CN104414983B - 一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明具体涉及一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末及其制备工艺。所述注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末，包含活性成分福沙匹坦二甲葡胺、增溶剂，pH调节剂。本发明工艺简单易行，适合规模生产，所得产品质量稳定，长期放置稳定性优秀。

Description

一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末及其制备工艺。

背景技术

福沙匹坦二甲葡胺（Fosaprepitant Dimeglumine），是阿瑞匹坦(aprepitant)的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞匹坦。本品与阿瑞匹坦同属于人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。在动物模型上，阿瑞匹坦通过中枢神经作用抑制诸如顺铂等细胞毒化疗药物诱导的呕吐。动物和人正电子发射断层成像术(PET)研究表明，阿瑞匹坦可透过血脑屏障并占据了脑部NK-1受体作用。动物和临床研究显示，阿瑞匹坦增大5-HT3受体阻断剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松的止吐作用，抑制顺铂诱导的急性期和迟后期呕吐。

福沙匹坦二甲葡胺于2008年1月在美国获得上市许可，商品名为EMEND，剂型为注射用无菌冻干粉针，有115mg和150mg两种规格，也在瑞典、捷克、葡萄牙和英国上市，商品名为IVEMEND。根据FDA说明书，其处方中包含乳糖、聚山梨酯-80、依地酸二钠，盐酸/氢氧化钠等辅料，在处方中，上述辅料分别起到赋形剂、增溶剂、金属离子络合剂、pH调节剂的作用。

专利申请CN103156813A中公开了福沙匹坦二甲葡胺注射剂复合物及其制备方法，所述的注射剂复合物包含福沙匹坦二甲葡胺180-250份，依地酸二钠12.0-20.0份，聚山梨酯-8050-80份，乳糖250-400份以及注射用水2000-3000份，其公布的制备方法包括溶解、配制、吸附、预冻、升华干燥及压塞步骤。其公布的辅料与进口制剂基本一致，处方中乳糖具有一定的过敏性，且目前无注射级别的乳糖上市，聚山梨酯-80具有一定的溶血性，给用药带来一定风险。

专利申请CN102755296A鉴于以上技术缺陷，公开了一种含有福沙匹坦的无菌冻干制剂及制备方法，其采用治疗有效剂量的福沙匹坦二甲葡胺为活性成分，含有增溶剂、络合剂、冻干赋形剂、酸度调节剂等，其中冻干赋形剂不包含乳糖，选自甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐、山梨醇、精氨酸、甘氨酸之一或组合。虽然解决了乳糖过敏性的问题，但是所用增溶剂中仍含有聚山梨酯，未解决溶血性问题。且所用赋形剂与活性成分福沙匹坦二甲葡胺相容性较差，长期放置活性成分降解导致有关物质增加，药品质量下降。

专利申请CN102166199A公开了一种注射用福沙匹坦二甲葡胺冻干制剂的制备方法，改进了福沙匹坦二甲葡胺冻干粉针的冻干工艺，其制备的制剂具有制品疏松、质量稳定、复溶快、澄明度好等特点。但该发明仍采用国外处方，未能解决乳糖过敏性及聚山梨酯溶血性的问题。

在相关国外处方中，必不可少的用到乳糖和聚山梨酯-80。其中，乳糖作为赋形剂主要作用是冻干后保持药品性状，并对活性成分福沙匹坦二甲葡胺有一定的稳定作用，就保持药品性状而言，冻干工艺中常用的赋形剂甘露醇、右旋糖酐、山梨醇及氨基酸类均有类似作用，但不能保证药物存储过程中的稳定性，特别是长期存储过程中的稳定性。聚山梨酯-80为表面活性剂，超过一定浓度后能够在水中形成胶束，通过胶束之间以及胶束与活性成分之间的相互作用，使活性成分分散到胶束中，起到增溶作用。为解决乳糖过敏性及聚山梨酯溶血性的问题，并保证福沙匹坦二甲葡胺快速溶解至所需浓度，保证冻干后样品性状，我们进行了大量实验，测试了大量注射剂常用辅料，最终得到了本发明的技术方案。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末，所得产品质量稳定，使用安全，长期放置各项指标均变化较小。

本发明还提供了一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末制备工艺，该工艺简单易行，适合规模化生产。

本发明技术方案如下：一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末，其特征在于包含活性成分福沙匹坦二甲葡胺、增溶剂及pH调节剂。所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的一种，优选为磺丁基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的一种。福沙匹坦二甲葡胺与增溶剂的重量比为1:1-1:7，优选为1:1-1:5；所述的pH调节剂为注射剂所能接受的酸和碱，优选为为盐酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸氢钠，进一步优选为盐酸、氢氧化钠。pH调节剂用来调节冻干前福沙匹坦二甲葡胺溶液的pH为7.0-11.0，优选为8.0-10.0。

一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末制备工艺，包含以下步骤：向活性成分福沙匹坦二甲葡胺与增溶剂中加入配制总量5%-25%的注射用水，研磨30-50分钟，加水至配制总量，搅拌溶解得福沙匹坦二甲葡胺溶液，该溶液中福沙匹坦二甲葡胺的浓度为20-100g/L，优选为40-60g/L。用pH调节剂调节溶液pH至7.0-11.0，优选为8.0-10.0，加入针用活性炭，搅拌吸附，然后滤去针用活性炭，除菌过滤，灌装、冻干即得注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末。

其中针用活性炭的加入量可以但不限定于选择以重量计，为溶液体积的0.1%。

环糊精(Cyclodextrin)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元。β-环糊精是其中研究较多的，含有7个D-吡喃葡萄糖单元，各D-吡喃葡萄糖单元均以1，4-糖苷键结合成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转，环糊精不是圆筒状分子而是略呈锥形的圆环。其分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状“空穴”结构，腔内部呈相对疏水性，而所有羟基则在分子外部。药物被环糊精包合后，分子嵌入环糊精的“空穴”结构中，能有效地增加一些水溶性不良的药物在水中的溶解度和溶解速度，还能提高药物的稳定性和生物利用度，减少药物的不良气味或苦味，降低药物的刺激和毒副作用，以及使药物缓释和改善剂型。

本发明所用增溶剂羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精为β-环糊精的衍生物，水溶性基团羟丙基、磺丁基、葡糖基的引入使上述β-环糊精溶解度显著增加，并且改变了β-环糊精的结构，使活性成分更容易包合进环糊精的空穴结构中，且降低了增溶剂的溶血性，使其成为适合注射剂的辅料。除增溶作用外，本发明中增溶剂的使用还能起到赋形剂的作用，使得到的产品外形饱满，疏松多孔，易于复溶。

本发明注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末制备工艺中，关键步骤在于使活性成分福沙匹坦二甲葡胺与增溶剂充分混合并使二者最大限度的进行包合。常规包合方法主要是使用共结晶法，需要用到甲醇、乙醇、二氯甲烷等有机溶剂。本发明使用研磨方法，使用研钵或胶体磨，借助研磨的机械力达到充分混合的目的，使活性成分福沙匹坦二甲葡胺最大限度的包合进环糊精的“空穴”结构中，避免了有机溶剂的使用，降低了用药风险。

本发明技术方案所得注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末符合敏反应检查（中国药典2010版附录XIK）和溶血凝血检查（中国药典2010版附录XIL）的相关规定，避免了使用乳糖和聚山梨酯-80所导致的过敏及溶血的发生。

本发明技术方案还有一优异特点，那就是本发明注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末的长期稳定性非常显著得优于现有技术产品。

本发明技术方案成本低廉，制备方法简单易控，适合大生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，但本发明的范围非仅限于这些实施例的范围，为说明之处均为现有技术。

实施例1

称取福沙匹坦二甲葡胺和羟丙基-β-环糊精各180g置洁净容器中，向其中加入200ml注射用水，研磨30分钟，加水至4L，搅拌溶解。用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至9.0，加入针用活性炭4g，搅拌吸附15分钟后，滤去针用活性炭，除菌过滤，将药液分装于西林瓶中，每瓶装量4ml，冻干即得。

实施例2

称取福沙匹坦二甲葡胺250g和磺丁基-β-环糊精750g置洁净容器中，向其中加入700ml注射用水，研磨50分钟，加水至6L，搅拌溶解。用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至8.0，加入针用活性炭6g，搅拌吸附15分钟后，滤去针用活性炭，除菌过滤，将药液分装于西林瓶中，每瓶装量6ml，冻干即得。

实施例3

称取福沙匹坦二甲葡胺200g和葡糖基-β-环糊精1000g置洁净容器中，向其中加入1000ml注射用水，研磨50分钟，加水至5L，搅拌溶解。用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至10.0，加入针用活性炭5g，搅拌吸附15分钟后，滤去针用活性炭，除菌过滤，将药液分装于西林瓶中，每瓶装量5ml，冻干即得。

实施例4

称取福沙匹坦二甲葡胺180g和羟丙基-β-环糊精720g置洁净容器中，向其中加入1000ml注射用水，研磨40分钟，加水至4L，搅拌溶解。用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至10.0，加入针用活性炭4g，搅拌吸附15分钟后，滤去针用活性炭，除菌过滤，将药液分装于西林瓶中，每瓶装量4ml，冻干即得。

试验例1本发明产品与市售品质量对比

将实施例1-4所得产品与市售品（商品名：EMEND）进行质量对比，结果见表1.

表1本发明产品与市售品质量对比

比较项	澄清度与颜色	含量（%）	有关物质（%）
				实施例1	澄清无色	99.8	0.7
实施例2	澄清无色	99.7	0.5
				实施例3	澄清无色	100.5	0.5
实施例4	澄清无色	100.4	0.6
				市售品	澄清无色	98.0	1.1

与市售产品相比，施例1-4所得产品含量更高，有关物质含量更低，澄清度与颜色符合要求。

试验例2本发明产品与市售品长期稳定性对比

将实施例1-4所得产品与市售冻干品（商品名：EMEND）长期放置24月，于第3、6、12、24月取样，比较其稳定性，结果见表2.

表2本发明产品与市售品长期放置稳定性考察结果

试验结论

以上试验结果表明，本发明制备的福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末的主要指标均符合要求，含量长期放置基本无变化，市售品略有减小。有关物质放置24月后小于1.5%，远小于市售品。因此，本发明产品质量优于市售品，且长期放置稳定性优于市售品。

Claims (7)

1.一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末，其特征在于，所述无菌冻干粉末由福沙匹坦二甲葡胺与增溶剂组成，福沙匹坦二甲葡胺与增溶剂的重量比为1:1-1:7；

其中，所述增溶剂为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精中的一种。

2.如权利要求1所述的一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末，其特征在于，福沙匹坦二甲葡胺与增溶剂的重量比为1:1-1:5。

3.如权利要求1或2所述的一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末，其特征在于，冻干粉末还包括用来调节冻干前福沙匹坦二甲葡胺溶液的pH为 7.0-11.0的pH调节剂。

4.如权利要求3所述的一种注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末，其特征在于，pH调节剂用来调节冻干前福沙匹坦二甲葡胺溶液的pH为8.0-10.0。

5.制备如权利要求3所述的注射用福沙 匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末的工艺，其特征在于，包含以下步骤：向活性成分福沙匹坦二甲葡胺与增溶剂中加入配制总量5%-25% 的注射用水，研磨30分钟以上；加水至配制总量，搅拌溶解得福沙匹坦二甲葡胺溶液，该溶液中福沙匹坦二甲葡胺的浓度为20-100g/L；调节溶液pH，加入针用活性炭，搅拌吸附后，滤去针用活性炭，除菌灌装，冻干即得注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末。

6.如权利要求5所述的制备注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末的工艺，其特征在于，福沙匹坦二甲葡胺溶液中福沙匹坦二甲葡胺的浓度为40-60g/L。

7.如权利要求5所述的制备注射用福沙匹坦二甲葡胺无菌冻干粉末的工艺，其特征在于，研磨时间为30-50分钟。