干燥就可得到壳聚糖-胆酸共聚物。
实施例3：含紫杉醇的单组分mPEG-PDLLA纳米胶束的制备
取100mg mPEG-PDLLA(分子量为4000)和20mg紫杉醇溶于4mL甲醇，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加水水合20min得到纳米胶束。该胶束的包封率为90.4％，粒径为32nm，表面电荷为-8.9mV。
实施例4：含紫杉醇的单组分mPEG-PDLLA纳米胶束的制备
取150mg mPEG-PDLLA(分子量为4000)和15mg紫杉醇溶于5mL甲醇，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加磷酸盐缓冲液水合20min得到纳米胶束。该胶束的包封率为95.8％，粒径为25nm，表面电荷为-10.1mV。
实施例5：含多烯紫杉醇的单组分mPEG-PDLLA纳米胶束的制备
取100mg mPEG-PDLLA(分子量为4000)和20mg多烯紫杉醇溶于4mL乙腈，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加磷酸盐缓冲液水合20min得到纳米胶束。该胶束的包封率为93.8％，粒径为28nm，表面电荷为-7.2mV。
实施例6：含紫杉醇的单组分壳聚糖-胆酸纳米胶束的制备
取实施例1中制备的壳聚糖-胆酸100mg和10mg紫杉醇溶于5mL甲醇，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加水水合30min得到纳米胶束。该胶束的包封率为70.4％，粒径为78.2nm，表面电荷为21.5mV。
实施例7：含紫杉醇的双组分纳米混合胶束的制备
取100mg mPEG-PDLLA(分子量为4000)，14mg实施例1制备的壳寡糖-胆酸和22.8mg紫杉醇溶于10mL甲醇，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加磷酸盐缓冲液水合20min就可得到纳米胶束。该胶束的包封率为90.5％，粒径为38.2nm，表面电荷为+4.5mV。
实施例8：含紫杉醇的双组分纳米混合胶束的制备
取100mg mPEG-PDLLA，20mg实施例1制备的壳寡糖-胆酸和20mg紫杉醇溶于10mL乙腈，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加注射用水，水合20min就可得到纳米胶束。该胶束的包封率为93.5％，粒径为42.3nm，表面电荷为+14.3mV。
实施例9：含紫杉醇双组分纳米混合胶束的制备
取100mg mPEG-PDLLA，10mg实施例2制备的壳寡糖-胆酸和27.5mg紫杉醇溶于5mL甲醇与5mL乙腈混合物中，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加磷酸盐缓冲液水合20min就可得到纳米胶束。该胶束的包封率为90.2％，粒径为22.3nm，表面电荷为+7.1mV。
实施例10：含多烯紫杉醇双组分纳米混合胶束的制备
取100mg mPEG-PDLLA，14mg实施例1制备的壳寡糖-胆酸和28.5mg多烯紫杉醇溶于5mL甲醇，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加磷酸盐缓冲液水合20min就可得到纳米胶束。该胶束的包封率为91.1％，粒径为31.8nm，表面电荷为+5.5mV。
实施例11：含多烯紫杉醇双组分纳米混合胶束的制备
取100mg mPEG-PDLLA，25mg实施例1制备的壳寡糖-胆酸和22.8mg紫杉醇溶于10mL乙腈，于50℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加磷酸盐缓冲液水合20min就可得到纳米胶束。该胶束的包封率为93.1％，粒径为40.6nm，表面电荷为+10.3mV。
实施例12：含多烯紫杉醇双组分纳米混合胶束的制备
取100mg mPEG-PDLLA，15mg实施例2制备的壳寡糖-胆酸和11.5mg紫杉醇溶于5mL乙腈和5mL甲醇混合物中，于50℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加磷酸盐缓冲液水合20min就可得到纳米胶束。该胶束的包封率为92.7％，粒径为33.2nm，表面电荷为+8.6mV。
实施例13：含多烯紫杉醇双组分纳米胶束混合的制备
取100mg聚乙二醇-聚乳酸，50mg实施例1制备的壳寡糖-胆酸和22.8mg紫杉醇溶于10mL乙腈，于60℃旋转温度下减压旋转成膜，成膜后在真空条件下继续旋转蒸发1h，然后转移到真空干燥箱继续干燥12h，真空干燥结束后在旋转蒸发仪常压下于60℃加磷酸盐缓冲液水合20min就可得到纳米胶束。该胶束的包封率为90.1％，粒径为80.9nm，表面电荷为+17.9mV。
实施例14：含紫杉醇药物胶束的体外药物释放实验
将制备好的剂型(实施例3和实施例7)溶于适量PBS缓冲液(pH7.4，含吐温-800.5％)，稀释至紫杉醇1mg/mL，混匀。取5mL置于透析袋中，扎紧透析袋。将透析袋放入50mL PBS缓冲液(pH7.4，含吐温-800.5％)，37℃，100r/min，于不同时间点取透析袋外PBS液0.5mL。分别测定紫杉醇含量(色谱柱：ODS(Lichrospher-C18，250×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-乙腈-水(30∶40∶32)；流速：1.0mL/min，检测波长：226nm；柱温：30℃)，结果见图3。可见，混合聚合物胶束的稳定性得到显著提高。
实施例15：纳米混合胶束的冻干剂制备
将纳米混合胶束混悬液过0.22μm的膜后，加入10％质量百分数的蔗糖，在-40℃下预冻10h，然后在-60℃冷阱条件下冷冻干燥48h，即的长循环纳米粒冻干粉末。冻干粉末用注射用水复溶后，粒径测定基本没有发生变化，没有聚集现象出现。
实施实例16：纳米混合胶束的动物实验
为了更好的评价我们纳米混合胶束的抗肿瘤性能，以下用紫杉醇纳米混合胶束(实施例3，7)同现有的临床用紫杉醇注射液在小鼠乳腺癌MDA-MB-231细胞系皮下瘤模型实验及其结果来比较说明紫杉醇纳米粒在治疗而行肿瘤中的有效性。
实验结果显示：紫杉醇混合胶束对MDA-MB-231细胞系皮下瘤模型有较好的抑制肿瘤生长的作用。紫杉醇缓释纳米混合胶束剂型(紫杉醇剂量为10mg/kg)与紫杉醇注射液剂型(紫杉醇含量为10mg/kg)相比，毒性较小，且疗效持久，不需要长时间频繁给药。肿瘤抑制结果如图4所示，体重变化情况如图5所示。

Claims (10)

1.一种载药混合胶束，其特征在于：所述的混合胶束中包含紫杉烷类药物和两亲性共聚物载体材料。
2.根据权利要求1所述的载药混合胶束，其特征在于：所述的紫杉烷类药物为紫杉醇或多烯紫杉醇。
3.根据权利要求1所述的载药混合胶束，其特征在于：所述的紫杉烷类药物与两亲性共聚物载体材料的重量比例为1∶3至1∶10。
4.根据权利要求1至3任一项所述的载药混合胶束，其特征在于：所述的两亲性共聚物载体材料为两亲性壳聚糖衍生物与聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的混合物，其中两亲性壳聚糖衍生物占混合物的重量百分率为的重量百分率为10％至50％，优选为10％至25％。
5.根据权利要求4所述的载药混合胶束，其特征在于：两亲性壳聚糖衍生物为脱氧胆酸改性的壳聚糖，其中脱氧胆酸与壳聚糖的摩尔比例为1∶1至10∶1，优选为1∶1至3∶1。
6.根据权利要求4所述的载药混合胶束，其特征在于：聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物为甲氧基聚乙二醇2000-聚酯嵌段共聚物，其中所述的聚酯选自D，L-丙交酯、L-丙交酯、己内酯、乙交酯或其共聚物。
7.根据权利要求1至6任一项所述的载药混合胶束，其特征在于：所述的纳米混合胶束为阳离子型，粒径为20至60nm，表面电荷为+1mV至+20mV，包封率大于90％。
8.一种制备根据权利1至7中任一项所述的载药混合胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
i合成两亲性壳聚糖衍生物；
ii壳聚糖衍生物、聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物和紫杉烷类药物溶于有机溶剂，去除有机溶剂，得到药物和聚合物的凝胶状膜，随后加入注射用水溶解分散，得到混合胶束溶液。
9.根据权利要求8所述的载药混合胶束的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或混合物，优选为甲醇或乙腈。
10.一种载药混合胶束冻干粉制剂，其特征在于：含有权利要求1至8任一项所述的载药混合胶束。
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