CN101897672A - 一种注射用阿昔洛韦冻干制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，它包括以下步骤：(a)预冻：先将阿昔洛韦注射液降温至-10℃～-12℃，开始温差振荡冷冻；然后再降温至-30℃～-33℃，再振荡冷冻40～60分钟。(b)升华干燥：箱体内抽真空至10～15帕，将制品温度升至-33～-35℃，保温6-8小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1～1.5个小时，再将制品温度升至-23～-27℃，保温15～18个小时；(c)再干燥：将药品逐渐升温至38～40℃，保温1～2小时。采用本发明方法制备的阿昔洛韦冻干制剂具有制品松疏，质量稳定性，复溶快，澄明度好等特点。
Description
技术领域：
本发明涉及药品的制备方法，具体对说是有关阿昔洛韦药物制剂的制备方法。
背景技术：
阿昔洛韦(化学名9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤)是一种无环核苷类抗病毒药物，主要用于单纯疱疹病毒所致的各种感染，可用于初发或复发性皮肤、粘膜，外生殖器感染及免疫缺陷者发生的HSV感染。为治疗HSV脑炎的首选药物，减少发病率及降低死亡率均优于阿糖腺苷。还可用于带状疱疹，EB病毒，及免疫缺陷者并发水痘、带状疱疹等感染。它具有高选择性、广谱、高效、低毒等优点。阿昔洛韦口服吸收仅15％～37％，生物利用度较低，静滴后血药浓度可显著增高。因此，阿昔洛韦注射液是临床最为常用的剂型之一。
目前临床上常用的阿昔洛韦注射剂有阿昔洛韦氯化钠注射液、阿昔洛韦葡萄糖注射液、阿昔洛韦氯化钠注射液、阿昔洛韦冻干粉针剂。阿昔洛韦氯化钠注射液在运输、保存和使用中仅适用于在25℃以上存储，当温度低于20℃时该产品中会产生沉淀物，从而影响该药物的正常使用。采用阿昔洛韦冻干制剂就可以避免以上问题。目前制备阿昔洛韦冻干粉针剂的方法通常是按照常规方法进行制备，即工艺步骤包括有预冻、升华干燥、再干燥。具体方法为：(a)将制品温度降至-40℃，保温2小时。(b)将制品温度升至-25℃，保温30-38个小时，然后升温至40℃。(c)当制品温度达到40℃时，保温2小时以上，出箱。按照常规方法制备阿昔洛韦冻干粉针剂，由于在预冻时，制品内部存在较大的温度梯度，从而导致上层溶质往往较多，密度较高，下层密度低，结构疏松。故所制产品外观萎缩，且复溶慢、澄清度差。为解决这一问题，有研究者提出采用回热方式进行预冻，但由于阿昔洛韦的崩解温度(-30℃)与共熔点温度(-8℃)存在较大的温差，因此在冻干过程中很难成型，且需要消耗较长的冻干时间。如在处方中加入甘露醇、右旋糖酐40等赋形剂，虽在一定程度上可以稍微改善制品的外观，但却依然无法解决制品复溶慢、澄清度差的问题。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种可改善阿昔洛韦冻干制剂外观，提高其稳定性及复溶速度的产品制剂方法。
本发明的目的是这样实现的：
本发明所提供的阿昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，同常规冻干粉针剂的制备方法一样包括有预冻、升华干燥、再干燥，其创新的关键点在于：
(a)预冻：先将阿昔洛韦注射液降温至-10℃～-12℃，开始温差振荡冷冻(振幅为-6℃至-15℃，冷冻20～40分钟)；然后再降温至-30℃～-33℃，再以-25℃至-35℃为振幅，振荡冷冻40～60分钟。
(b)升华干燥：箱体内抽真空至10～15帕，将制品温度升至-33～-35℃，保温6-8小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1～1.5个小时，再将制品温度升至-23～-27℃，保温15～18个小时；
(c)再干燥：将药品逐渐升温至38～40℃，保温1～2小时。
本发明中预冻的目的是将溶液中的自由水固化，是一个恒压降温的过程，在该阶段可以固定产品，以便在真空下进行升华。如果制品没有冻实，则在升华干燥工序进行抽真空时，会造成喷瓶，产品不能形成良好的冻型；如果预冻时间过长，浪费时间和资源，而且，预冻过程中产品所形成的不同的冰晶形态和粒径的大小，会很大程度上影响干燥速率和产品复溶及澄清度。
阿昔洛韦的崩解温度在-30℃，共熔点在-8℃，崩解温度大大低于共熔点。因此采用常规的冷冻工艺效果不好。本发明依据阿昔洛韦的物理特性，采用分段、震荡、渐进方式对阿昔洛韦注射液进行预冷处理，以此改变了溶液传热的方向和速率，加快了产品晶核形成速度，使晶型保持细小。同时可有效避免制品内产生较大的温度梯度。由此制备的产品外观饱满，疏松易溶，复溶快，而且澄清度和稳定性好。
为了使预冻达到更好的效果，预冻的最终温度控制在-45℃～-50℃。以加大制品与冻干机中隔板的温差，降低临界结晶的力度会，以利于冰晶升华。由此也进一步提高了制品的复溶速度。
本发明升华温度的选择直接关系到升华效果，当制品温度高于-30℃时，制品会出现塌陷、发粘、比重增加、颜色加深等现象，或制品中的冻结层水蒸汽升华溢出通路被堵塞，由此出现发泡或融化现象。本发明将第一次升华的温度选择为-33℃～-35℃，可避免上述情况的发生。考虑到该温度和崩解温度比较接近，如果直接升温，容易导致制品塌陷，故将气压控制在15帕至20帕之间，如此反复1个小时左右，改变了产品内的温度梯度差，使料液与玻璃瓶之间温度趋于平衡，减少玻璃瓶底部水蒸汽的积累，避免出现塌陷现象。
为了进一步提高预冻效果，本发明方法中的预冻工序，更优选的工艺参数为先将阿昔洛韦注射液降温至-10℃，再以-6℃至-15℃为振幅，震荡冷冻30分钟；然后降温至-33℃，再以-25℃至-35℃为振幅，震荡冷冻60分钟；
由于阿昔洛韦不溶于水，但是能够在碱性条件溶解成盐，本发明在制备阿昔洛韦注射液时以氢氧化钠为pH值调节剂，其用量以质量比摩尔体积计，阿昔洛韦∶氢氧化钠＝1∶4-6。该用量比的氢氧化钠，在本发明方法中既为pH值调节剂，同时也是稳定剂。
其中氢氧化钠的优选用量为：阿昔洛韦∶氢氧化钠＝1∶5-6(以质量比摩尔体积计)。
采用本发明方法制备的阿昔洛韦冻干制剂具有制品松疏，质量稳定性，复溶快，澄明度好等特点。特别是由于采用本发明方法除pH值调节剂外，无需添加其它辅料。从而避免了由其他辅料可能产生的副作用。
具体实施方式
以下结合具体实施例以及试验对比例进一步详述本发明方法，但其本非是对本发明的限制。
实施例1
以100瓶注射用阿昔洛韦冻干粉针剂为例，具体制备方法是：
将25g的阿昔洛韦与80ml(1mol/L)的氢氧化钠溶液溶入注射用水中，边加入边搅拌，等原料溶解后补足料液体积为250ml，控制中间体的pH值为11.5。加入0.1％针用活性炭，50℃下搅拌30min，将料液温度降至25℃，再用0.22um滤膜过滤，测定pH值、含量合格后灌装半加塞，然后按照以下工序进行低温冷冻干燥：
(a)预冻：将产品降温至-10℃时，开始温差振荡冷冻，振幅为-6℃至-15℃，时间为30分钟，然后再将产品冷至-33℃，再进行振荡操作，振幅为-25℃至-35℃，时间为60分钟，然后将产品温度降至-45℃，保温2小时。
(b)升华干燥：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至15帕，将制品温度升至-33℃，保温8个小时，然后开始间断向箱体内冲入氮气，将真空控制在15帕至20帕之间，如此反复(即振荡)1个小时后，再将制品温度升至-25℃，保温17个小时。
(c)再干燥：将药品逐渐升温至40℃，保温2个小时。
实施例2
按照常规方法制备0.25g阿昔洛韦注射液，然后按照以下工序进行低温冷冻干燥：
(a)先将阿昔洛韦注射液降温至-12℃，再以-6℃至-15℃为振幅，振荡冷冻20分钟；然后降温至-33℃，再以-25℃至-35℃为振幅，震荡冷冻40分钟；然后将产品温度降至-50℃，保温1小时。
(b)升华干燥：箱体内抽真空至10帕，将制品温度升至-33～-35℃，保温6小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1.5个小时；再将制品温度升至-23℃，保温15个小时；
(c)再干燥：将药品逐渐升温至38℃，保温2小时。
实施例3
按照常规方法制备0.25g阿昔洛韦注射液，然后按照以下工序进行低温冷冻干燥：
(a)预冻：将产品降温至-12℃时开始震荡操作，振幅为-6℃至-15℃，时间为40分钟，然后再将产品冷至-34℃，再进行震荡操作，振幅为-25℃至-35℃，时间为50分钟，然后将产品温度降至-40℃，保温2小时。
(b)升华干燥：制品预冻过程完成后，开动真空机抽真空至12帕，将制品温度升至-33℃，保温7个小时，然后开始间断向箱体内冲入氮气，将真空控制在15帕至20帕之间，如此反复(即振荡)1个小时后，再将制品温度升至-25℃，保温18个小时。
(c)再干燥：将上述工序中的制品逐渐升温至40℃，保温2个小时。
对比实例1
常规制备注射用阿昔洛韦的冻干工艺为：(a)将制品温度降至-40℃，保温2小时。(b)将制品温度升至-25℃，保温30～38个小时，然后升温至40℃。(c)当制品温度达到40℃时，保温2小时以上，出箱。
实施例4
本发明方法制备的阿昔洛韦冻干粉针剂与常规技术制备的阿昔洛韦冻干粉针剂产品质量之比较。
分别在50℃±3℃，相对湿度75％±5％条件下和在25℃±3℃，相对湿度60％±10％条件下进行加速试验，
结果详见表1、表2。
表1(澄清度＞2号不合格)
| 澄清度 | 复溶速度(s) | 外观形状 | 合格率 | |
| 实施例1所制产品 | ＜1号 | 6 | 疏松饱满 | 98％ |
| 实施例2所制产品 | ＜1号 | 8 | 疏松饱满 | 97％ |
| 实施例3所制产品 | ＜1号 | 7 | 疏松饱满 | 98％ |
| 常规技术所制产品 | 2号或＞2号 | 21 | 萎缩塌陷 | 28％ |
表2
| 澄清度 | 复溶速度(s) | 外观形状 | 合格率 | |
| 实施例1所制产品 | ＜1号 | 6 | 疏松饱满 | 98％ |
| 实施例2所制产品 | 1号 | 9 | 疏松饱满 | 96％ |
| 实施例3所制产品 | 1号 | 10 | 疏松饱满 | 97％ |
| 常规技术所制产品 | ＞2号 | 36 | 萎缩塌陷 | 11％ |
Claims (5)
1.一种阿昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，包括有预冻、升华干燥、再干燥工艺步骤，其特征在于：
(a)预冻：先将阿昔洛韦注射液降温至-10℃～-12℃，再以-6℃至-15℃为振幅，震荡冷冻20～40分钟；然后降温至-33℃～-35℃，再以-25℃至-35℃为振幅，震荡冷冻40～60分钟；
(b)升华干燥：箱体内抽真空至10～15帕，将制品温度升至-33～-35℃，保温6-8小时；间歇充入氮气，以箱体内气压15～20帕为振幅，振荡1～1.5个小时；再将制品温度升至-23～-27℃，保温15～18个小时；
(c)再干燥：将药品逐渐升温至38～40℃，保温1～2小时。
2.根据权利要求1所述的阿昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于预冻的最终温度控制在-45℃～-50℃。
3.根据权利要求1或2所述的阿昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的预冻，先将阿昔洛韦注射液降温至-10℃，再以-6℃至-15℃为振幅，震荡冷冻30分钟；然后降温至-33℃，再以-25℃至-35℃为振幅，震荡冷冻60分钟；
4.根据权利要求1或2所述的阿昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的阿昔洛韦注射液以氢氧化钠为pH值调节剂，其用量以质量比摩尔体积计，阿昔洛韦∶氢氧化钠＝1∶4-6。
5.根据权利要求3所述的阿昔洛韦冻干粉针剂的制备方法，其特征在于所述的氢氧化钠用量以质量比摩尔体积计，阿昔洛韦∶氢氧化钠＝1∶5-6。
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