CN102166199A - 一种注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂制备方法，它包括以下步骤：A、预冻：先将福沙吡坦二甲葡胺注射液降温至-12℃～-14℃，开始温差振荡冷冻；然后再降温至-32℃～-35℃，再振荡冷冻42～62分钟。B、升华：箱体内抽真空至12～17帕，将制品温度升至-35℃～-37℃，保温8～10小时；间歇充入氮气，以箱体内气压17～22帕为振幅，振荡1～1.5小时，再将制品温度升至-25℃～-29℃，保温15～18个小时；C、干燥：将药品逐渐升温至38℃～42℃，保温1～2小时。采用本发明制备的福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂具有制品松疏，质量稳定，复溶快，澄明度好等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗化疗引起的呕吐药品福沙吡坦二甲葡胺(Fosaprepitant dimeglumine)，具体是注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂的制备方法。
背景技术
福沙吡坦二甲葡胺是P物质/神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂，用于治疗化疗药物引起的恶心呕吐(CINV)。适用于与其他止吐药联用静脉注射防治中等催吐和大剂量催吐的抗癌药化疗(包括大剂量顺铂)初始和反复用药引起的急性和迟后的恶心和呕吐。本品是阿瑞吡坦(aprepitant)口服制剂的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦。
按照常规方法制备注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂，工艺步骤包括有预冻、升华、干燥，具体方法为A、先将制品降温至-42℃，保温2小时。B、将制品温度升至-27℃，保温30～38小时；再将制品温度升至42℃；C、当制品温度达到42℃，保温2小时，出箱。按照常规方法制备注射用福沙吡坦二甲葡胺制剂，由于在预冻时，制品内部存在较大的温度梯度，从而导致上层溶质较多，密度较高，下层密度低，结构疏松，故制品外观萎缩，且复溶慢、澄清度差。为解决这一问题可在处方中加入甘露醇、右旋糖酐40等支撑剂，虽在一定程度上可稍微改善制品的外观，但依然无法解决制品复溶慢、澄清度差的问题。
发明内容
本发明的目的提供了一种可改善注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂外观，提高其稳定性及复溶速度的产品的制剂方法。
本发明目的的实现：
本发明所提供的注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂制备方法，同常规冻干粉针剂的制备方法一样包括有预冻、升华、干燥，其创新关键点在于：
A、预冻：先将福沙吡坦二甲葡胺注射液降温至-12℃～-14℃，开始温差振荡冷冻；然后再降温至-32℃～-35℃，再振荡冷冻42～62分钟。
B、升华：箱体内抽真空至12～17帕，将制品温度升至-35℃～-37℃，保温8～10小时；间歇充入氮气，以箱体内气压17～22帕为振幅，振荡1～1.5小时，再将制品温度升至-25℃～-29℃，保温15～17个小时；
C、干燥：将药品逐渐升温至38℃～42℃，保温1～2小时。
本发明中预冻目的是将溶液中的自由水固化，是一个恒压降温过程，在该阶段可以固化产品，以便在真空下进行升华。如果制品没有冻实，则在升华工序进行抽真空时，会造成喷瓶，产品不能形成良好的冻型，如果预冻时间过长，浪费时间和能源，而且，预冻过程中产品所形成的不同结晶形态和粒径的大小，会很大程度上影响干燥速率和产品复溶及澄清度。
福沙吡坦二甲葡胺的崩解温度在-30℃，共熔点在-10℃，崩解温度大大低于共熔点。因此采用常规的冻干工艺效果不佳。本发明依据福沙吡坦二甲葡胺的物理特性，采用分段、震荡、渐进方式对福沙吡坦二甲葡胺注射液进行预冷处理，以此改变了溶液传热的方向和速率，加快了产品晶核形成速度，使晶型保持细小，同时可有效避免制品内产生较大的温度梯度。由此制备的产品外观饱满，疏松易溶，复溶快，且澄清度和稳定性好。
为了使预冻达到更好的效果，预冻的最终温度控制在-47℃～-52℃。以加大制品与冻干机中隔板的温差，以利于冰晶升华，由此也进一步提高了制品的复溶速度。
本发明升华温度的选择直接关系到升华效果，当制品温度高于-32℃时，制品会出现塌陷、发粘、比重增加、颜色加深等现象，或制品中的冻结层水蒸气升华溢出导致通路堵塞，由此出现发泡或融化现象。本发明将第一次升华温度选择为-35℃～-37℃，可避免上述情况发生。考虑到该温度和崩解温度比较接近，如果直接升温，容易导致制品塌陷，故将气压控制在17～22帕之间，如此反复1小时左右，改变产品内的温度梯度差，使料液与玻璃瓶之间温度趋于平衡，减少玻璃瓶底部水蒸气的积累，避免出现塌陷现象。
为进一步提高预冻效果，本发明方法中的预冻工序，更优选的工艺参数为先将福沙吡坦二甲葡胺注射液降温至-10℃，再以-8℃～-17℃为振幅，震荡冷冻32分钟；然后降温至-35℃，再以-27℃～-35℃为振幅，震荡冷冻62分钟
采用本发明制备的注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂具有制品松疏，质量稳定，复溶快，澄明度好等特点。
具体实施方式
下面用实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。
实施例1
以100瓶注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂为例，具体制备方法是：
称取5.75g的吐温80、1.44g的EDTA、28.75g无水乳糖，加入注射用水800ml，50℃加热搅拌使溶解，加入18.8g的主药(约相当于11.5g的福沙吡坦)，搅拌使福沙吡坦二甲葡胺完全溶解，放冷至室温，用氢氧化钠调节pH值7.5，用0.22μm微孔滤膜滤过，加水至1000ml，测定pH值、含量合格后分装，然后按以下程序低温冷冻干燥：
A、预冻：先将福沙吡坦二甲葡胺注射液降温至-12℃时，开始温差振荡冷冻，振幅-8℃～-17℃，时间32分钟，然后再降温-35℃，再振荡冷冻，振幅-27℃～-37℃，时间62分钟，然后产品温度降至-47℃，保温2小时。
B、升华：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至17帕，将制品温度升至-35℃，保温8小时；然后开始间歇向箱体内充入氮气，将真空控制在17～22帕，振荡2小时，再将制品温度升至-27℃，保温17个小时。
C、干燥：将药品逐渐升温至42℃，保温2小时。
实施例2
按常规方法制备0.115g福沙吡坦二甲葡胺注射液，然后按以下工序进行低温冷冻干燥：
A、预冻：先将福沙吡坦二甲葡胺注射液降温至-14℃时，开始温差振荡冷冻，振幅-8℃～-17℃，时间22分钟，然后再降温-35℃，再振荡冷冻，振幅-27℃～-37℃，时间42分钟，然后产品温度降至-52℃，保温1小时。
B、升华：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至12帕，将制品温度升至-35℃，保温6小时；然后开始间歇向箱体内充入氮气，将真空控制在17～22帕，振荡1.5小时，再将制品温度升至-25℃，保温15个小时。
C、干燥：将药品逐渐升温至40℃，保温2小时。
实施例3
按常规方法制备0.115g福沙吡坦二甲葡胺注射液，然后按以下工序进行低温冷冻干燥：
A、预冻：先将福沙吡坦二甲葡胺注射液降温至-14℃时，开始温差振荡冷冻，振幅-8℃～-17℃，时间42分钟，然后再降温-36℃，再振荡冷冻，振幅-27℃～-37℃，时间542分钟，然后产品温度降至-42℃，保温2小时。
B、升华：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至14帕，将制品温度升至-35℃，保温7小时；然后开始间歇向箱体内充入氮气，将真空控制在17～22帕，振荡1小时，再将制品温度升至-25℃，保温18个小时。
C、干燥：将药品逐渐升温至42℃，保温2小时。
对比实施例1
常规方制备注射用福沙吡坦二甲葡胺的冻干工艺为：
A、将制品降温至-42℃，保温2小时。
B、将制品温度升至-27℃，保温32～40小时；再将制品温度升至42℃；
C、当制品温度达到42℃，保温2小时，出箱。
实施例4
本发明方法制备的注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂与常规技术制备的注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂产品质量之比较
分别在40℃±3℃，相对湿度75％条件下和在25℃±3℃，相对湿度60％条件下进行加速试验，结果详见表1、表2.
注：澄清度＞2号为不合格
表1温度40℃±3℃和相对湿度75％条件试验结果
| 外观 | 复溶速度(s) | 澄清度 | 合格率 | |
| 实施例1所制产品 | 疏松饱满 | 5 | ＜1号 | 98％ |
| 实施例2所制产品 | 疏松饱满 | 9 | ＜1号 | 97％ |
| 实施例3所制产品 | 疏松饱满 | 7 | ＜1号 | 98％ |
| 常规技术所制产品 | 萎缩塌陷 | 25 | 2号或＞2号 | 38％ |
表2温度25℃±3℃和相对湿度60％条件试验结果
| 外观 | 复溶速度(s) | 澄清度 | 合格率 | |
| 实施例1所制产品 | 疏松饱满 | 5 | ＜1号 | 98％ |
| 实施例2所制产品 | 疏松饱满 | 8 | 1号 | 96％ |
| 实施例3所制产品 | 疏松饱满 | 10 | 1号 | 96％ |
| 常规技术所制产品 | 萎缩塌陷 | 40 | ＞2号 | 22％ |
Claims (3)
1.一种注射用福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂的制备方法，包括有预冻、升华、干燥工艺步骤，其特征在于：
A、预冻：先将福沙吡坦二甲葡胺注射液降温至-12℃～-14℃，开始温差振荡冷冻；然后再降温至-32℃～-35℃，再振荡冷冻42～62分钟。
B、升华：箱体内抽真空至12～17帕，将制品温度升至-35℃～-37℃，保温6～8小时；间歇充入氮气，以箱体内气压17～22帕为振幅，振荡1～1.5小时，再将制品温度升至-25℃～-29℃，保温15～18个小时；
C、干燥：将药品逐渐升温至38℃～42℃，保温1～2小时。
2.根据权利要求1所述的福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂的制备方法，其特征在于预冻的最终温度控制在-47℃～-52℃。
3.根据权利要求1或2所述的福沙吡坦二甲葡胺冻干制剂的制备方法，其特征在于所述预冻，先将福沙吡坦二甲葡胺注射液降温至-12℃，再以-8℃～-15℃为振幅，振荡冷冻32分钟，然后再降温至-35℃，再以-27℃～-37℃为振幅，震荡冷冻62分钟。
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