CN101711746B

CN101711746B - 一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法

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Publication number: CN101711746B
Application number: CN2009102601986A
Authority: CN
Inventors: 尹双青; 刘永宏
Original assignee: MAANSHAN FENGYUAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Maanshan Fengyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2009-12-28
Filing date: 2009-12-28
Publication date: 2012-02-29
Anticipated expiration: 2029-12-28
Also published as: CN101711746A

Abstract

本发明涉及一种注射用更昔洛韦冻干制剂，包括更昔洛韦50～250份，羟丙基-β-环糊精100～200份。本发明还涉及该注射用更昔洛韦冻干制剂的制备方法。本发明更昔洛韦冻干制剂的制备过程中，更昔洛韦在pH值近中性情况下能溶于溶媒，提高了临床使用的顺应性；冷冻干燥过程时间缩短至在22～26小时，提高了产品质量并能节能降耗。

Description

一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，特别是涉及一种注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法。

背景技术

近年来，抗病毒类药物逐步发展，现已成为国内外医药市场上令人瞩目的活跃品种之一，抗病毒药物在世界抗感染药物市场中仅次于抗生素，位列第二，其销量连年猛增。抗疱疹病毒药品在抗病毒药品市场中占有重要地位。在抗疱疹病毒药品市场中，目前抗疱疹病毒药物已发展到第三代，更昔洛韦为第二代抗疱疹病毒药物。

更昔洛韦冻干制剂通用名称：注射用更昔洛韦；英文名称：Ganciclovir for Injection；成份：更昔洛韦；化学名称为9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤；分子式：C₉H₁₃N₅O₄；分子量：255.23；其化学结构式如下：

性状：本品为白色疏松块状物或粉末；有引湿性。适应症：(1)预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。(2)治疗免疫功能缺陷患者(包括艾滋病患者)发生的巨细胞病毒性视网膜炎。规格：(1)50mg，(2)250mg。

更昔洛韦是核苷类抗病毒药，可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品种有骨髓毒性，由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。更昔洛韦还是目前最广谱的抗DNA病毒药物之一，广泛用于多种病毒感染的治疗。

更昔洛韦冻干粉针剂为更昔洛韦加适宜赋形剂的无菌冻干品，为白色或类白色的冻干块状或粉状物。按平均装量计算，含更昔洛韦(C₉H₁₃N₅O₄)应为标示量的90.0％～110％。

更昔洛韦冻干制剂的生产流程为：药液配制-灌装半加塞-冷冻干燥-压塞轧盖-目检-包装。现已有的生产工艺主要有两种：

方法1

(1)处方组成：更昔洛韦50g；氢氧化钠9.83g；右旋糖苷50g；甘露醇50g；注射用水加至3000ml。

(2)溶液配制：称取处方量更昔洛韦、右旋糖苷、甘露醇和氢氧化钠，加入适量注射用水中，控制溶液pH值10.5～11.5，搅拌使溶解成澄清的溶液。加入0.5％针用活性炭，搅拌30分钟后，经0.22μm微孔滤膜滤过，滤液加注射用水至总量，中间体检测合格后，经0.22um的滤膜滤过，待灌装。

(3)冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶3ml(50mg规格)分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，3小时降温至-45℃，并于-45℃保温6小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温6小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、包装。

方法2

(1)处方组成：更昔洛韦250g；氢氧化钠7.83g；乳糖20g；右旋糖苷50g；加注射用水至5000ml。

(2)生产工艺操作过程：将称定的乳糖、右旋糖苷加入适量注射用水中，搅拌至完全溶解，得溶液①。将称定的氢氧化钠加入适量注射用水中溶解，加入更昔洛韦搅拌，控制pH值10.5～11.5，得溶液②。合并溶液①、溶液②，加入配制体积0.5％的活性炭，煮沸30min，经过滤脱炭处理后，补加注射用水至全量，再经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，待灌装。

(3)冷冻干燥：半成品药液按每瓶5ml分装于10ml管制瓶中灌装、管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，4小时降温至-45℃，并于-45℃保温8小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空泵读数降至20帕以下时，逐渐升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温4小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温8小时，当制品温度与板层温度再次接近时结束冻干，真空压塞、轧盖、目检、包装。

但是上述工艺均存在下述问题：

1)在药液配制过程中，活性炭在原料、辅料全部溶解后的药液中加入，在活性炭去除内毒素等的同时，更昔洛韦也有少量被吸附，从而使含量降低，下降5.0％左右。

2)药液配制过程中，由于更昔洛韦溶解性小，需加入大量氢氧化钠，并控制药液的pH值10.5～11.5，使更昔洛韦完全成钠盐后才能溶解彻底，但由于药液碱性较强，临床注射使用时刺激性大，患者因痛疼而感到很不舒适。故应尽可能使更昔洛韦在pH值近中性情况下能溶于溶媒，从而提高临床使用的顺应性。

3)在冷冻干燥过程中冻干时间超过30小时，冻干时间越长，更昔洛韦处于非干燥状态时间越长，产品质量越不稳定，同时能耗越大，生产成本也越高。改进冻干工艺、缩短冻干时间有利用提高产品质量和节能降耗。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的更昔洛韦冻干制剂制备方法，以解决现有技术中存在的上述缺陷。

本发明提供一种注射用更昔洛韦冻干制剂，包括：更昔洛韦50～250份，羟丙基-β-环糊精100～200份。

优选地，所述的注射用更昔洛韦冻干制剂，包括更昔洛韦100～200份，羟丙基-β-环糊精120～160份。

本发明还提供制备上述更昔洛韦冻干制剂的方法，包括如下步骤：

1)称取配比量的羟丙基-β-环糊精，加入注射用水，搅拌至完全溶解，加入活性炭，搅拌后过滤脱炭得滤液①；

2)量取注射用水，调节pH值至9.0～9.5，加入配比量的更昔洛韦搅拌均匀，加入滤液①并搅拌使之完全溶解，补加注射用水至全量，调节pH值至8.5～9.5，过滤得药液；

3)于冷冻干燥机中对药液进行冷冻干燥

a)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，药液进箱后在2～3小时内将板层温度降至-35℃以下，保持低温状态4～5小时；

b)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3～5℃，保温4～5小时，进行一次干燥；

c)二次干燥：一次干燥后，1小时内将板层升温至13～15℃(真空度控制在10～20Pa)保温3小时，再2小时升温至36～38℃，保温5～6小时。

其中，步骤1)中，加入总量50％左右的注射用水，搅拌至完全溶解。

步骤1)中，使用浓度为0.1～0.2mol/l氢氧化钠溶液调节pH值。

步骤1)中，加入配制体积0.2％的活性炭，搅拌15～30min。

步骤2)中，所述过滤为经除菌滤器过滤。

步骤2)中，过滤后药液分装于管制瓶中，管制瓶置于冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。

步骤3)中，在冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度，冻干结束后，进行液压加塞。

本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂及其制备方法具有以下有益效果：

1)注射剂生产工艺中，在保证产品质量的前提下，除有效成分外，辅料选用越少越好，本发明在药液配制过程选用羟丙基-β-环糊精一种辅料，就可以使注射用更昔洛韦在冻干过程中成形。

2)原有生产工艺中的乳糖、右旋糖苷、甘露醇只是冻干赋形剂，本发明中选用的羟丙基-β-环糊精既有冻干赋形作用，又具有良好的包合性能，对更昔洛韦起到包合助溶作用，在相对合理的pH值范围(8.5～9.5)即可使更昔洛韦溶解，克服了仅仅通过调高pH值(10.5～11.5)增加碱性而使更昔洛韦完全成盐后溶解的不足，提高了注射用更昔洛韦临床使用的顺应性。(注：羟丙基-β-环糊精可用作注射制剂的辅料，并且已经通过美国食品药品管理局(FDA)的审批)

3)在羟丙基-β-环糊精经活性炭处理后再加入更昔洛韦，避免了更昔洛韦因活性炭吸附而引起的含量降低问题。

4)本发明通过缩短冻干时间可使更昔洛韦尽快脱离非干燥状态，从而使更昔洛韦的稳定性进一步得到保证。本发明采用的冻干工艺，将冻干时间由30小时以上缩短至22～26小时，降低能耗13％～26％；同时由于缩短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能13％～26％，节能增产，降低了生产成本。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成：更昔洛韦50g；羟丙基-β-环糊精100g；注射用水加至2600ml。

其制备方法如下：

1)称取处方量的羟丙基-β-环糊精，加入1300ml左右的注射用水，搅拌至完全溶解，加入配制体积0.2％的活性炭，搅拌30min，过滤脱炭得滤液①。

2)量取约1000ml的注射用水，调节pH值9.0～9.5，加入处方量的更昔洛韦，搅拌均匀，加入滤液①快速搅拌使完全溶解其中，补加注射用水至全量，调pH值8.5～9.5，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶2.6ml分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。pH调节剂为0.1mol/l氢氧化钠溶液。

3)冷冻干燥工艺：

a)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在2小时内将板层温度降至-35℃以下，保持低温状态4小时。

b)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至5℃，保温4小时，进行一次干燥。

c)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至38℃，保温5小时(冻干总时间22小时)。

d)冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度等，冻干结束后，进行液压加塞，轧盖。

规格：50mg；产量1000瓶。

实施例2

本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成：更昔洛韦250g；羟丙基-β-环糊精200g；注射用水加至2600ml。

其制备方法如下：

2)量取约1000ml的注射用水，调节pH值9.0～9.5，加入处方量的更昔洛韦，搅拌均匀，加入滤液①快速搅拌使完全溶解其中，补加注射用水至全量，调pH值8.5～9.5，经除菌滤器过滤至贮罐，半成品检验合格后，按每瓶2.6ml分装于10ml管制瓶中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。pH调节剂为0.2mol/l氢氧化钠溶液。

3)冷冻干燥工艺：

a)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在3小时内将板层温度降至-35℃以下，保持低温状态5小时。

b)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至3℃，保温5小时，进行一次干燥。

c)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至13℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至38℃，保温6小时(冻干总时间26小时)。

规格：250mg；产量1000瓶。

实施例3

其制备方法如下：

3)冷冻干燥工艺：

c)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至36℃，保温6小时(冻干总时间24小时)。

规格：50mg；产量1000瓶。

实施例4

本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成：更昔洛韦100g；羟丙基-β-环糊精120g；注射用水加至2600ml。

其制备方法如下：

3)冷冻干燥工艺：

c)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至38℃，保温5小时(冻干总时间23小时)。

规格：100mg；产量1000瓶。

实施例5

本发明的注射用更昔洛韦冻干制剂由如下成分制成：更昔洛韦200g；羟丙基-β-环糊精160g；注射用水加至2600ml。

其制备方法如下：

3)冷冻干燥工艺：

a)预冻：首先将冷凝器温度预降至-40℃以下，产品进箱后在2小时内将板层温度降至-35℃以下，保持低温状态5小时。

b)一次干燥：开启真空泵，保持真空度20Pa以下，1小时升温至5℃，保温5小时，进行一次干燥。

c)二次干燥：制品一次干燥后，1小时将板层升温至15℃(真空度控制在10-20Pa)保温3小时，再2小时升温至36℃，保温6小时(冻干总时间25小时)。

规格：200mg；产量1000瓶。

实验例

1稳定性加速试验

将实施例1～5制成的更昔洛韦冻干制剂置于40±2℃的恒温箱中，分别于0、1、3、6个月检查性状、pH值、水分、澄明度、含量五个考察项目(参见表1)。由表1可知6个月加速试验后，性状、pH值、水分、有关物质、含量五个考察项目的指标无明显变化，均符合药品标准中的规定。结果显示采用新的生产工艺注射用更昔洛韦稳定性较好。

表1稳定性加速试验结果

2含量稳定性分析

六个月稳定性加速试验后检测留样样品，各项指标均符合药品标准，第6个月末样品的含量变化分别为1.46％、1.40％、1.42％、1.41％、1.45％，平均为(1.43±0.026)％，RSD＝1.82。进一步验证了生产工艺条件的可靠性。

产品全项检测结果：实施例1所得产品全项检测结果见表2(0月)、实施例2所得产品全项检测结果见表3(0月)、实施例3所得产品全项检测结果见表4(0月)、实施例4所得产品全项检测结果见表5(0月)、实施例5所得产品全项检测结果见表6(0月)，结果显示五批产品均符合国家药品标准。

表2实施例1所得产品全项检测结果(0月)

表3实施例2所得产品全项检测结果(0月)

表4实施例3所得产品全项检测结果(0月)

表5实施例4所得产品全项检测结果(0月)

表6实施例5所得产品全项检测结果(0月)

六个月稳定性加速试验后检测实施例1～5留样样品，结果见表7、表8、表9、表10、表11。

表7实施例1所得产品全项检测结果(6个月)

表8实施例2所得产品全项检测结果(6个月)

表9实施例3所得产品全项检测结果(6个月)

表10实施例4所得产品全项检测结果(6个月)

表11实施例5所得产品全项检测结果(6个月)

实验结果：

1)在现有技术生产工艺中，乳糖、右旋糖苷、甘露醇只是作为冻干赋形剂，因此在配制用于制备冻干制剂的药液时需要调高pH值(10.5～11.5)增加碱性而使更昔洛韦完全成盐后溶解，所制备的注射用更昔洛韦临床使用的顺应性较差。而本发明中(如实施例1～5)选用的辅料羟丙基-β-环糊精既有冻干赋形作用，又具有良好的包合性能，对更昔洛韦起到包合助溶作用，在相对合理的pH值范围(8.5～9.5)即可使更昔洛韦溶解，克服了仅仅通过调高pH值(10.5～11.5)增加碱性而使更昔洛韦完全成盐后溶解的不足，提高了注射用更昔洛韦临床使用的顺应性。(注：羟丙基-β-环糊精可用作注射制剂的辅料，并且已经通过美国食品药品管理局(FDA)的审批)

2)基于注射剂生产工艺中，在保证产品质量的前提下，除有效成分外，辅料选用越少越好的原则。实施例1～5的药液配制中仅选用羟丙基-β-环糊精一种辅料，并且实验证明这一种辅料就可以使注射用更昔洛韦在冻干过程中成形。

3)实施例1～5中，在羟丙基-β-环糊精经活性炭处理后再加入更昔洛韦，避免了更昔洛韦因活性炭吸附而引起的含量降低问题。

4)与现有技术相比，实施例1～5缩短了冻干时间，冻干时间由30小时以上缩短至22～26小时，可使更昔洛韦尽快脱离非干燥状态，从而使更昔洛韦的稳定性进一步得到保证；同时由于缩短冻干时间，在不增加硬件投入的情况下，提高了生产产能13％～26％，节能增产，降低了生产成本。

Claims

1.一种注射用更昔洛韦冻干制剂，其特征在于，包括更昔洛韦50～250份，羟丙基-β-环糊精100～200份；

所述冻干制剂通过如下步骤制备：

3)于冷冻干燥机中对药液进行冷冻干燥

c)二次干燥：一次干燥后，1小时内将板层升温至13～15℃，真空度控制在10～20Pa，保温3小时，再2小时升温至36～38℃，保温5～6小时。

2.根据权利要求1所述的注射用更昔洛韦冻干制剂，其特征在于，包括更昔洛韦100～200份，羟丙基-β-环糊精120～160份。

3.制备权利要求1或2所述的更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

3)于冷冻干燥机中对药液进行冷冻干燥

4.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤1)中，加入总量50％的注射用水，搅拌至完全溶解。

5.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤2)中，使用浓度为0.1～0.2mol/l氢氧化钠溶液调节pH值。

6.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤1)中，加入配制体积0.2％的活性炭，搅拌15～30min。

7.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤2)中，所述过滤为经除菌滤器过滤。

8.根据权利要求3或7所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤2)中，过滤后药液分装于管制瓶中，管制瓶置于冷冻干燥机制品室板层，待冷冻干燥。

9.根据权利要求3所述的制备更昔洛韦冻干制剂的方法，其特征在于，步骤3)中，在冻干过程中，检查板层温度、制品温度、冷凝器温度，冻干结束后，进行液压加塞。