CN101484137B - 包含多西他赛的稳定的药物组合物及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含多西他赛的稳定的注射用药物组合物及其制备方法。更具体地，本发明涉及与常规药物相比储存稳定性更好的包含多西他赛的注射用药物组合物及其制备方法，所述注射用药物组合物是通过如下方法制备的，将多西他赛(一种不溶于水的化合物)与环糊精(CD)和水溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合之后，将其溶解于蒸馏水中，将混合物冻干。

Description

包含多西他赛的稳定的药物组合物及其生产方法
技术领域
本发明涉及包含多西他赛的稳定的注射用药物组合物及其制备方法。更具体地，本发明涉及与常规药物相比储存稳定性得到改善的包含多西他赛的注射用药物组合物及其制备方法，所述注射用药物组合物是通过如下方法制备的，在将多西他赛(一种不溶于水的化合物)与环糊精(CD)和水溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合之后，将其溶解于蒸馏水中，将混合物冻干。
背景技术
多西他赛是有效用于治疗非小细胞肺癌、乳癌、卵巢癌、头和颈部癌症的抗癌药物。其由Sanofi Aventis以Taxotere
Figure G2007800248344D0002162028QIETU
销售。多西他赛是高度亲脂性的半合成的紫杉烷(taxoid)，但是其几乎不溶于水。多西他赛目前以泡罩纸板包装销售，所述泡罩纸板包装包括一个单剂量Taxotere小瓶和一个用于Taxotere的单剂量溶剂的小瓶，所述Taxotere包含溶解于聚山梨醇酯80中的多西他赛，所述溶剂包含13％(w/w)的乙醇，其中将单剂量Taxotere和用于Taxotere的单剂量溶剂混合在一起来制备溶解度为10mg/mL的预混合液，然后将其加入到包含生理盐水溶液的输液袋中。最终的输注溶液的多西他赛浓度范围为0.3-0.9mg/mL。如果所述浓度超过0.9mg/mL，则可能出现沉淀。另外，由于使用了聚山梨醇酯80，可能发生过敏性反应，并且乙醇的存在可能引起副反应。
WO 98/30205披露了使用PEG化的维生素E作为表面活性剂的方法，并且US 2004/0127551披露了使用维生素E TPGS(D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯))的方法。但是，它们没能获得包含高浓度多西他赛的稳定的组合物。
韩国专利310839披露了制备聚乙烯吡咯烷酮基质并且将其与无水乙醇和溶剂例如聚氧化乙烯甘油蓖麻醇酸酯、聚山梨醇酯80、无水乙醇和聚乙二醇混合来得到注射液的方法。然而，上述发明也不是有利的，在于所述物质可能诱导醇中毒，或者发生过敏性反应(乙醇和聚山梨醇酯80)。
1997年提交的WO 99/24073披露了使用环糊精代替表面活性剂来增加多西他赛的水中溶解性的方法。更具体地，将多西他赛溶解于少量乙醇中并将得到的溶液加入到含5％葡萄糖的乙酰基-γ-环糊精(Ac-γ-CD)或羟丙甲基-β-环糊精(HP-β-CD)溶液中。然后，通过蒸发或适当的其它方法尽可能地除去乙醇。随后，进行冷冻干燥，以得到所需的冻干组合物。适合的多西他赛与环糊精的混合比以重量计为1:25-1:400。通过进一步将得到的冻干组合物在5％葡萄糖溶液中稀释得到注射液，所述注射液的浓度为0.3-1.2mg/mL，并且能够在72小时内保持物理稳定性。
然而，这个发明还有如下的问题，即，不能排除用于溶解多西他赛的乙醇，并且如果得到的液体组合物具有低的多西他赛浓度，则可能发生沉淀。另外，因为在调节液体组合物的多西他赛浓度到0.5-1.25mg/mL之后进行冻干，所以干燥的物质具有大的体积，使得同样的冷冻干燥器的单批次生产量的较小。此外，在将得到的冻干组合物溶解或稀释备用时，其物理稳定性倾向于降低，并且得到的冻干组合物的溶解度达不到Taxotere预混合溶液的10mg/mL的溶解度。根据所述专利所披露的内容，在通过使用5％葡萄糖溶液或0.9％盐水溶液将其溶解为0.5-1.25mg/mL的多西他赛浓度来制备用于临床给药的注射液时，在得到100mg/m2的临床剂量时，应该使用约150-200mg的该物质。因此，需要约150-200mL的稀释剂，这样很难制备所需的注射液。
因此，仍需要开发可以提供新的药物制剂，与常规的制剂相比，其具有改善的储存稳定性和改善的溶解度，并且无需使用有害的增溶剂例如聚山梨醇酯或乙醇。
发明内容
技术问题
本发明人通过开发包含多西他赛的注射用药物组合物完成了本发明，通过将不溶于水的多西他赛与羟丙基-β-环糊精和水溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)合并在蒸馏水中以改善多西他赛水溶液稳定性，与常规药物相比，所述注射用药物组合物具有得到改善的溶解度和稳定性。
因此，本发明的目的是提供包含多西他赛的稳定的注射用药物组合物及其制备方法。
技术方案
本发明涉及具有优异的储存稳定性的包含多西他赛的注射用药物组合物，所述药物组合物包括多西他赛、环糊精和水溶性聚合物例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明还涉及具有优异的储存稳定性的包含多西他赛的注射用药物组合物的制备方法，所述方法包括：
1)将多西他赛与环糊精和选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的水溶性聚合物在蒸馏水中混合并且溶解；
2)将得到的混合物灭菌并且冻干，以得到冻干组合物；和
3)将冻干组合物在蒸馏水、葡萄糖溶液或生理盐水溶液中稀释。
以下给出本发明的详细说明。
本发明涉及通过将多西他赛溶解在包含水溶性聚合物而不使用引起副作用的添加剂例如乙醇或聚山梨醇酯的蒸馏水中来制备包含高浓度多西他赛的稳定的注射用药物组合物的方法，所述水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
如下详细描述本发明的制备包含多西他赛的注射用药物组合物的方法。
在步骤1中，将多西他赛与环糊精和水溶性聚合物在蒸馏水中混合。优选地，用于本发明的多西他赛为无水形式或水合物形式。
环糊精具有规则大小的疏水性腔，并且通过将疏水化合物容纳在所述腔中而保护它们免受外部环境影响。典型地，根据性能和大小，环糊精被分为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。除了上述的三种之外，可以将其它环糊精衍生物用于本发明中。优选地，使用腔直径范围为6.0到6.5
Figure G2007800248378D0004163614QIETU
的β-环糊精或其衍生物。更优选地，使用市场上可作为注射液买到并且被列入欧洲药典的羟丙基-β-环糊精(HPBCD)。优选地，相对于每1重量份的多西他赛，使用5-400重量份、更优选50-100重量份的环糊精。如果过量使用环糊精，则液体组合物变得粘稠，使得其不能顺利通过0.22μm的滤纸。如果使用的环糊精太少，不可能得到适合的溶解性和稳定性。对于羟丙基-β-环糊精(HPBCD)，分子取代程度(MS)为0.2-1.0、更优选0.4-0.8的那些是合适的。如果分子取代程度太低，则溶解性变差。相反，如果其太高，则组合物变得过于粘稠，从而使得难以处理。
在本发明中使用了水溶性聚合物来改善溶液的溶解性和稳定性和增加环糊精的溶解性。典型地，为此目的使用聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基纤维素(CMC)、羟基丙基纤维素(HPC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙乙基纤维素(HPEC)等。优选地，在本发明中使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。对于羟丙基甲基纤维素(HPMC)，优选粘度为5-100,000的那些，更优选粘度为100-4,000cps的那些。如果羟丙基甲基纤维素(HPMC)的粘度太低，则其溶解性和稳定性显著降低。相反，如果所述粘度太高，则其处理和将其制备为注射液变得困难。对于聚乙二醇(PEG)，具有平均分子量为300到150,000的许多产品都可利用。优选地，将平均分子量为300-600的那些用于注射液。特别地，使用那些被允许使用的平均分子量为300、400和600的产品。并且，对于聚乙烯吡咯烷酮，优选K值为10-20的那些。如果聚乙烯吡咯烷酮的K值小于10，则其溶解性和稳定性显著降低，但是如果超过20，则处理和将其制备为注射液将变得困难。
相对于每1重量份的多西他赛，优选包括0.1-100重量份、更优选1.0-10.0重量份的水溶性聚合物。如果使用的水溶性聚合物少于1.0重量份，则溶解性和稳定性的改善极小。相反，如果使用超过10.0重量份，则组合物变得过于粘稠，使得过滤和洗涤变得困难。
用于本发明的注射用水可以是可用于注射液的任一种。优选地，使用注射用蒸馏水。
得到的溶液被制备为1.5-20mg/mL的多西他赛浓度。如果所述浓度低于1.5mg/mL，则相同冷冻干燥器的单批次生产量降低，导致生产成本增加。相反，如果所述浓度高于20mg/mL，则粘度升高，而不会进一步改善多西他赛的溶解性，使得随后的灭菌处理变得复杂。
在步骤2中，将混合物溶液加热和搅拌以便稳定化，并且在灭菌之后冷冻干燥，以制备冻干组合物。搅拌在5-50℃、优选15-30℃的温度范围进行。对于冷冻干燥，将得到的混合物溶液在低温冻结并且在-50到-80℃降低压力。得到的冻干组合物具有白色到浅黄色的颜色。
得到的冻干组合物具有优秀的对抗温度和湿度的稳定性。因此，可以将其长时间储存、容易地制备为注射液、并且可以承受生产工艺的温度和湿度而不分解。
另外，因为不存在可能引起过敏性反应的乙醇或其它添加剂，所以组合物对人体完全无害。
在步骤3中，将冻干组合物稀释。稀释剂可以是可被用于注射液的任何溶液，并且优选为注射用水、注射用葡萄糖溶液或注射用生理盐水溶液。稀释分为两个阶段进行。在第一阶段，将冻干组合物用各种稀释剂稀释，然后制备为最终的注射液。多西他赛的充分的稀释浓度为2-20.0mg/mL，更优选为2.5-10mg/mL。如果所述浓度低于2mg/mL，则需要使用大号的小瓶，这样增加了成本并且使得难以处理。如果浓度高于20.0mg/mL，则溶液变得过于粘稠，使得随后的稀释变得困难。在第二阶段，将冻干组合物制备为0.2-2.0mg/mL的临床上可用的浓度。使用在第一阶段所用的稀释剂，再次将冻干组合物在小瓶中稀释。如果所述浓度低于0.2mg/mL，则应该将较大量注入到患者体内。
有利效果
因为本发明的包含多西他赛的液体组合物和冻干组合物具有优异的稳定性，其可以储存相当长的时间、容易制备为注射液、并且还可以承受生产工艺的温度和湿度而不分解。另外，由于不含乙醇或聚山梨醇酯，所述组合物对人体无害。
优选实施方式
如以下实施例中所示举例说明本发明的实用的和目前优选的实施方案。然而，应该理解，本领域技术人员可以在考虑到本公开之后在本发明的精神实质和范围内进行各种修饰和改进。
实施例1-12
如表1中所示，称量32mg的多西他赛三水合物、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基-β-环糊精(HPBCD)并且在室温下溶解于注射用蒸馏水中。将溶液过滤通过0.22μm滤纸并且灭菌。在测量溶解度之后，将滤液冷冻到约-40℃并且冷冻干燥，得到冻干组合物。溶解度通过使用UV检测器(230nm)的液相色谱来测量。
表1
Figure G2007800248378D00071
实施例13-24
如表2中所示，称量30mg的无水多西他赛、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、HPMC或聚乙二醇(PEG)和羟丙基-β-环糊精(HPBCD)并且在室温下溶解于注射用蒸馏水中。将溶液过滤通过0.22μm滤纸并且灭菌。在测量溶解度之后，将滤液冷冻到约-40℃并且冷冻干燥，得到冻干组合物。通过使用UV检测器(230nm)的液相色谱来测量溶解度。
表2
比较例1
如实施例19中同样地制备白色的冻干组合物，不同之处在于未使用水溶性聚合物。
比较例2
如WO 99/24073的实施例I.10那样使用多西他赛和HPBCD制备冻干组合物。将60mg多西他赛溶解于3mL乙醇，并且加入3000mg的HPBCD。向混合物加入60mL的注射用纯水。将得到的透明溶液的浓度调解到1mg/mL。将得到的溶液在干冰中快速冷冻，并且冷冻干燥，得到粉末形式的冻干组合物。所述粉末的多西他赛含量为2％w/w。
比较例3
根据韩国专利0136722中披露的方法制备冻干组合物。将96mg多西他赛三水合物溶解于1020μL的无水乙醇中并且加入2490mg的聚山梨醇酯80。在旋转蒸发器中在30℃减压蒸发乙醇2小时。
实验例1：稳定性试验(液态)
通过加入注射用蒸馏水将在实施例1-24和比较例1和3中制备的冻干组合物制成溶液。通过用HPLC测量浓度来监控在室温下的稳定性变化。
表3
 
项目 最初的浓度(mg/mL)    48小时后的浓度(mg/mL)    96小时后的浓度(mg/mL)        96小时后的溶液状态  
实施例1 3.8 3.8 3.8 透明溶液
实施例3 5.1 5.1 5.0 透明溶液
实施例5 3.1 3.0 3.0 透明溶液
实施例7 6.7 6.6 6.5 透明溶液
实施例9 5.3 5.3 5.3 透明溶液
实施例11 5.3 5.3 5.2 透明溶液
实施例14 2.8 2.8 2.6 透明溶液
实施例16 9.1 9.1 9.1 透明溶液
实施例18 5.0 5.0 4.9 透明溶液
实施例20 8.8 8.7 8.6 透明溶液
实施例22 9.3 9.2 9.1 透明溶液
实施例24 4.8 4.8 4.7 透明溶液
比较例1 8.6 5.2 1.9 沉淀
将在实施例24和比较例3中制备的冻干组合物溶解于0.9％盐水溶液并且稀释到2.0mg/mL并且进行试验。
表4
 
项目 最初的浓度(mg/mL)    10小时后的浓度(mg/mL)    36小时后的浓度(mg/mL) 36小时后的溶液状态  
比较例3 2.0 1.8 1.2 沉淀
实施例24，经过稀释   1.9 1.9 1.8 透明溶液
如表3中所示，本发明的冻干组合物(实施例1-24)表现出比比较例1的冻干组合物更好的储存稳定性。另外，本发明的冻干组合物即使在稀释状态仍表现出比比较例3更好的稳定性，如表4中所示。
实验例2：稳定性试验(干燥状态)
将在实施例13和23和比较例2和3制备的冻干组合物保持在冷冻条件(4℃)、长期储存条件(25℃，60％RH)和加速条件(40℃，75％RH；50℃60％RH)的情况下监控它们的稳定性。基于杂质的总量评价稳定性。如表5中所示，本发明的冻干组合物表现出比比较例2和3的那些更好的稳定性。
表5
Figure G2007800248378D00091
尽管已经披露了本发明的优选实施方案用于说明性的目的，但是本领域技术人员应该理解，有可能进行各种修饰、增加和替代而不脱离伴随的权利要求中披露的本发明的范围和精神实质。

Claims (11)

1.稳定的包含多西他赛、而表面活性剂除外的注射用药物组合物，其包含有冻干组合物，其通过将多西他赛与环糊精和选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物在蒸馏水中混合；并将得到的混合物灭菌并且冻干来制备。
2.权利要求1的注射用药物组合物，其中所述多西他赛为无水形式或三水合物形式。
3.权利要求1的注射用药物组合物，其中相对于每1重量份的多西他赛，包含5-400重量份的环糊精。
4.权利要求1的注射用药物组合物，其中相对于每1重量份的多西他赛，包含0.1-100重量份的所述水溶性聚合物。
5.权利要求1的注射用药物组合物，其中所述环糊精是β-环糊精或其衍生物。
6.权利要求1的注射用药物组合物，其中所述环糊精是羟丙基-β-环糊精。
7.权利要求6的注射用药物组合物，其中所述羟丙基-β-环糊精具有0.2-1.0的分子取代程度(MS)。
8.权利要求1的注射用药物组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为5-100,000cps。
9.权利要求1的注射用药物组合物，其中所述聚乙二醇(PEG)的平均分子量为300-600。
10.权利要求1的注射用药物组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的K值为10-20。
11.制备稳定的包含多西他赛、表面活性剂除外的注射用药物组合物的方法，包括：
1)将多西他赛与环糊精和选自羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮的水溶性聚合物在蒸馏水中混合；
2)通过在15-30℃温度搅拌，将得到的混合物灭菌并且冻干，以制备冻干组合物；和
3)将冻干组合物用蒸馏水、葡萄糖溶液或生理盐水溶液稀释。
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