CN111351318A - 抗体偶联乳胶的冻干方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗体偶联乳胶的冻干方法,其包括以下步骤:1)在抗体偶联乳胶中添加冻干保护剂;2)将抗体偶联乳胶分装放入冷冻设备进行产品预冻;3)抽真空使冷冻设备内气压下降,并使冷冻设备内温度上升,待冷冻设备内部温度升至‑35℃后,开始向冷冻设备内间断地通气,持续一定时间,控制温度和气压,直至抗体偶联乳胶产品水线消失;4);将冷冻设备内部温度从‑35℃逐步升温至5℃;5)持续一定时间后,将冷冻设备内部温度从5℃逐步升温至20℃,持续一定时间后将冷冻设备打开,将抗体偶联乳胶取出包装。本发明的冻干方法,抗体的活性不会破坏,冻干后复溶的过程中不会发生非特异性聚集,抗体的效价在复溶后也保持稳定。
Description
技术领域
本发明涉及医学检验技术领域,具体涉及抗体偶联乳胶的冻干方法。
背景技术
抗体(antibody,Ab)是介导体液免疫的重要效应分子,是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。除已广泛应用于体外诊断外,抗体越来越多地应用于各种疾病的体内诊断和治疗。目前,利用抗体对疾病进行诊断主要是通过对标志物的检测来完成。标志物的检测方法主要有免疫荧光法、免疫比浊法、酶联免疫吸附法和免疫渗滤法等。将抗体与乳胶微球或乳胶颗粒进行偶联后,微量的抗原便可以使抗体包被的微球产生明显的聚集,故而乳胶标记的抗体在免疫诊断学方面,特别是在疾病标志物的免疫比浊检查中,有着非常广泛的应用。
为了保证抗体在长期的保存或者运输过程中活性的稳定,通常将其进行冻干处理。但是由于检测所需的抗体为具有活性的物质,其自身的结构非常复杂,与抗原反应的机制也十分复杂,环境的微小变化、温湿度的变化等均可能引起抗体活性改变,进而影响检测结果。并且在将抗体与乳胶颗粒或乳胶微球进行偶联后,冻干过程更是需要额外考虑乳胶的结构和性质,确保产品复溶后乳胶微球能够分散均匀而非聚集在一起,避免试剂检测空白值偏高。
现有技术中,冻干采用冷冻升华的方法进行干燥,要维持升华干燥的不断进行,必须满足两个基本条件,即热量的不断供给和生成蒸汽的不断排除。在开始阶段,随着升华的进行,物料温度很快就降到与干燥室蒸汽分压相平衡的温度。此时,若没有外界供热,升华干燥便停止进行。在外界供热的情况下,升华所生成的蒸汽如果不及时排除,蒸汽分压就会升高,物料温度也随之升高。当达到物料的冻结点时,物料中的冰晶就会融化,冷冻干燥也就无法进行了。此外,现有的冻干方法制成的冻干产品,抗体的活性可能被破坏,且冻干后复溶的过程中会发生非特异性聚集,抗体的效价在复溶后难以保持稳定,因而需要对现有的冻干方法进行改进。
发明内容
本发明的目的在于针对背景技术中所述的现有的冻干方法制成的冻干产品,抗体的活性可能被破坏,且冻干后复溶的过程中会发生非特异性聚集,抗体的效价在复溶后难以保持稳定等问题,提供一种能够解决前述问题的抗体偶联乳胶的冻干方法。
为实现以上目的,本发明通过以下技术方案予以实现:抗体偶联乳胶的冻干方法,其特点是:其包括以下步骤:
1)在抗体偶联乳胶中添加冻干保护剂;
2)将抗体偶联乳胶分装后装入冻干盘内,放入冷冻设备进行产品预冻,设定冷冻设备内部温度为-45℃,冷冻设备开始降温,经7-10h后抗体偶联乳胶温度稳定后,预冻结束;
3)第一干燥段:抽真空使冷冻设备内气压降至30Pa以下,并使冷冻设备内温度上升,待冷冻设备内部温度升至-35℃后,开始向冷冻设备内间断地通气,第一干燥段持续运行4-5h,在此过程中,保持冷冻设备内部的温度,并使其内的气压控制在10±10Pa之间,直至抗体偶联乳胶产品水线消失;
4);第二干燥段:第一干燥段结束后,将冷冻设备内部温度从-35℃逐步升温至5℃,在此过程中,冷冻设备内的气压控制在10±10pa,进行第二干燥段,第二干燥段运行10-12h;
5)第三干燥段:第二干燥段结束后,冷冻设备内部温度从5℃逐步升温至20℃,进行第三干燥段,第三干燥段运行10-12h,在此过程中,冷冻设备内的气压控制在10±10pa,第三干燥段结束后,将冷冻设备打开,将抗体偶联乳胶取出包装。
上述的水线消失是指,在冻干的过程中,肉眼可以看到,胶乳所在的容器内有分界线,在分界线以上部分产品成干质疏松状态,而分界线以下部分还仍然是潮湿紧致状态,这里的水线实质就是分界线,水线消失就是指产品全部干燥成为均匀的干质疏松状态。
进一步的方案是,所述的冻干保护剂包括磷酸盐缓冲液、BSA、PEG、糖类和吐温-80;所述磷酸盐缓冲液、糖类、BSA、PEG、吐温-80的质量比为(30~60):(10~13):(1~4):(1~2):(0.1-0.3)。
进一步的方案是,所述的抗体偶联乳胶包括乳胶和抗体,乳胶为聚苯乙烯乳胶;抗体为C反应蛋白抗体、胱抑素C抗体、D-二聚体抗体、纤维蛋白原降解产物抗体或降钙素原抗体。
进一步的方案是,所述的步骤2中的产品预冻包括第一预冻段、第二预冻段、第三预冻段和预冻恒温段,第一预冻段冷冻设备内部温度从室温逐步下降至-5℃,持续时间为2-3h,第二预冻段冷冻设备内部温度从-5℃逐步下降至-15℃,持续时间为2-3h,第三预冻段冷冻设备内部温度从-15℃逐步下降至-45℃,持续时间为2-3h,预冻恒温段冻阱内板层温度从-42℃逐步下降至-45℃,持续时间为1-2h。
进一步的方案是,所述抗体偶联乳胶与冻干保护剂混合的体积比为1:(6~7)。
进一步的方案是,步骤3中,开始间断通气的时间控制在抽真空后1-8h,每次间断通气的持续时间为3-10min。
本发明的抗体偶联乳胶的冻干方法,采用的冻干保护剂针对抗体偶联乳胶设计,结合本发明提供的冻干方法,能够保护抗体偶联乳胶在冷冻干燥的过程中,抗体的活性不被破坏,且冻干后复溶的过程中不会发生非特异性聚集,抗体的效价在复溶后也保持稳定,重复多次实验,偏差皆不显著,相对偏差小于±10%,说明本发明提供的冻干保护剂和冻干方法具有良好的冻干保护效果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
抗体偶联乳胶的冻干方法,其包括以下步骤:
1)在抗体偶联乳胶中添加冻干保护剂,冻干保护剂包括如下质量百分比的成分:25%的磷酸盐缓冲液,5%的海藻糖,2%的BSA,2%的PEG,0.01%的吐温-80,其余重量为抗体偶联乳胶,冻干保护剂与抗体偶联乳胶溶液的体积比为1:6;
2)将抗体偶联乳胶分装后装入冻干盘内,放入冷冻设备进行产品预冻,设定冷冻设备内部温度为-45℃,冷冻设备开始降温,经过第一预冻段、第二预冻段、第三预冻段和预冻恒温段四个阶段使冷冻设备内部的温度降至-45℃,第一预冻段冷冻设备内部温度从室温逐步下降至-5℃,持续时间为2h,第二预冻段冷冻设备内部温度从-5℃逐步下降至-15℃,持续时间为2h,第三预冻段冷冻设备内部温度从-15℃逐步下降至-45℃,持续时间为2h,预冻恒温段冻阱内板层温度从-42℃逐步下降至-45℃,持续时间为1h,抗体偶联乳胶温度达到稳定,预冻结束;
3)第一干燥段:抽真空使冷冻设备内气压降至30Pa以下,并使冷冻设备内温度上升,待冷冻设备内部温度升至-35℃后,开始向冷冻设备内间断地通气,开始间断通气的时间控制在抽真空后1h,每次间断通气的持续时间为3min,第一干燥段持续运行4h,在此过程中,保持冷冻设备内部的温度,并使其内的气压控制在10±10Pa之间,直至抗体偶联乳胶产品水线消失;
4);第二干燥段:第一干燥段结束后,将冷冻设备内部温度从-35℃逐步升温至5℃,在此过程中,冷冻设备内的气压控制在10±10pa,进行第二干燥段,第二干燥段运行10-12h;
5)第三干燥段:第二干燥段结束后,冷冻设备内部温度从5℃逐步升温至20℃,进行第三干燥段,第三干燥段运行10h,在此过程中,冷冻设备内的气压控制在10±10pa,第三干燥段结束后,将冷冻设备打开,将抗体偶联乳胶取出包装。
实施例2
在实施例1的基础上,与实施例1不同的是,冻干保护剂的组分为:25%的磷酸盐缓冲液,6%的海藻糖,2%的BSA,2%的PEG,0.01%的吐温-80,其余重量为抗体偶联乳胶,冻干保护剂与抗体偶联乳胶溶液的体积比为1:6。
实施例3
在实施例1的基础上,与实施例1不同的是,冻干保护剂的组分为:25%的磷酸盐缓冲液,6%的海藻糖,1.5%的BSA,1.5%的PEG,0.01%的吐温-80,其余重量为抗体偶联乳胶。
实施例4
在实施例1的基础上,与实施例1不同的是,冻干保护剂的组分为:25%的磷酸盐缓冲液,6%的海藻糖,1.5%的BSA,1.5%的PEG,0.01%的吐温-80,其余重量为抗体偶联乳胶。
实施例5
在实施例1的基础上,与实施例1不同的是,冻干保护剂的组分为:25%的磷酸盐缓冲液,6%的海藻糖,2%的BSA,2%的PEG,0.02%的吐温-80,其余重量为抗体偶联乳胶。
对比例
对照方案,未采用前述的冻干方法,但是在抗体偶联乳胶中添加了冻干保护剂,冻干保护剂的组分为25%的磷酸盐缓冲液,5%的海藻糖,2%的BSA,2%的PEG,0.01%的吐温-80,其余重量为抗体偶联乳胶。
实施例1-5及对比例重复实施5次,冻干后样品检测复溶后的外观、抗体反应度,并进行免疫比浊法鉴定其空白值;同时计算各实施例重复间的重复性。
免疫比浊空白值检测方法:将冻干品用蒸馏水复溶后,按照希森美康CA-1500说明书进行操作,以生理盐水替代病人样本,测试反应度,作为衡量冻干品空白值的指标。
抗体反应度检测方法:将冻干品用蒸馏水复溶后,按照希森美康CA-1500说明书进行操作,取浓度为15.00mg/L、10.00mg/L、4.00mg/L、2.00mg/L、1.00mg/L、0.50mg/L的D-二聚体定值血浆作为样本,测试反应度作为衡量冻干品效价的指标。
冻干品重复性检测方法:将冻干品用蒸馏水复溶后,按照希森美康CA-1500说明书进行操作,取浓度为0.50mg/L和4.00mg/L的高低浓度质控品作为样本,将各实施实例冻干品重复测试20次,计算20次的浓度差值CV,评价各实施实例冻干品的瓶间差。
检测结果如下:
此外,本发明通过大量实验发现:真空冷冻干燥的升华阶段冷冻设备内的压强应控制在一定的范围内。但压强过低不利于传热,反而会降低升华速率。为此,本发明在干燥阶段的步骤3中加入了通气的环节,通过实验筛选掺气时机,并且精确控制箱体温度和压力在一定的范围内,以加快产品干燥速度,优化工艺和提高产品质量,实验结果为,在抽真空后1-8h通气,抗体偶联乳胶在冻干过程中不分层,且冻形均匀一致,在抽真空后8-15h通气或者是不通气,抗体偶联乳胶在冻干过程中会出现明显分层,并出现粉状塌陷。
上述实施例1-5的方案中实施的时间和温度参数仅是为了便于做对比分析,得到精确的对比数据,在前述的方案中已经记载了可行的数值范围,本领域技术人员根据需要可以在该数值范围内合理调整选择这些参数,以达到最好的实施效果。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例,对于本领域的普通技术人员而言,可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型,本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种抗体偶联乳胶的冻干方法,其特征在于:其包括以下步骤:
1)在抗体偶联乳胶中添加冻干保护剂;
2)将抗体偶联乳胶分装后装入冻干盘内,放入冷冻设备进行产品预冻,设定冷冻设备内部温度为-45℃,冷冻设备开始降温,经7-10h后抗体偶联乳胶温度稳定后,预冻结束;
3)第一干燥段:抽真空使冷冻设备内气压降至30Pa以下,并使冷冻设备内温度上升,待冷冻设备内部温度升至-35℃后,开始向冷冻设备内间断地通气,第一干燥段持续运行4-5h,在此过程中,保持冷冻设备内部的温度,并使其内的气压控制在10±10Pa之间,直至抗体偶联乳胶产品水线消失;
4);第二干燥段:第一干燥段结束后,将冷冻设备内部温度从-35℃逐步升温至5℃,在此过程中,冷冻设备内的气压控制在10±10pa,进行第二干燥段,第二干燥段运行10-12h;
5)第三干燥段:第二干燥段结束后,冷冻设备内部温度从5℃逐步升温至20℃,进行第三干燥段,第三干燥段运行10-12h,在此过程中,冷冻设备内的气压控制在10±10pa,第三干燥段结束后,将冷冻设备打开,将抗体偶联乳胶取出包装。
2.根据权利要求1所述的抗体偶联乳胶的冻干方法,其特征在于:所述的冻干保护剂包括磷酸盐缓冲液、BSA、PEG、糖类和吐温-80;所述磷酸盐缓冲液、糖类、BSA、PEG、吐温-80的质量比为(30~60):(10~13):(1~4):(1~2):(0.1-0.3)。
3.根据权利要求1所述的抗体偶联乳胶的冻干方法,其特征在于:所述的抗体偶联乳胶包括乳胶和抗体,乳胶为聚苯乙烯乳胶;抗体为C反应蛋白抗体、胱抑素C抗体、D-二聚体抗体、纤维蛋白原降解产物抗体或降钙素原抗体。
4.根据权利要求1所述的抗体偶联乳胶的冻干方法,其特征在于:所述的步骤2中的产品预冻包括第一预冻段、第二预冻段、第三预冻段和预冻恒温段,第一预冻段冷冻设备内部温度从室温逐步下降至-5℃,持续时间为2-3h,第二预冻段冷冻设备内部温度从-5℃逐步下降至-15℃,持续时间为2-3h,第三预冻段冷冻设备内部温度从-15℃逐步下降至-45℃,持续时间为2-3h,预冻恒温段冻阱内板层温度从-42℃逐步下降至-45℃,持续时间为1-2h。
5.根据权利要求1所述的抗体偶联乳胶的冻干方法,其特征在于:所述抗体偶联乳胶与冻干保护剂混合的体积比为1:(6~7)。
6.根据权利要求1所述的抗体偶联乳胶的冻干方法,其特征在于:步骤3中,开始间断通气的时间控制在抽真空后1-8h,每次间断通气的持续时间为3-10min。
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